《慢性粒細(xì)胞白血病》PPT課件

1、慢性粒細(xì)胞白血病2016NCCN指南，發(fā)病率占成人白血病15%，全球發(fā)病率1/10萬(wàn)人。 我國(guó)發(fā)病率為0.39-0.55/10萬(wàn)人，該病見于各年齡組，我國(guó)CML患者比西方年輕，西方國(guó)家的中位發(fā)病年齡為6.7歲，國(guó)內(nèi)一些地區(qū)的傳染疾病調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡為45-50歲。 男性比女性高，男女之比為32。 到酪氨酸酶阻化劑(tki )的靶向治療，中位生存期為57年。 CML的診斷參照WHO 2008造血和淋巴組織腫瘤診斷分期標(biāo)準(zhǔn)。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn)可確診為Ph染色體合并BCR-ABL融合基因陽(yáng)性。 患者患有骨髓增生性腫瘤(MPN； 真性血紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖

2、維化)雖然具有慢性粒細(xì)胞白血病的臨床特征，但沒有BCR-ABL1，稱為“Ph陰性”或者“非典型CML”，這些個(gè)患者預(yù)后比bcr-abl1-陽(yáng)性CML差。 CML分期： (1)慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞球1000109/L )治療中出現(xiàn)基于Ph細(xì)胞球的其他愛沙尼亞克朗性染色體異常，進(jìn)行性脾臟增大和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。 (3)突變期：相當(dāng)于外周血或骨髓中原始細(xì)胞球0.20的骨髓活檢原始細(xì)胞球聚集而成的髓外原始細(xì)胞球浸潤(rùn)。 CML的預(yù)測(cè)后評(píng)估，2011年，歐洲的治療和預(yù)后研究評(píng)價(jià)(EUTOS ) (僅根據(jù)嗜堿粒細(xì)胞在血液中的比例和脾臟的大小)的開發(fā)及其預(yù)測(cè)性在2060例伊馬替尼線的聯(lián)合化學(xué)療法治療研

3、究中被證實(shí)。 本研究預(yù)測(cè)，比起Sokal和Hasford分?jǐn)?shù)，EUTOS分?jǐn)?shù)在1.8月內(nèi)將達(dá)到CCyR概率和5年的PFS。 然而，其他研究者的后續(xù)研究未證實(shí)EUTOS分?jǐn)?shù)的預(yù)測(cè)價(jià)值。 治療、慢性期CML的初期治療伊馬替尼(400 mg是每天1次)還推薦的第一線治療(級(jí)別1 )是新診斷患者的CP-CML。 根據(jù)FDA最近認(rèn)可的內(nèi)羅畢(300 mg天2次)和達(dá)沙替尼(100 mg天1次)，指南中也包括尼羅替尼和達(dá)沙替尼作為第一線治療方案(1種)被新診斷的患者。 該提案基于長(zhǎng)期隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，達(dá)齊替尼和尼羅河齊替尼在某些點(diǎn)比伊馬替尼有更好的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子反應(yīng)率和更低的疾病進(jìn)展率。 enestn

4、d和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究表明，高風(fēng)險(xiǎn)患者可能優(yōu)先從達(dá)替尼或尼羅地尼中受益，因?yàn)檫@與這些個(gè)患者中病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。 一般來(lái)說(shuō)，選擇一線治療取決于恢復(fù)庫(kù)斯科、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、患者年齡、耐受能力和并發(fā)癥。 達(dá)替尼和尼洛替尼在前期有較好的療效，因此潛在毒性差異可能有助于第二代TKI在伊替尼后的治療選擇。 例如，內(nèi)羅畢的肺部疾病史和胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)先。 達(dá)替尼可能優(yōu)先用于有心律不齊、心臟病、胰腺炎、高血糖病史的患者。 最近的數(shù)據(jù)顯示，新診斷的患者對(duì)尼羅地尼和達(dá)替尼的療效優(yōu)于高劑量伊替尼，目前不推薦高劑量伊替尼作為新診斷的CML患者的早期治療。 NCCN成員機(jī)構(gòu)認(rèn)為這不是新診斷出干擾素的CML

5、患者的初期治療。 雖然異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的潛在根治方法，但TKI治療的優(yōu)異結(jié)果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。 異體HCT的廣泛應(yīng)用受到供體可用性和老年患者的高毒性作用的限制，在許多中心年份被限制在6.5歲以下。 供體來(lái)源的持續(xù)進(jìn)步(如供體臍血無(wú)關(guān))、更準(zhǔn)確的供體HLA適合性、毒性更小的方案擴(kuò)大了同種異基因HCT的應(yīng)用。 IRIS長(zhǎng)期隨訪： 8年無(wú)事件成活率(EFS )、FFP和OS分別為81%、92%、85%、主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR )率由6個(gè)月的24%變?yōu)?.2個(gè)月的39%，預(yù)計(jì)8年隨訪的最佳MMR率為86%。但是，在一年的研究中，干擾素對(duì)伊馬替尼的交叉率高(90% )，

6、因此伊馬替尼治療的生存利益在IRIS中沒有顯示。 對(duì)于新診斷的患者，早期大劑量伊馬替尼誘導(dǎo)了比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼更快的CCyR和MMR，但在1.2月內(nèi)沒有顯著性差異。 目前，任何研究都證明伊馬替尼為800毫克，沒有低于標(biāo)準(zhǔn)量的疾病進(jìn)展率。 大劑量伊馬替尼與停藥、減量有關(guān)，有3級(jí)和4級(jí)副作用。 然而，數(shù)據(jù)顯示，承受高劑量伊馬替尼的患者比接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的患者可以達(dá)到更高的反應(yīng)率。 我們可以根據(jù)對(duì)TKI的治療反應(yīng)來(lái)考慮對(duì)CML患者的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、治療方案的調(diào)整、對(duì)CML患者的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)CML患者的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)CML患者的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)CML患者的治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等。

7、Omacetaxine是對(duì)藥物耐受力和/或不能承受2個(gè)以上tki治療的患者的選擇。第二代TKI的選擇、22222222222222652 f 317l/v/I/c、V299L、T315A :內(nèi)羅地尼治療容易取得臨床效果Y253H、E255K/V、F359C/V/I :達(dá)替尼、伊馬替尼一般耐受力好。 常見的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性為中性白血球減少和血小板減少。 最常見的非血液不良反應(yīng)有胃腸障礙、水腫、皮疹和肌肉骨骼問題，但這些個(gè)不能成為終止治療的原因。 據(jù)報(bào)道，皮膚色素減退也是伊馬替尼的良性副作用，如果停藥或減量的話是可逆的。 最近的報(bào)告顯示，慢性疲勞(與肌肉骨骼疼痛和肌肉痙攣?zhàn)钕嚓P(guān))也影響生活質(zhì)量

8、。 低磷血癥和骨密度降低已出現(xiàn)在部分患者身上。 最近的實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼的長(zhǎng)期治療與充血性心力衰竭(CHF )和心臟毒性有關(guān)。 對(duì)MD Anderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例近期分析顯示，中位隨訪4.7個(gè)月，2.2例(1.7% )患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。 在這些個(gè)患者中，治療前的心臟毒性藥物為1.3例。 作者結(jié)論接受伊馬替尼的患者極少出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭，其發(fā)病率相似。 過(guò)去心臟病史的患者要仔細(xì)監(jiān)測(cè)。 積極藥物治療被推薦給有癥狀的患者，心電圖(ECG )應(yīng)考慮應(yīng)用于聯(lián)合使用延長(zhǎng)QT期藥物的患者。耐尼替尼是選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸酶阻化劑，比耐尼更有效(耐

9、尼替尼耐受力細(xì)胞球株的有效性為2050倍，耐尼替尼敏感細(xì)胞球株的有效性為3.7倍)。 根據(jù)ENESTND試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA于2010年6月批準(zhǔn)內(nèi)羅尼替丁(300 mg為每天2次)新診斷Ph CP-CML成人患者的第一線治療。 內(nèi)羅替尼很少體液潴留、水腫、肌肉痙攣。 中性白血球減少和血小板減少(3-4級(jí))僅在CP-CML患者的29%中有報(bào)道。 在17%、8%、16%、12%的CP-CML患者中分別觀察到3級(jí)或4級(jí)脂肪酶和膽色素升高、低磷血癥、高血糖。 既往胰腺炎患者血清脂肪酶上升的風(fēng)險(xiǎn)更大。 但是，這些個(gè)異常是暫時(shí)的，沒有臨床癥狀。 QT期延長(zhǎng)是非血液學(xué)副作用。 尼羅河替換尼的標(biāo)簽條包含了延長(zhǎng)Q

10、T期風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，而接收心源性突然地死亡尼羅河替換尼患者已有報(bào)道。 電解質(zhì)異常在內(nèi)羅畢開始治療前必須矯正并定期監(jiān)測(cè)。 必須避免延長(zhǎng)QT期間的藥物。 心電圖應(yīng)注意監(jiān)視屏QT期間治療前、尼尼替丁治療后每7天及接觸劑量調(diào)整時(shí)。 內(nèi)切尼可能與包括外周動(dòng)脈閉塞性疾病(PAOD )在內(nèi)的血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。 尼羅替尼治療前應(yīng)評(píng)價(jià)患者存在的PAOD和血管危險(xiǎn)因素。 如果存在PAOD，內(nèi)羅畢必須永久禁用。達(dá)替尼是有效的口服小分子酪氨酸酶阻化劑，可抑制ABL1和SRC家族激酶。 達(dá)替尼可以將活化和非活化的ABL1激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的構(gòu)象結(jié)合到云同步上。 因此，達(dá)薩奇尼對(duì)幾乎所有的伊馬替尼耐受力BCR-ABL1

11、突然變異都有效，除去了T315I。 達(dá)替尼的毒性耐受力很高。 非血液學(xué)副作用為從輕度到中度和血細(xì)胞減少，用量調(diào)整可以聯(lián)特羅爾。 在QT期間延長(zhǎng)藥物的患者必須考慮心電圖。 達(dá)替尼顯著，但與可逆血小板聚集有關(guān)，部分患者可能出血。 胸腔積液是達(dá)替尼的副作用。 既往心臟病史患者、高血壓患者，以及每天給藥2次的達(dá)沙置換尼增加了胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)。 可逆性肺動(dòng)脈高壓已經(jīng)很少見，但作為嚴(yán)重的副作用，肺動(dòng)脈高壓一經(jīng)證實(shí)，達(dá)替尼必須永久停止。 最初的接觸劑量是沙丁魚100毫克，CP-CML和140毫克，推薦一天治療一次AP-CML或BP-CML。 但是，最小有效量還沒有在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中確定。 根據(jù)病例報(bào)告和回顧性分

12、析的數(shù)據(jù)，低劑量達(dá)沙置換尼可能具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量類似的療效。 在、和巴拿馬最常見的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)是皮疹(34% )、皮膚干燥(32% )、腹痛(22% )。 血小板減少(37% )、中性白血球減少(19% )、貧血(13% )是最常見的血液學(xué)毒性。 臨床胰腺炎停止治療使用ponatinib治療的患者的報(bào)告。 建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血清脂肪酶(前兩個(gè)月每?jī)芍?，并每月一次，或根?jù)臨床指標(biāo))。 可能需要減少接觸劑量或中斷。 血小板減少、中性白血球減少，對(duì)胰腺炎患者進(jìn)行了早期治療的典型報(bào)道和劑量調(diào)整管理。 肝毒性、肝衰竭、死亡已在ponatinib治療的患者少見報(bào)道。 心血管事件發(fā)生在沒有心血管病危險(xiǎn)因素(高

13、血壓、糖尿病、心肌缺血、高脂血癥史等)的患者。 心血管危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、雌性激素的使用)必須在ponatinib治療前識(shí)別并特羅爾。 應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血栓塞栓塞和血管阻塞的證據(jù)。 出現(xiàn)新血管阻塞和惡化的心力衰竭ponatinib必須立即中斷或停止。 有心血管危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)咨詢心臟病專門人才。 推薦的初始接觸劑量為，4.5毫克每天一次ponatinib。 ponatinib的劑量強(qiáng)度與不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著關(guān)系，因此劑量調(diào)整需要不良事件的管理。 分析ponatinib的接觸劑量和接觸劑量強(qiáng)度對(duì)患者臨床治療效果的影響做評(píng)估PACE研究顯示，接觸劑量強(qiáng)度是1.2月時(shí)MCyR的顯著預(yù)測(cè)因子。 但是，在低劑量組觀察到了顯著的反應(yīng)。 MCyR效率被估計(jì)為約75E毫克、600毫克、3.0毫克。 因此，早期接觸劑量為3.0毫克可能是更安全有效的心血管危險(xiǎn)因素患者的接觸劑量。 初期接觸劑量不足4.5毫克的ponatinib的安全性和有效性用隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 大量研究證實(shí)，TKI早期(3、6和1.2個(gè)月)的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)反應(yīng)程度與患者長(zhǎng)期無(wú)疾病進(jìn)展生存(PFS )和總生存(OS )有顯著相關(guān)性：治療3個(gè)月時(shí)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化bcr-abl(bcr-ablis ) 的10%早期作為識(shí)別預(yù)后不良患者的