造血干細胞移植的適應癥與療效

1、造血干細胞移植的適應癥與療效,內(nèi)容提要,造血干細胞移植適應癥 造血干細胞移植現(xiàn)狀 造血干細胞供者選擇 造血干細胞移植過程 造血干細胞移植療效 小結,造血干細胞移植定義,經(jīng)大劑量放化療或其他免疫抑制預處理，清除受體體內(nèi)的腫瘤細胞和異常克隆細胞，然后把自體或異體造血干細胞移植給受體，使受體重建正常造血和免疫功能，從而達到治療目的的一種治療手段。 免疫重建及移植物抗腫瘤作用。 造血重建。,造血干細胞移植分類,供體,同基因,異基因,自體,干細胞來源,骨髓移植,外周血干細胞移植,臍血移植,預處理強度,清髓干細胞移植,非清髓干細胞移植,受供體間HLA相關性,HLA全相合,HLA不全相合,HLA不合,自體造

2、血干細胞移植示意圖,異基因 造血干細胞移植示意圖,Hematopoietic Cell Sources Tailored to the Patient,造血干細胞移植（受者）的年齡構成,異基因及自體骨髓移植的優(yōu)點及存在問題,自體BMT時必須注意以下幾個方面,腫瘤必須未累及骨髓,移植前骨盆未受過射線照射。年齡不宜過大。腫瘤必須對放、化療敏感。自體骨髓移植有利于保護骨髓,免受放、化療影響。不能防止放、化療對心、肝、腎等臟器的毒性損害。,自體BMT時必須注意以下幾個方面,自體骨髓成功的關鍵是：保存造血干細胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常溫下,骨髓在培養(yǎng)液或保存液內(nèi)最長不能超過72小時。因此大劑

3、量放、化療須在短時間內(nèi)完成,或者有時難以忍受。在-196長期保存。 對緩解期腫瘤(尤其是血液系統(tǒng)的白血病和多發(fā)性骨髓瘤)進行BMT,采集的骨髓最好能行體外凈化,去除殘存的腫瘤細胞,否則移植后復發(fā)率極高。移植后不出現(xiàn)GVHD,就不會出現(xiàn)抗腫瘤效應,故復發(fā)率極高。,造血干細胞移植患者選擇,年齡：異體移植一般50歲以下；自體移植小于60歲，非清髓性可放寬至6570歲。 對化療敏感。 心肝肺腎等主要器官功能正常。 注：乙肝非移植禁忌癥，但移植前應抗病毒治療(如賀普汀)。 糖尿病患者移植需慎重。,異基因造血干細胞移植供者選擇,HLA相匹配（HLA A、B、DR） 無傳染性疾病 年齡無限制，通常60歲 無

4、精神病 無嚴重器質(zhì)性疾病，左心室射血指數(shù)5.0、用力肺活量(forced vital capatity)60%、一氧化碳彌散能力(DLCO)50%。(5)血肌酐110mol/L(2mg/dl)和總膽紅素18mol/L(2mg/dl）。,異基因造血干細胞移植供者選擇,首選HLA配型相合的同胞兄弟姐妹為供者,如有兩個以上供者應選擇與患者ABO血型或性別相同者。 也可選擇單倍型相同的家庭成員作為供者 選用HLA表型相同或相似的無關人員作供者,由于HLA的高度多態(tài)性,使其概率甚?。?/50000）。,Allo-SCTHLA配型,受者供者 A B C DR DP DQ A B C DR DP DQ A

5、B C DR DP DQA B C DR DP DQ Locus Recommendation HLA-A Yes, allele level HLA-B Yes, allele level HLA-C Yes, allele level HLA-DRB1 Yes, allele level HLA-DQA1 and B1,造血干細胞移植適應癥,自體造血干細胞移植適應證,AL: AML CR1；CR2 CML:自體移植療效不佳，CP期經(jīng)治療Ph及融合基因轉陰者可試行。 MM 淋巴瘤 CLL MDS 對放化療敏感的實體腫瘤,異基因造血干細胞移植適應證,AL: AML:CR1含預后差因素者；CR2

6、(APL除外） ALL:CR1含預后差因素者；CR2(兒童標危組除外) CML:異基因移植是治愈的唯一方法 SAA MDS伴高危因素 原發(fā)性骨髓纖維化:主張異基因移植，但療效不佳 淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤：自體較多 惡性組織細胞病 地中海貧血 PNH 極重癥以上的急性放射病 先天性免疫缺陷癥,HSCT的基本流程,供者準備 詳細詢問供髓者的病史和全面體檢，對血、骨髓及心、肝、腎、免疫功能等進行檢查。骨髓檢查包括常規(guī)分類、粒-單集落形成測定(GM-CFU)、染色體分析,此外還應檢查血清巨細胞病毒等病毒抗體滴度和華康氏反應。 如為同性供者應查紅細胞同工酶和血型(包括亞型),以此作為移植后骨髓是否植入的依

7、據(jù)。 另外，供髓前4周開始采用自體血保存法儲備自體血600800毫升。,HSCT的基本流程,BMT須自體輸血，移植時須全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后） PBHSCT:外周血干細胞采集前須進行4-5天的動員，移植時采集至少2-6108/kg個單個核細胞或至少2-6106/kg 個 CD34 陽性的細胞（造血干細胞）。,HSCT的基本流程,受者入無菌室前的準備：各專科檢查：口腔科、耳鼻喉科、皮膚科、精神科等，以評估身體狀況，在最佳狀時進行移植。 如以后生育：國外較多，精子或卵子的儲存。 中心靜脈導管的植入（亦可在入室后）。 在接受大劑量化療后常有毛發(fā)脫落，因此，入室前必須干凈

8、剃發(fā)(眉毛、睫毛除外)。,HSCT的基本流程,受者入室前胃腸預備：入室前口服各種抗生素及抗真菌藥物清除胃腸道細菌及真菌，并一周前開始無菌飲食。 入室后與供者“同步化”, 即接受各種不同的預處理方案后，于預計的時間輸注采集的干細胞液。,HSCT的基本流程,預處理的目的 1.免疫摧毀 2.徹底清除瘤細胞 3.騰空骨髓 常用預處理方案舉例: 1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg, 2天) 2.BuCy方案：Bu 4mg/kg/日4天，60mg/kg/日2天,移植成功與失敗的判斷,移植成功 1.患者的HLA表型全部為供者表型。 2.外周血像恢復。 3.骨髓增生活躍，各系增

9、生正常。 4.免疫功能正常，免疫細胞（T、B）比例正常。 移植失敗 1.診斷：干細胞輸注28d以后（常2月左右） ANC0.5109/L or WBC1109/L . 2.挽救措施：二次移植；細胞因子,急性髓細胞白血病的遺傳學預后分組,不同預后組AML療效評價,不同細胞遺傳學改變AML的緩解后治療選擇(NCCN）,預后良好 a. 接受 4 個療程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治療; b.予 HDAraC 鞏固 1 療程后, 施行 Auto-BMT。 預后中等 a. 進入臨床試驗; b. 采用 HLA 相合同胞供體的 Allo-BMT 或 Auto-BMT; c.

10、 接受 4 個療程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治療。 預后不良 a. 進入臨床試驗; b. 采用 HLA 相合同胞供體 / 無關供體的 Allo-BMT。,造血干細胞移植在AML中療效,異基因造血干細胞移植在AML中療效,EBMT,高危組應在CR1后行alloSCT,ALL的預后因素,細胞遺傳學：獨立的預后因素 初診時白細胞數(shù)量: 免疫表型: 性別： 對初次治療的反應：,成人ALL預后因素中對預后影響最為明顯者,不利染色體核型 : ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因, t(4;11),累及MLL基因；t(1;19) ；t(10;14) 對初次誘導治療的

11、反應差（4周） 年齡35歲 初診B-ALLWBC 30109/L,T-ALL100109/L 緩解后有MRD是重要的獨立預后因素，常提示 疾病進展和復發(fā)。,ALL的移植選擇,成熟B-ALL和胸腺-ALL一般選擇化療（0S50%) CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者應進行allo-PBSCT CR1的標危患者是否行allo-PBSCT尚且不統(tǒng)一,CML的治療評價,羥基脲/馬利蘭：很少改善細胞遺傳學，不改善病程。 IFN：與HU相比，5-OS提高約15 伊馬替尼（期試驗，1106例） 伊馬替尼 IFN/Ara-C 血液學完全緩解 97% 69% 主要遺傳學緩解 87 35 完全遺傳學緩解

12、76 nr（10）,移植VS格列衛(wèi),移植 伊馬替尼 優(yōu)點 唯一治愈方法 耐受性好， 高遺傳學緩解率 缺點 年齡限制 2030無效 供者限制 是否能根治？ TRM DFS？ GVHD 耐藥 繼發(fā)腫瘤等,alloHSCT是否應作為CML的首選？,兩種傾向 伊馬替尼：治療36個月，反應良好，繼續(xù)治療。 失敗， alloHSCT。 年齡45歲有HLA匹配的同胞供者。 年齡35歲有HLA匹配的無關供者。 Hasford分類中“預后良好”者年齡上限減少10歲；“預后不良”者年齡上限增加10歲。,CML移植時機選擇,在診斷后的l2個月內(nèi)的首次緩解期。 但亦有研究表明診斷后24個月內(nèi)行移植治療者與l2個月內(nèi)實

13、施者遠期療效無明顯差別。,CML的移植療效評價,造血干細胞移植治療CLL,MM的移植選擇,造血干細胞移植（自體）主要作為大劑量化、放療的支持治療，使HDT成為可能。 Allo-SCT對年輕MM患者來說是唯一可能治愈的方法。,MM的療效評價,傳統(tǒng)化療：VAD,MP等，有效率為4060% CR5%，中位緩解期23年，5年生存約2530%，10年生存5%。,移植與傳統(tǒng)化療方案的對比研究 N=200,MM的二次移植,二次移植的目的 HDT+SCT的目的是為達到移植后 CR，以延長EFS及OS，爭取分子水平的CR 二次移植的優(yōu)點 二次移植可提高CR率，從32%到48% 。 二次移植的時機 二次移植一般在

14、一次移植后6m內(nèi)進行，最好是3-4m。,Single auto-transplantation VS Double auto-transplantation,Single double Number 199 200 7-EFS 10% 20% 7-OS 21% 42%,NEJM,2003,影響自體移植的因素,2-MG水平 CRP 白蛋白 漿細胞數(shù) 細胞學異常：50%患者行FISH有13號染色體缺失 低危組： 低2-MG或低乳酸脫氫酶(LDH)及無細胞遺傳學異常 高危組： 高2-MG伴細胞遺傳學異常（亞二倍體/13染色體異常）,MM allo-PBSCT,年輕MM患者來說是唯一可能治愈的方法。

15、年齡供者高TRM限制了allo-PBSCT的應用。 非清髓造血干細胞移植可降低TRM，但用RIC治療難治及復發(fā)的患者復發(fā)率仍較高可用于auto-PBSCT后鞏固。,MM 清髓性 alloHSCT適應癥,年齡55歲 無移植禁忌癥 具有 HLA匹配同胞供者 診斷時有預后不良的因素,MM Auto-SCT與Allo-SCT比較,EBMT經(jīng)驗： allo-BMT(SCT)1368例 vs autoBMT(SCT) 8362例 后者生存率，EFS明顯優(yōu)于前者。 Allo-SCT治療相關死亡率高達30-40%。,Auto-SCT與Allo-SCT比較,美國單中心研究,Bone Marrow Transpl

16、ant，2003，32：1145-1151,濾泡性淋巴瘤的ASCT治療,復發(fā)FL,對于復發(fā)FL患者，ASCT治療療效較好，特別是對于移植前再次獲得CR的FL患者，ASCT能明顯改善DFS和OS,J Clin Oncol，2003,濾泡性淋巴瘤的ASCT治療,CR1 的FL ASCT能提高CR 期患者DFS，但是否能改善 其OS還有待進一步研究 聯(lián)合利妥昔單抗(美羅華)凈化可提高療效,中高度惡性淋巴瘤的治療選擇,對60歲以下復發(fā)的NHL患者，如果對化療敏感，應選用APBSCT,中高度惡性淋巴瘤,CR1后NHL 對于常規(guī)化療5年生存期超過50% 的預后較好，進展緩慢的NHL，不主張首先使用造血干細

17、胞移植治療 有不良預后因素的患者，主張盡早施行APBSCT,NHL移植的預后因素,對化療是否敏感 移植前治療強度 其它：LDH水平、全身狀況、病理分型和病灶大小等,不同IPSS 組MDS預后（60 ys pts）,Risk groupMedian OS(年) Time to 25% risk of AML （年） Low11.8 9.4 INI-15.2 6.9 INI-2 1.8 0.7 High 0.3 0.2,Peter Greenberg ,et al. Blood,1997,89(6):2079,移植用于不同F(xiàn)AB分型患者,IBMTR等 Cutler CS, et al. Blood

18、, 2004; 104: 579585,Results of Selected Studies of SCT for SAA Study N Median Age Conditioning Match GF Survival Kahl et al 81 25 (2-63) Cy ATG MRD 4% 15 y OS 88% Resnick et al 13 20 (9-55) Cy Flu ATG MRD 0% 5 y OS 84% Gupta et al 33 16 (4-45) Cy Alemtuzumab MRD 24% 5 y OS 81% Kim et al 113 28 (16-5

19、0) Cy ATG Procarbazine MRD 15% 6 y OS 89%,Passweg et al 181 16 (1-55) MUD 17% 5 y OS 39% Deeg et al 62 18 (1-53) Cy ATG TBI MUD 1% 5 y OS 61% Bacigalupo et al 33 14 (3-37) Cy ATG Flu MUD 18% 6 y OS 73% Kojima et al 79 17 (1-46) MUD 8% 5 y OS 60%,SCT治療重型再障,Results of Selected Studies of SCT for SAA S

20、tudy N Median Age Conditioning Match GF Survival Kahl et al 81 25 (2-63) Cy ATG MRD 4% 15 y OS 88% Resnick et al 13 20 (9-55) Cy Flu ATG MRD 0% 5 y OS 84% Gupta et al 33 16 (4-45) Cy Alemtuzumab MRD 24% 5 y OS 81% Kim et al 113 28 (16-50) Cy ATG Procarbazine MRD 15% 6 y OS 89%,Passweg et al 181 16 (

21、1-55) MUD 17% 5 y OS 39% Deeg et al 62 18 (1-53) Cy ATG TBI MUD 1% 5 y OS 61% Bacigalupo et al 33 14 (3-37) Cy ATG Flu MUD 18% 6 y OS 73% Kojima et al 79 17 (1-46) MUD 8% 5 y OS 60%,SCT治療重型再障療效與年齡,年齡 5年生存率 90% CI 1020歲：(N=355) 87% (83%98%) 2130歲：(N=266) 77% (71%82%) 3140歲：(N=126) 68% (59%77%) 40歲：(N

22、=111) 47% (35%58%),中國不同城市的SCT數(shù)量,中國SCT適應癥（2009）,Autoimmune disease,AA,中國HSCT類型（2009）,Identical sibling,Haplo,Unrelated,Auto,小結：血液內(nèi)科造血干細胞移植選擇適應癥,急性髓細胞性白血病 ： 高危組 急性髓細胞性白血?。ò╠el(5q)、-5、-7，Trisomy8、復雜染色體異常者）； 對達到CR需2個以上誘導緩解療程的AML； CR2患者首選異基因HSCT。 標危組AML 在CR1后有條件盡可能選擇異基因造血干細胞。 低危組AML ( 包括 t(8；21)、inv(16)

23、異常)CR1患者有同胞全相合供體和意愿者亦可行異基因HSCT。 無供髓者的AML CR1，CR2患者可將自體HSCT作為常規(guī)治療。,小結：血液內(nèi)科造血干細胞移植選擇適應癥,急性淋巴細胞白血?。?高危組ALL （包括t (9；22),t (4；11)，t (8；14)，復雜染色體異常者）CR1患者； 誘導緩解達CR需4周以上CR1患者； 白細胞計數(shù)30109/L的CR1患者； CR2患者首選異基因HSCT。 標危組 ALL在CR1的患者，有同胞全相合的供體亦優(yōu)先選擇異基因HSCT。 無供髓者的ALL 標危CR2，高危CR1患者可將自體HSCT作為常規(guī)治療之一。,小結：血液內(nèi)科造血干細胞移植選擇適應癥,慢性髓細