第28章-作用于血液及造血器官的藥物

1、第二十八章 作用于血液及造血器官的藥物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室 牛秉軒 聯(lián)系電話:凝血系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 血栓 出血,教學(xué)目標,掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促凝 血藥（維生素K）的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用及不 良反應(yīng)。 熟悉抗貧血藥（鐵劑、葉酸、維生素B12）的臨床應(yīng)用及影響鐵吸收的因素。 了解抗血小板藥（阿司匹林）、纖維蛋白溶解藥（鏈激酶、尿激酶）的作用特點；血容量擴充劑（右旋糖酐）的作用特點和臨床應(yīng)用。,血管破損處,血小板激活,釋放凝血物質(zhì),出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng),

2、生理性止血過程,1.血管平滑肌收縮,2.血小板的黏附和聚集 短暫的止血,3.激活凝血系統(tǒng),4.纖維蛋白形成 有效的止血,凝血只發(fā)生在受損血管局部 同時激活抗凝血系統(tǒng),血液凝固（即血栓形成）,血液凝固相關(guān)知識,血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。 凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有12種，即- 。常稱作F- F 。,凝血因子的命名,附： PK 前激肽釋放酶 Ka 激肽釋放酶 PL或PF3 血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原 、凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。 因子VI, 促凝血球蛋白：是活化后的第五因

3、子，已被取消。,凝血過程示意圖,TF：組織因子 Ka：激肽釋放酶 Pk：前激肽釋放酶 HK：高分子激肽原,凝血過程,各種凝血因子相繼激活 凝血酶原激活復(fù)合物形成 （a-Ca2+ - a -PL） 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纖維蛋白原 纖維蛋白 引起血栓形成,第一節(jié) 抗凝血藥及促凝血藥,一、抗凝血藥 肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)】 1. 為硫酸粘多糖，分子量大約為15000左右。 2. 具有強酸性，帶有大量負電荷。,肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)】 3.因為最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素。 4. 現(xiàn)在藥用肝素是從動物內(nèi)臟(肺)中提取，常用其鈉鹽即肝素鈉。 5. 肝素

4、多存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞中。,【體內(nèi)過程】 1.靜脈給藥，口服不吸收。 2. 單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，腎臟排出。 3. 抗凝活性半衰期與劑量有關(guān)。,藥理作用,1.抗凝血作用 2.降血脂作用 3.抗炎作用 4.抗血管內(nèi)膜增生作用,抗凝作用機制,肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶(a) 肝素- AT- - 凝血酶復(fù)合物 發(fā)揮抗凝作用 解離 肝素 AT- - 凝血酶復(fù)合物 反復(fù)利用 被單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除,AT- 的特性,1. AT-是含有賴氨酸殘基蛋白酶抑制劑。 2. 使凝血因子（a、a、a、a、a）、 激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低起滅活凝血因子作用的。 3. 但正常情況下, A

5、T-的抗凝血作用很弱。 4. 肝素可明顯增強抗凝血酶III的抗凝活性可使其抗凝血作用升高達千倍以上。,肝素使AT-抗凝活性增強機制,肝素與AT-結(jié)合 形成肝素- AT-復(fù)合物使 AT-構(gòu)型發(fā)生改變 活性部位（精氨酸殘基）充 分暴露 加速AT-（精氨酸）與凝血因子（絲氨 酸）通過肽鍵的結(jié)合 形成肝素- AT- - 凝血 酶復(fù)合物 并抑制這些凝血因子的活性 使 其滅活 起抗凝作用；,作用特點,1.口服無效，只能靜脈給藥。 2.肝素作用的靶點多可滅活多個凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。 3.體內(nèi)、外均有強大抗凝作用（肝素1u能使1ml血漿不凝）。 4.抗凝作用迅速（肝素i

6、v 10 min 起效），但維持時間短（大約 3-4 h）。,臨床用途,1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和擴大,對已形成血栓無溶解作用。2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體 外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。 3.DIC-早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗引起的出血。,常見血栓栓塞性疾病,不良反應(yīng)及用藥注意事項,1.自發(fā)性出血： 預(yù)防和處理：（1）定期監(jiān)測凝血時間；（2）停用肝素；（3）應(yīng)用特效對抗解毒劑 魚精蛋白。 2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。 3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細胞活性有關(guān)。 4.過敏反應(yīng)：很少見。,1mg魚精蛋白可中和100U 肝素,禁忌癥,1

7、.肝腎功能不全者禁用。 2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等） 3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。,低分子量肝素(LMWH),【常用制劑】 依諾肝素、替地肝素、弗希肝素 、洛吉肝素、洛莫肝素 【給藥途徑】 1. 靜脈給藥 2. 皮下注射,作用特點,1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。 2.選擇性作用于a，通過加速a滅活發(fā)揮抗凝作用。 3.抗栓作用強，致出血作用弱。 抗a/抗a=1(肝素)、1.54.0(LMWH) 4.對血小板功能影響小。 5.半衰期長，生物利用度高。,肝素與低分子量肝素不同點,肝素通過AT-滅活凝血因子a、 a、 a 時，必須同時與AT-和

8、這些凝血因子 結(jié)合。 低分子量肝素滅活凝血因子a 時, 僅須與AT-結(jié)合。,香豆素類（coumarins）,【常用藥品】 雙香豆素（敗壞翹搖素） 華法林（芐丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）,體內(nèi)過程,1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。 2.分布：血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。 3.代謝和排泄：肝臟代謝；腎臟排泄；血漿半衰期約40h。,作用機制,1.口服具有抗凝作用。 2.抗凝機制： 為競爭性VitK拮抗劑，阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问健?在肝內(nèi)抑制凝血因子-、前體和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化，使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血

9、過程。,作用機制示意圖,-羧化酶 、 a、a、a、a 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物 ()香豆素類 VitK 環(huán)氧化物還原酶,作用特點,1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥； 2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； 香豆素類抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前體的羧化(活 化)；這些過程是在肝臟內(nèi)進行的。 3.抗凝作用緩慢、溫和、持久； 4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素強而快。,藥物的相互作用,1. 使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強其作用的因素 保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換出來，增加血藥濃度。 第三代頭孢菌素、廣譜抗菌藥物抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細菌，維生

10、素K吸收減少，妨礙凝血因子合成。 甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增強其作用。 水楊酸鹽、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑。 阿司匹林、消炎痛、羥芐青霉素能與其發(fā)生協(xié)同作用，增強其抗凝作用。,藥物的相互作用,2. 能降低香豆素類抗凝作用的因素 消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華 法林的吸收和生物利用度。 巴比妥類、利福平、苯妥英、灰黃霉素等肝藥酶誘導(dǎo)劑能使該類藥物消除增加。 維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。,臨床應(yīng)用,1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等。 2.一般與肝素同時-聯(lián)合使用： 肝素起效快應(yīng)急34 天停藥；

11、 香豆素類作用緩慢而持久。,不良反應(yīng)及用藥注意事項,1.過量易引起自發(fā)性出血： (1)可用大量VitK對抗，但作用緩慢。 (2) 病情較重時，要輸新鮮血漿、全血對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。 2.影響胎兒骨骼發(fā)育,肝素與香豆素類作用比較表,肝素 華法林（芐丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法： 靜脈 口服 靶點： AT- Vit K （抗凝血酶III） 凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、 因子 a、 Ka和纖溶酶 、 解救： 魚精蛋白 VitK、新鮮血漿、全血 途徑： 體內(nèi)、外 體內(nèi) 時間： 快 慢、持久,1.天然型維生素K,K1,K2,2.人工合成維生素K,K3

12、,K4,（脂溶性）,（水溶性）,口服吸收需要膽汁參與,口服吸收不需要膽汁 參與,二、促凝血藥,甲萘醌（menadione）,藥理作用及機制,1.促凝血作用 2.鎮(zhèn)痛作用：VitK3 因VitK3可微量腦室注射鎮(zhèn)痛（納洛酮阻斷）；可抑制胃腸道平滑肌收縮，故可用于胃腸痙攣等解痙止痛。,維生素K作用機制示意圖,-羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前體） （活性凝血因子) 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物 VitK 環(huán)氧化物還原酶,臨床應(yīng)用,1.用于VitK缺乏所致的出血（VitK吸收障礙、 VitK合成障礙） 2.用于低凝血酶原所致的出血 (1)長期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑（如雙香豆素類,水楊酸和

13、敵鼠鈉等抑制凝血酶原的活化、合成） (2)肝功能不良凝血酶原的合成能力療效不佳或無效。,因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病,人體主要VitK來源的腸道細菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素,不良反應(yīng), 維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴張面紅、出汗、胸悶甚至血壓劇降，以肌注為宜。 K3、K4可致：（1）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸（新生兒紅細胞膜脆性大易破裂）；(2)高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4 還具有氧化作用）。 K3 、K4可誘發(fā)G6PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應(yīng)（因為G6PD的作用是維持還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維持紅細胞膜的完整性的）。,

14、第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥,纖維蛋白溶解藥 常用藥物：鏈激酶（streptokinase，SK） 尿激酶（urokinase， UK） 纖維蛋白溶解抑制藥 (抗纖溶藥) 常用藥物： 氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA） 氨甲環(huán)酸 （AMCHA）,一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）,【作用機制 】 間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶 常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成的血栓故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機化的血栓無效，故應(yīng)及早使用。,鏈激酶,【作用特點 】 1.溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取 2.作用機制 - 間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶 3.溶解新近形成的血栓（6h以內(nèi)） 【臨床用途 】 1.肺栓塞和深部

15、靜脈栓塞。 2.用于心肌梗死和腦梗死的早期治療。,作用機制,對羧基芐胺 (氨甲苯酸) 氨甲環(huán)酸,（-）,不良反應(yīng),1.出血(有嚴重出血) 機制：纖溶酶的選擇性差對、 等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用。 處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補充新鮮血漿或全血。,不良反應(yīng),2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性。 SK(鏈激酶) 是從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起抗原-抗體反應(yīng)發(fā)熱、過敏等。,禁忌癥,1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期）。 2.(鏈激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不與抗凝藥合用。,尿激酶（urokinase, UK）,【作用機制】 直

16、接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。 【臨床應(yīng)用】 1.用途同SK。 2.適用于對SK過敏或耐受者（因無抗原性）。 3.對腦部栓塞效果特別好。 4.價格昂貴。,SK和UK的異同點,【相同點】 1. 促進纖溶酶原激活為纖溶酶，使新形成血栓溶解。 2. 用于急性血栓栓塞性疾??；對形成已久并已經(jīng)機化的血栓無效。 3. 主要不良反應(yīng)為出血。 【不同點】 1. SK對纖溶酶原無直接作用；UK為直接作用。 2. SK有抗原性、致熱性，UK無。,纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史,【第一代溶栓藥 】 SK、 UK 共同缺點-選擇性差。 【第二代溶栓藥 】 阿尼普酶： 它與抗凝劑、抗血小板藥物等聯(lián)合作用治療血栓是今后臨

17、床研究的主要方向。作用與第一代溶栓藥相似、選擇性高，不良反應(yīng)少、但半衰期短，給藥頻繁。 【第三代溶栓藥 】是應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)對第一代和第二代溶栓藥物進行改造，目前大多處于實驗階段。雷特普酶：具有選擇性溶栓效果，起效快且給藥方便，半衰期長。 【天然溶栓藥 】葡激酶（SAK）等，現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制備。,二、纖維蛋白溶解抑制藥,【常用藥物 】 1.氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA） 2.氨甲環(huán)酸 （AMCHA） 【作用機制】 能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶，阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。,臨床應(yīng)用,1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。 2.異常出血：如D

18、IC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血（這些組織部位含有大量的纖溶酶原激活因子）。,不良反應(yīng),1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗塞。 2.有血栓形成傾向者禁用。 3.對創(chuàng)傷性出血、癌性出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無止血效果。,第三節(jié) 抗血栓藥（抗血小板藥）,【血小板的功能】 1.粘附、聚集與釋放功能。 2.血小板參與止血和凝血過程形成血栓，并與冠狀動脈狹窄引起的急性心肌缺血有關(guān)。 3.活化的血小板釋放多種血管活性因子、細胞因子和生長因子。,引起血小板聚集的誘因,1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原、凝血酶、血栓烷等。 2.病理性致聚劑：細菌、病毒、免疫復(fù)合物

19、和藥物等。,抗血小板藥物分類,1.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧酶抑制藥）、利多格雷（TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥）、雙嘧達莫（dipyridamole, 磷酸二酯酶抑制藥）。 2.阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：如噻氯匹定。 3.凝血酶抑制藥：如阿加曲斑、水蛭素等。 4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥：如阿昔單抗。,膜磷脂,磷脂酶,花生四烯酸,環(huán)加氧酶,環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）,血栓素A2 (TXA2),抑制環(huán)加氧酶，減少TXA2，抑制血小板的聚集。,TXA2合成酶,血小板的聚集,阿司匹林,【臨床應(yīng)用】 防止血栓形成，以治療心、腦血栓及血栓栓塞性疾病

20、。應(yīng)用3個月能使不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生急性心肌梗塞降低48%、死亡率降低51%。 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)等。,阿司匹林,雙嘧達莫（潘生?。ヾipyridamole 藥理作用 抑制血小板聚集 ,磷酸二酯酶抑制藥 機制： 1. 增加血小板內(nèi)cAMP濃度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再攝取,腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶 4. 輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,減少TXA2產(chǎn)生,cAMP,磷酸二酯酶,5-AMP,雙嘧達莫,(),體內(nèi)過程 給藥途徑 口服但吸收緩慢 血漿蛋白結(jié)合率 91%-99 生物利用度 27%-59 達峰時間 1-3h 代謝 肝臟 t1/2 10-12h 排泄 膽汁,雙嘧達莫,臨床應(yīng)用 治療

21、血栓栓塞性疾病，與阿司匹林合用效果好(增強抗血小板聚集作用) 也與華法林合用防止心臟瓣膜置換術(shù)后血栓的形成 不良反應(yīng) 輕微，主要是胃腸道反應(yīng)，上腹部不適，惡心等，與劑量有關(guān)，繼續(xù)用藥可逐漸消失,雙嘧達莫,凝血酶抑制藥-水蛭素,水蛭又名：馬蜞 、馬蛭 馬蟥、 馬鱉 水蛭素（天然、重組）：可抑制凝血酶，具有抗栓作用。近年新發(fā)現(xiàn)水蛭制劑在防治心腦血管疾病和抗癌方面具有特效。,水蛭素的特點,1.水蛭素與凝血酶按1:1結(jié)合形成復(fù)合物抑制凝血酶的活性抑制血小板的功能。 2.預(yù)防術(shù)后血栓形成、血管成形術(shù)后再狹窄； 3.優(yōu)點：抗凝作用比肝素強35倍；對AT- 缺乏者有效。,第四節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,

22、一、抗貧血藥 【貧血概念】 循環(huán)血液中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細胞（RBC）計數(shù)低于正常值者。,貧血類型,類型 主要治療藥物 缺鐵性貧血： 鐵劑 巨幼紅細胞性貧血： 葉酸、VitB12 再生障礙性貧血： 綜合療法,【概念】 鐵(Fe)是維持人體正常造血，所必需的重要的微量元素之一，當體內(nèi)用來合成血紅素的貯存Fe缺乏使Hb合成減少，而出現(xiàn)的小細胞低色素性貧血，稱之為缺鐵性貧血。 【鐵劑的作用】 補充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。,缺鐵性貧血,多數(shù)紅細胞體積小于正常，所有的紅細胞中 血色素含量 很少。中心淡染區(qū)擴大，紅細胞看起來像輪子，故稱為 輪狀紅細胞。,正常紅細胞,

23、缺鐵性貧血的原因,缺鐵性貧血發(fā)病率,鐵的正常需求量,1. 正常人對Fe的需求量約1mg/日； 2. 生理性損失鐵(Fe)1mg/日； 3.而體內(nèi)儲存Fe量很大，約45g，一般不會出現(xiàn)缺鐵性貧血。,體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占6070。,肝、脾骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞中。,鐵的吸收,1.食物中的鐵(Fe)主要以Fe2離子形式存在。 2.從十二指腸及空腸上段,經(jīng)腸黏膜上皮被吸收。,影響鐵吸收的因素,1. 胃酸或稀鹽酸，酸性環(huán)境有助于鐵的離子化，可促進鐵的吸收；維生素C、食物中的果糖、半胱氨酸等物質(zhì)有助于鐵的還原，可促進鐵的吸收。 2. 胃酸缺乏、服用抗酸藥不利于鐵的還原；食物中的高磷、高鈣、鞣酸等

24、物質(zhì)可使鐵沉淀，妨礙吸收。 3. 四環(huán)素等藥物易于鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。,鐵的代謝,Fe2入血后，一部分鐵被運輸?shù)剑汗撬?、肝、脾、腦等其他含F(xiàn)e組織中加以貯存；另一部分進入紅細胞的Fe，在線粒體上與原卟啉結(jié)合形成血紅素參與形成Hb。,鐵的排泄,1.主要隨腸粘膜細胞、皮膚粘膜細胞、毛發(fā)和指甲的脫落而丟失。 2. 微量從膽汁、尿和汗液中排出。,鐵劑的臨床應(yīng)用,1. 對癥治療：如失血過多。 2. 缺鐵性貧血的防治。,口服一周,網(wǎng)織紅細胞明顯上升。 24周血紅蛋白明顯增加，達正常值需13月。 此后減半量繼續(xù)半量用藥23月，以補充骨髓儲存鐵。,鐵制劑的類型及選用,1.口服制劑:（1）硫酸亞鐵片（Fe2

25、+ : 最常用,吸收率高,適用于一般人的輕、中度缺鐵性貧血。（2）枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）: 吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。 2.注射制劑:（1）右旋糖酐鐵針劑:肌肉注射，需皮試，適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。 硫酸亞鐵片,不良反應(yīng),1.口服以胃腸反應(yīng)多見，飯后服可減輕。 2.黑便和便秘。 3.過量可致中毒。 (1)小兒誤服1克以上，可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）。 (2)誤服2克以上,便可引起驚厥、死亡。 (3)急性中毒：特殊解毒劑-去鐵胺（鐵螯合劑）,去鐵胺100mg可中和8.5mg的鐵,不良反應(yīng),4. 肌注可致局部刺激疼痛。,【概念】是由于DNA合成障礙，所引起

26、的一組大細胞、高色素性貧血，主要是葉酸和/或維生素B12 缺乏所致。 【特點】胞核與胞質(zhì)的發(fā)育及成熟均不同步，前者較后者遲緩，結(jié)果形成了形態(tài)、質(zhì)和量以及功能均異常的細胞，即細胞的巨幼變。,巨幼紅細胞性貧血,巨幼紅細胞性貧血患者血象,致病原因,攝入不足，需要增加。 吸收不良，利用障礙。,葉酸(folic acid),【來源】 廣泛存在于動植物食品中,動物細胞自身不能合成葉酸，人體所需葉酸只能直接從植物攝取。,藥理作用,1.嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白質(zhì)的原料,在它們的合成中均需四氫葉酸作為一碳基團傳遞體。 2.葉酸本身無活性,在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,四氫葉酸作為一碳單位傳遞體，傳遞一碳單

27、位，參與上述生化代謝。 3. 葉酸缺乏時，上述代謝合成受阻，導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙，會影響到細胞的有絲分裂過程，細胞分裂成熟受影響，從而影響到細胞生成的數(shù)量和質(zhì)量，導(dǎo)致巨幼紅細胞性貧血。,臨床應(yīng)用,1.葉酸主要用于巨幼紅細胞性貧血療治，與維生素B12 合用效果更好。 2.缺鐵性貧血無效。 3.預(yù)防神經(jīng)管畸形：懷孕前后服用葉酸可預(yù)防脊柱裂和無腦兒等畸形的出現(xiàn)。,臨床應(yīng)用,4. 葉酸對抗藥如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶等引起的巨幼紅細胞性貧血，因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸生成障礙，需要用甲酰四氫葉酸鈣治療，而不用葉酸治療。 5. 因葉酸僅能糾正貧血血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，故“惡性

28、貧血”需同時加用維生素B12糾正神經(jīng)癥狀；以維生素B12 為主，葉酸為輔。,維生素B12 （Vitamin B12）,【概述】 1.為一組含鈷的B族維生素總稱。 2.動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中含量豐富的VitB12。 3.正常人每日需要量約1g。 4.人體本身不能合成，完全依賴食物，且VitB12必須與胃壁細胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，才能避免被破壞并促進吸收。 5.90%貯存于肝臟；口服膽道排泄，肝腸循環(huán)；注射經(jīng)腎排泄。,藥理作用,1.促進四氫葉酸循環(huán)利用。 四氫葉酸作為一碳單位代謝的輔酶，參與嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代謝。 維生素B12缺乏時，5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸發(fā)生困難,表現(xiàn)出葉酸

29、缺乏癥狀-巨幼紅細胞性貧血。,藥理作用,2.能促進細胞分裂、維持神經(jīng)髓鞘的完整性。（1）促使脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酰CoA變成琥珀酰CoA，參與三羧酸循環(huán)，這與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成有關(guān)。 脂肪酸 甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA 三羧酸循環(huán),脫氧腺苷B12 (變位酶的輔酶),變位酶,藥理作用,(2)維生素B12缺乏時則異常的單鏈脂肪酸進入神經(jīng)細胞膜的類脂質(zhì)中造成神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成障礙。維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害與此有關(guān)，又稱惡性貧血。 脫氧腺苷B12 琥珀酰CoA 甲基丙二酰CoA（蓄積） 變位酶 丙酰CoA 單鏈脂肪酸 中樞神經(jīng),神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮,臨床應(yīng)用,1. 臨床用于治療貧血： 惡性貧血:以維生素B12 為主，葉酸為輔。 巨幼紅細胞性貧血:以葉酸為主，維生素B12為輔。 2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療: 神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛。 3. 肝病的輔助治療:肝炎、肝硬化。,不良反應(yīng)及注意事項,【不良反應(yīng)】過敏反應(yīng)，甚至休克。 【注意事項】 1.改善人群膳食結(jié)構(gòu)及改變生