拓展提高合成抗菌藥抗真菌藥和抗病毒藥76課件

喹諾酮類(lèi)抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系磺胺類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系異煙肼的合成異煙肼的代謝與構(gòu)效關(guān)系鹽酸小檗堿的理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系氟康唑的作用特點(diǎn)抗艾滋病藥

合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥拓展提高喹諾酮類(lèi)抗菌藥的作用機(jī)制拓展提高

通過(guò)選擇性抑制細(xì)菌DNA的旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV而出現(xiàn)抗菌作用，是對(duì)人類(lèi)相對(duì)安全的一類(lèi)合成抗菌藥。細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶決定細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等，而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則是在細(xì)菌細(xì)胞壁的分裂中，對(duì)細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵的作用，喹諾酮類(lèi)藥物抑制上述兩種酶，可協(xié)同防止細(xì)菌的復(fù)制。喹諾酮類(lèi)抗菌藥的作用機(jī)制6位引入氟原子比6-氫的類(lèi)似物活性提高30倍。這歸因于6位氟原子的引入可以使藥物對(duì)DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力增加2～17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加l～70倍拓展提高

喹諾酮類(lèi)抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系綜合臨床使用的喹諾酮類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和藥效評(píng)價(jià)可歸納構(gòu)效關(guān)系如下：3位羧基和4位酮羰基是該類(lèi)藥物與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合產(chǎn)生藥效的必需結(jié)構(gòu)部分N1位上的取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大，以乙基、環(huán)丙基、氟乙基取代時(shí)活性最佳2位上引入取代基后，其活性減弱或消失7位引入五元或六元雜環(huán)可明顯增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳8位引入取代后，使其對(duì)紫外光穩(wěn)定性增加，光毒性減小拓展提高

根據(jù)對(duì)大量磺胺類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)與藥理作用和臨床應(yīng)用實(shí)踐的研究結(jié)果，歸納總結(jié)出磺胺類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系：對(duì)氨基苯磺酰胺是產(chǎn)生抗菌作用的必須結(jié)構(gòu)，即芳伯氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須處于對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抗菌作用。苯環(huán)被其它環(huán)代替或在苯環(huán)其它位置上引入基團(tuán)，均使其抑菌作用降低或完全失去?；酋０被鵑1單取代化合物多可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代的衍生物，抑菌作用一般均較磺胺為強(qiáng)，毒性也低。能產(chǎn)生較好藥效的雜環(huán)為嘧啶、噻唑、異噁唑等。N1雙取代化合物一般均喪失活性，即N1上保留一個(gè)氫原子是必要的。N4氨基游離有活性，如被已有取代基修飾的氨基取代，但在體內(nèi)能被水解或還原為氨基時(shí)有效，其他基團(tuán)取代則無(wú)效?；前奉?lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系

本品合成是以4-甲基吡啶為原料，將其與水蒸氣共同在五氧化二礬的催化下，通入空氣，經(jīng)空氣中的氧氧化成異煙酸，再與肼縮合得到異煙肼粗品，經(jīng)精制而得。拓展提高

異煙肼的合成

在異煙肼的縮合反應(yīng)中，常有一些不溶性的副產(chǎn)物生成，影響其產(chǎn)品的質(zhì)量；也會(huì)由于反應(yīng)不完全產(chǎn)生游離肼，與水楊醛作用可生成不溶性化合物，上述雜質(zhì)均可通過(guò)加入過(guò)量的蒸餾水除去。拓展提高

異煙肼口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物可能會(huì)干擾其吸收，因此異煙肼應(yīng)空腹服用。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，約占服用量的50％～90％，并由尿排除，但N-乙酰異煙肼的抗結(jié)核作用僅為異煙肼的1％。異煙肼的構(gòu)效關(guān)系研究表明酰肼基與吡啶環(huán)的氮原子必須處于對(duì)位，活性最強(qiáng)，處于間位或鄰位活性減弱或消失。酰肼基上的氫原子可以被烷基或芳基取代，但僅N2取代的衍生物有抗菌活性，而N1取代的衍生物無(wú)抗菌活性。目前在所有異煙肼衍生物中，仍以異煙肼的活性最強(qiáng)。異煙肼的代謝與構(gòu)效關(guān)系拓展提高

別名氯化小檗堿、鹽酸黃連素，本品為黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，溶于熱水。游離小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式、醇式和醛式，其中以季銨堿式最穩(wěn)定。本品可被高錳酸鉀氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿。本品屬于生物堿類(lèi)，可與多種生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如與釩鉬酸試液作用呈紫色；與苦味酸試液作用，生成苦味酸小檗堿沉淀，與碘化鉀溶液作用生成碘化小檗堿黃色沉淀。由于水中溶解度低等問(wèn)題導(dǎo)致本品的生物利用度低，于是合成了一系列原小檗堿類(lèi)化合物,考察抗菌活性并確定其構(gòu)效關(guān)系，指出原小檗堿鹽具有的季銨結(jié)構(gòu)(帶正電荷的N原子處于芳環(huán)中)是抗菌活性所必需的結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證實(shí)其取代基的親脂性能增強(qiáng)抗菌活性。鹽酸小檗堿的理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系拓展提高

氟康唑（Fluconazole）的作用特點(diǎn)

氟康唑是根據(jù)咪唑類(lèi)抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑環(huán)替代咪唑環(huán)后，得到的具有較高生物利用度并能夠進(jìn)入中樞的抗真菌藥物。

本品空腹給藥，吸收后可分布到全身所有器官，但在腦脊液中的濃度低于血漿濃度，口服生物利用度可以達(dá)到90％以上，在人體內(nèi)的半衰期約為30小時(shí)。該藥在體內(nèi)很少被代謝，大量在尿液中以原型排泄，因而可用于有效治療腎臟及尿路真菌感染。

本品選擇性抑制真菌依賴(lài)的細(xì)胞色素P450（CYP）的去甲基酶，破壞真菌細(xì)胞的完整性，影響真菌的生長(zhǎng)、繁殖，對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌等都有抗菌作用。既可治療淺表性真菌感染，如各種皮膚癬癥，又可治療深部真菌感染。該藥可能成為本類(lèi)抗真菌藥中最引人注目的品種。拓展提高

拓展提高

臨床使用的抗艾滋病藥按作用機(jī)制分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑兩類(lèi)。逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)重要酶，在人類(lèi)細(xì)胞中無(wú)此酶存在，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物主要分為核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)。核苷類(lèi)主要有齊多夫定和拉米夫定。非核苷類(lèi)主要有奈韋拉平，它是專(zhuān)一性的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對(duì)其它的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。蛋白酶是HI