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文檔簡介

1、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,一.概述 二.擬腎上腺素藥物(構(gòu)效關(guān)系、分類、代表藥物) 三.抗腎上腺素藥物(分類、 藥理作用、 代表藥物),概述,腎上腺素(Adrenalin)或去甲腎上腺素(NA)是交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)。 腎上腺素能受體按照其對(duì)腎上腺素、去甲腎上腺素和異丙腎上腺素作用所產(chǎn)生的反應(yīng)的不同分為受體和受體,各種受體又有幾種亞型,這些受體及亞型在體內(nèi)分布部位不同,產(chǎn)生的生理效應(yīng)亦不一樣。,腎上腺素的受體分布: 受體: 1受體:主要分布在血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟。 2受體:主要分布在血管平滑肌、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)末梢 受體: 1受體:主要分布在心臟 2受體:主要分布在氣

2、管平滑肌 3受體:主要分布在脂肪細(xì)胞,1受體興奮時(shí),平滑肌收縮,表現(xiàn)為血管收縮力增強(qiáng),血壓上升; 2受體興奮時(shí),可抑制去甲腎上腺素釋放,降低血壓及使血小板凝集。 1受體興奮時(shí),心肌收縮力增強(qiáng),心率加快,血壓升高,并可使胃腸平滑肌松弛; 2受體興奮時(shí),使血管、支氣管、子宮、和血管平滑肌松弛。,擬腎上腺素藥物能產(chǎn)生腎上腺素受體激動(dòng)時(shí)相似的作用,表現(xiàn)為支氣管舒張,血管收縮,心跳加速,血壓升高等生理活動(dòng)性。臨床上廣泛用于升高血壓、抗休克、平喘和止血等。 抗腎上腺素藥物,主要是受體拮抗劑,這類藥物品種較多,用于心血管系統(tǒng)疾病。,擬腎上腺素藥物,擬腎上腺素藥(adrenomimetic drugs),是作

3、用于交感神經(jīng)產(chǎn)生興奮作用的藥物。 因其含有氨基的結(jié)構(gòu)曾稱作擬交感胺(sympathomimetic amines)。,基本結(jié)構(gòu): 氨基 苯乙胺 CH CH NH2,兒茶酚 (catecholamines),(一).構(gòu)效關(guān)系,1.苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同 兒茶酚類:指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚基(雙羥基苯)結(jié)構(gòu)AD,NA,ISO,DA。 外周心血管作用明顯,中樞作用弱,容易被COMT代謝失活, 作用時(shí)間短暫。, 非兒茶酚胺類: 在兒茶酚胺結(jié)構(gòu)上去掉一個(gè)酚羥基,得到間羥胺結(jié)構(gòu)的化合物,其外周作用減弱,作用時(shí)間延長。 若去掉兩個(gè)酚羥基,如植物來源的麻黃堿,中樞作用增強(qiáng),外周作用相應(yīng)減弱,且不被體內(nèi)COMT所代

4、謝,作用時(shí)間延長。麻黃堿及類似物在結(jié)構(gòu)上又稱為苯丙胺類。,1.苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同,2.手性碳原子 -苯乙胺上的碳原子上連接有羥基時(shí),該碳原子具有手性。-羥基的立體構(gòu)型對(duì)活性有顯著影響。其R-構(gòu)型的左旋體生物活性較強(qiáng)。例如:R腎上腺素 支氣管擴(kuò)張作用比其S構(gòu)型強(qiáng) 45 倍。R異丙腎上腺素作用比其S構(gòu)型強(qiáng) 800倍。 -碳上無羥基的苯丙胺類化合物,極性較弱,擬交感作用也較弱,易通過血腦屏障,產(chǎn)生較強(qiáng)的中樞興奮作用。,左甲苯丙胺,3.-苯乙胺的氨基上的取代基的體積大小與對(duì)受體作用的選擇性有關(guān)。 從甲基到叔丁基,隨著取代基體積的增大,對(duì)受體 的激動(dòng)作用逐漸減弱,而對(duì)受體的作用逐漸加強(qiáng)。 甲氨基典型的

5、( 、)混合激動(dòng)劑 如:腎 上腺素 伯氨基典型的 -激動(dòng)劑 (去甲腎上腺素) 異丙氨基 典型的 -激動(dòng)劑 (異丙腎上腺素) 異丁氨基典型的 2 -激動(dòng)劑 (沙丁胺醇),1.按結(jié)構(gòu)分類,兒茶酚胺類,非兒茶酚胺類,Adrenaline Noradrenaline Isoprenaline dobutamine,Metaraminol Phenylephrine Methoxamine Ephedrine salbutamol,(二).分類,2.按與受體選擇性結(jié)合的不同,、受體激動(dòng)藥,腎上腺素,adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺,dopaine,DA 麻黃堿,ephedrin

6、e,受體激動(dòng)藥,去甲腎上腺素,noradrenaline,NE 間羥胺,metaraminol 去氧腎上腺素,phenylephrine 甲氧明,methoxamine,受體激動(dòng)藥,異丙腎上腺素,isoprenaline 多巴酚丁胺,dobutamine 沙丁胺醇,albuterol,(三).代表藥物 腎上腺素(Epinephrine,adrenaline,AD) 、受體激動(dòng)藥 【理化性質(zhì)】 相似于NA,遇堿破壞,避光保存,氧化變色(紅、棕色) 【體內(nèi)過程】 1. 口服無效,堿性腸液、腸粘膜及肝臟內(nèi)被破壞 2. 皮下注射,收縮血管,吸收慢,作用持續(xù)1h。 肌肉注射,吸收快,維持10-30min

7、 靜滴,立即見效,作用僅數(shù)分鐘 3. 在體內(nèi)一部分被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和單胺 氧化酶(MAO)代謝,從尿中排出,部分被非神經(jīng)組織再攝取。,【藥理作用】,激動(dòng)所有的腎上腺素受體,主要作用部位為心臟、血管、平滑肌。,1)心臟 Adr 激動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的1 受體 心肌收縮力、輸出量、心率、傳導(dǎo)加速,起效迅速而劇烈 大劑量或靜脈給藥過快可因心臟自律性升高而引起心律失常,出現(xiàn)期前收縮,嚴(yán)重可致室顫。 2)血管 激動(dòng)血管平滑肌上的1、2受體 激動(dòng)1-R:強(qiáng)烈收縮皮膚粘膜血管;顯著收縮腎和腸系膜血管;對(duì)腦和肺血管作用弱。 激動(dòng)2-R:舒張骨骼肌血管和冠狀血管,腎上腺素(Epineph

8、rine,adrenaline,AD),3)血壓 與劑量密切相關(guān) 小劑量和治療量:收縮壓升高,舒張壓不變或下降,脈壓差 大劑量:收縮壓和舒張壓均 Adr對(duì)血壓的翻轉(zhuǎn)作用: 給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用,繼后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng),后者作用持續(xù)時(shí)間較長。如事先給予1受體阻斷藥,對(duì)抗了其縮血管作用,再用Adr,反而呈現(xiàn)明顯的降壓反應(yīng),這種受體阻斷藥能選擇性阻斷受體,使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象稱為Adr對(duì)血壓的翻轉(zhuǎn)作用。充分體現(xiàn)了Adr對(duì)血管平滑肌上的2受體的激活作用。,腎上腺素(Epinephrine,adrenaline,AD),4)平滑肌 取決于組織和器官上腎上腺素受體的類型 支氣管

9、平滑肌2-R 支氣管平滑肌松弛,特別當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時(shí),發(fā)揮強(qiáng)大的解痙作用,并可抑制組織和肥大細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)物質(zhì); 胃腸道、膀胱和子宮平滑肌2-R 收縮減弱,張力減低; 支氣管粘膜血管1-R 血管收縮,減輕充血水腫 眼睛瞳孔開大肌上的1-R 瞳孔開大肌收縮,瞳孔散大,腎上腺素(Epinephrine,adrenaline,AD),5)代謝 明顯增強(qiáng)機(jī)體新陳代謝 興奮2-R,抑制胰島素分泌,促進(jìn)肝糖原分解,降低外周組織攝取葡萄糖,使肌糖元和肝糖元減少,血糖,乳酸 脂解游離脂肪酸 組織耗氧量,腎上腺素(Epinephrine,adrenaline,AD),腎上腺素(Epinephrin

10、e,adrenaline,AD),2)過敏性疾病 過敏性休克:青霉素過敏休克首選 病理:血壓(動(dòng)脈擴(kuò)張,血管通透性) 呼吸困難(支氣管痙攣,粘膜水腫) AD:收縮小動(dòng)脈,降低通透性,血壓 擴(kuò)張支氣管,消除粘膜水腫,改善呼吸。 方法:0.25-0.5mg皮下、肌注、稀釋后緩慢靜注。 支氣管哮喘:控制急性發(fā)作。 血管神經(jīng)性水腫、血清病:迅速緩解皮膚黏膜癥狀。 3)局部應(yīng)用 配伍局麻藥收縮血管,局麻時(shí)間吸收 1:25萬, 一次用量不超過 0.3mg 鼻粘膜、齒齦出血:0.1%濃度。,腎上腺素(Epinephrine,adrenaline,AD),腎上腺素(Epinephrine,adrenaline

11、,AD),多巴胺 Dopamine,【藥理作用】,激動(dòng): 、受體 外周靶細(xì)胞上的DA受體,DA1:血管平滑肌(舒張)等,cAMP DA2:神經(jīng)元,胃腸道平滑肌等, cAMP,1)血管 治療劑量DA激動(dòng)-R,皮膚粘膜血管收縮,血壓; 低濃度時(shí)激動(dòng)腎、腸系膜和冠脈上的DA1-R,血管擴(kuò)張,血管阻力血管總外周阻力無影響; 大劑量時(shí)-R占主要優(yōu)勢,顯著收縮血管,興奮心臟,血壓明顯。,2)心臟 高濃度DA激動(dòng)心臟1-R,并能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA,使心收縮力增強(qiáng); 心輸出量增加,心率加速。DA的上述作用和誘發(fā)心律失常作用均較Adr和異丙腎上腺素為弱。 3)腎臟 低濃度DA可激動(dòng)腎臟DA 1受體,

12、使腎血管擴(kuò)張,腎血流和腎小球?yàn)V過率增加; 抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收,可排鈉利尿; 大劑量興奮腎血管-R,血管收縮,腎血流量減少。,多巴胺 Dopamine,【臨床應(yīng)用】,治療各種休克:心源性、感染性、出血性休克,特別是心收 縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。 急性腎功衰竭,【不良反應(yīng)】,過量可引起:心律失常、高血壓、偶見惡心、嘔吐(D2) 必要時(shí)可應(yīng)用酚妥拉明拮抗,應(yīng)用DA治療休克時(shí)必須事先補(bǔ)足血容量。,多巴胺 Dopamine,麻黃堿 Ephedrine,【藥理作用】,直接激動(dòng)、受體 促進(jìn)去甲腎上腺能神經(jīng)末梢釋放NA,間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用,反復(fù)使用可因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性 心臟、血管和血壓

13、:血壓 (a作用)緩慢而持久,興奮心臟(b1作用,但整體作用不明顯),心收縮力增強(qiáng),心輸出量增加,在整體條件下,由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng),心率不變或稍減慢。 支氣管:松弛支氣管平滑肌 中樞神經(jīng)系統(tǒng),【臨床應(yīng)用】,1)防治硬膜內(nèi)外麻醉和腰麻引起的低血壓; 2)各種原因引起的充血性鼻塞; 3)預(yù)防支氣管哮喘,目前已少用。,【不良反應(yīng)】,1)主要為中樞興奮 2)短期反復(fù)應(yīng)用引起快速耐受 3)高血壓病、動(dòng)脈硬化癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及冠心病病人均應(yīng)慎用或禁用。 4)快速耐受性:藥物促進(jìn)去甲腎上腺能神經(jīng)末梢放NA,使遞質(zhì)貯存減少,耗竭的結(jié)果。,麻黃堿 Ephedrine,去甲腎上腺素 Norepin

14、ephrine,【藥理作用】,激動(dòng)a, b1腎上腺素受體,1)血管 引起強(qiáng)大的血管收縮作用 其中皮膚粘膜血管收縮最為顯著,其次為腎 、腸系膜、腦和肝臟血管,甚至對(duì)肌肉血管也有收縮作用,結(jié)果使外周阻力明顯增高,臟器血流減少; 唯有冠狀血管擴(kuò)張 這是由于NA興奮心臟,產(chǎn)生大量心肌代謝物,如腺苷等引起冠脈擴(kuò)張所致。另外,亦與血壓升高,提高冠脈灌注壓有關(guān); 2)心臟 激動(dòng)1-R,同時(shí)反射性地引起心率變慢,所以每分鐘心輸出量無改變或略下降,3)血壓 小劑量:收縮血管作用不明顯,興奮心臟收縮壓明顯增高,舒張壓略升,脈壓差 大劑量:所有血管全部收縮,外周阻力明顯增高,收縮壓和舒張壓均增高,脈壓變小,組織灌流

15、量減少。,去甲腎上腺素 Norepinephrine,【臨床應(yīng)用】,藥物中毒性低血壓 神經(jīng)性休克早期 局部應(yīng)用:上消化道出血,局部血管劇烈收縮引起缺血壞死 重要臟器灌流減少 如腎臟灌流減少所致腎功衰竭,【不良反應(yīng)】,間羥胺 Metaraminol,去氧腎上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,異丙腎上腺素 Isoprenaline,【藥理作用】,激動(dòng) b1、 b2受體,1)心臟 心肌收縮力增強(qiáng),心輸出量增加,心率加快,傳導(dǎo)加速和心肌耗氧量明顯增加; 2)血管 舒張存在 b2受體的血管平滑肌,如骨骼肌血管,外周阻力 3)血壓 使收縮壓升高,舒張壓下降,脈壓明顯增大。大

16、劑量異丙腎上腺素靜脈注射時(shí),可引起血壓明顯降低 。 4)支氣管平滑肌舒張 平滑肌松弛,當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時(shí),解痙作用更為明顯; 5)代謝 血糖 ,血中游離脂肪酸,BMR ,【臨床應(yīng)用】,心臟驟停 房室傳導(dǎo)阻滯 支氣管哮喘急性發(fā)作 感染性休克,【不良反應(yīng)】,心悸、心律失常 誘發(fā)或加重心絞痛 冠心病、糖尿病、甲亢患者禁用,異丙腎上腺素 Isoprenaline,多巴酚丁胺 Dobutamine,【藥理作用】,主要激動(dòng) b1受體,興奮心臟:正性肌力作用較明顯,劑量加大心率加快,【臨床應(yīng)用】,主要用于心梗并發(fā)心衰,【不良反應(yīng)】,心悸。禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者,沙丁胺醇 Salbutamol

17、,【藥理作用】,主要激動(dòng) b2受體,舒張支氣管、血管平滑肌,【臨床應(yīng)用】,主要用于支氣管哮喘的治療,【不良反應(yīng)】,量大亦可引起心律失常,鹽酸克倫特羅 Clenbuterol,【藥理作用】,主要激動(dòng) 2受體 松弛支氣管平滑肌作用強(qiáng)而持久,但對(duì)心血管系統(tǒng)影響較少,【臨床應(yīng)用】,防治支氣管哮喘以及哮喘性慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病所致的支氣管痙攣。,【注意事項(xiàng)】,心律失常、高血壓病和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者慎用。,抗腎上腺素藥,指與腎上腺素受體有較強(qiáng)親和力,能妨礙NA或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合,從而拮抗NA或擬腎上腺素藥作用的藥物。 腎上腺素受體阻斷藥可分為 受體阻斷藥 受體阻斷藥,(一).受體阻斷藥

18、 1.非選擇性(1、2) 短效:酚妥拉明、 妥拉唑林; 長效:酚芐明 2.選擇性 1阻斷藥哌唑嗪 prazosin(治療高血壓、頑固性心衰); 2阻斷藥育亨賓 yohimbine(藥理研究),酚妥拉明(Phentolamine,立其丁),受體阻斷藥,【體內(nèi)過程】 口服吸收差,生物利用度低。常作肌內(nèi)或靜脈注射,代謝和排泄快,口服30min后血濃達(dá)峰,作用維持36 h;靜注后25分鐘起效,作用僅維持1.5小時(shí)。大部分藥物以無活性的代謝產(chǎn)物形式從尿中排出。,代表藥物,【特點(diǎn)】,1. 對(duì)1、2-R選擇性不高; 2. 與-R結(jié)合較疏松,可逆性結(jié)合; 3. 治療量時(shí),阻斷受體作用不完全;,酚妥拉明(Phe

19、ntolamine,立其?。?【藥理作用】,1. 血管與血壓:擴(kuò)張血管,降低血壓。 機(jī)制:阻斷-R作用;直接擴(kuò)張血管作用。 可翻轉(zhuǎn)AD升壓作用。 2. 興奮心臟 機(jī)制: 血壓下降反射性引起心率 ; 阻斷突觸前膜2-R,從而促進(jìn)NA釋放。,3. 其他:擬膽堿作用,提高胃腸平滑肌張力。 擬組胺作用,胃酸分泌增加。,選擇性阻斷-R,與1受體和2受體的親和力相似,作用較弱。,酚妥拉明(Phentolamine,立其?。?【臨床應(yīng)用 】 1外周血管痙攣性疾病 :如肢端動(dòng)脈痙攣性疾病(雷諾?。┘把ㄩ]塞性脈管炎。 2對(duì)抗NA引起局部組織缺血壞死 3抗休克:適用于感染性、心源性和神經(jīng)性休克 4緩解嗜鉻細(xì)胞瘤

20、分泌大量腎上腺素所引起的高血壓及高血壓危象。也用于腎上腺素嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓。 5. 治療心衰,【不良反應(yīng) 】 體位性低血壓、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、腹痛、乏力,可加劇消化 性潰瘍。冠心病、胃與十二指腸潰瘍患者慎用。,酚妥拉明(Phentolamine,立其?。?1.均為短效、競爭性(氫鍵、離子鍵結(jié)合)腎上腺素受體阻斷劑 阻斷1 、受體。 2.Tolazoline作用類似Phentolamine,口服吸收較后者好,但作用稍弱,而擬膽堿作用和組胺作用較強(qiáng)。 3.Tolazoline 主要用于外周血管痙攣性疾病,或局部浸潤注射以防止去甲腎上腺素滴注外漏引起的局部

21、組織壞死。 4.Tolazoline不良反應(yīng)多,應(yīng)用少。,酚妥拉明(Phentolamine)與妥拉唑林(Tolazoline)比較,酚芐明(苯氧芐胺, phenoxybenzamine),【體內(nèi)過程】 口服吸收量少,局部刺激大,不能肌肉或皮下注射,只能靜脈注射。藥物脂溶性大。經(jīng)肝臟代謝,隨尿液和膽汁排出。用藥一次,作用可維持34日。,【藥理作用】 起效緩慢,但作用強(qiáng)大而持久。 阻斷1受體,血壓顯著下降。 由于血壓顯著下降而反射性引起心率加快;阻斷2受體,促進(jìn)NA釋放,并且抑制NA重?cái)z取的作用,使心率加快更為明顯。 較大劑量酚芐明還有抗組胺、抗5-HT的作用。,酚芐明(苯氧芐胺, phenox

22、ybenzamine),【臨床作用】 外周血管痙攣性疾病,作用強(qiáng)而持久。 腎上腺素適鉻細(xì)胞瘤術(shù)前準(zhǔn)備或不能施行手術(shù)的患者,以控制過量兒茶酚胺釋放引起的嚴(yán)重高血壓。 良性前列腺肥大尿道阻塞。 治療休克,但起效緩慢,不如酚妥拉明。 【不良反應(yīng)】 常見直立性低血壓、心悸、鼻塞和中樞抑制等。大劑量口服尤其空腹時(shí)引起惡心、嘔吐。 應(yīng)緩慢靜注,嚴(yán)密監(jiān)測血壓等,治療休克時(shí)注意充分補(bǔ)液。,酚芐明(苯氧芐胺, phenoxybenzamine),哌唑嗪(prazosin),選擇性阻斷1受體,使外周血管擴(kuò)張而產(chǎn)生降壓作用。主要用于高血壓的治療。 不良反應(yīng)主要為“首劑現(xiàn)象”,即首次用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的體位性低血壓、暈厥

23、和心悸等。,特拉唑嗪(Terazosin) 新型降壓藥,因半衰期長,每天一次給藥可以降壓,心悸反應(yīng)輕,因?yàn)椴⒉蛔钄? 受體,不會(huì)引起NA釋放增加,所以對(duì)心臟影響小。,(二)受體阻斷藥,阿替洛爾 無 艾司洛爾 有,【分類】根據(jù)藥物對(duì) R 選擇性和有無內(nèi)在活性分為:,受體阻斷藥可競爭性地與受體結(jié)合,產(chǎn)生對(duì)心臟興奮的抑制作用,表現(xiàn)為心率減慢,心收縮力減弱,心輸出量減少,心肌耗氧量下降。臨床上廣泛用于對(duì)心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等疾病的治療,也用于治療偏頭痛、青光眼。,-R阻斷作用 對(duì)支氣管、血管、血糖影響?。恢饕绊懶呐K。 (1)心血管系統(tǒng) 1)抑制心臟(阻斷1R),心力,心率 ,傳導(dǎo) ,心

24、輸出量 ,心肌耗氧量 。 2)收縮血管: 心臟抑制反射性使交感神經(jīng)興奮;阻斷 2R,收縮骨骼肌血管。 (2)收縮支氣管平滑肌(阻斷 2 R ),可誘發(fā)或加重哮喘。 (3)抑制代謝:掩蓋低血糖癥狀。 (4)抑制腎素的分泌,【藥理作用】,受體阻斷藥,2. 內(nèi)在擬交感活性(ISA) 有些藥物除了有 R阻斷作用, 還有較弱地興奮 R作用,這一特性稱為內(nèi)在擬交感活性(ISA)。該作用較弱,一般被其 R阻斷作用所掩蓋。內(nèi)在擬交感活性較強(qiáng)的藥物在臨床應(yīng)用時(shí),其抑制心肌收縮力、減慢心率和收縮支氣管作用較不具內(nèi)在擬交感活性的藥物弱。普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性;吲哚洛爾內(nèi)在擬交感活性最強(qiáng)。,3. 膜穩(wěn)定作用 穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生局麻樣作用, 穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜產(chǎn)生奎尼丁樣作用。,受體阻斷藥,1. 抗心絞痛 (如:普萘洛爾、美托洛爾) 抑制心肌做功降低耗氧、延長舒張期增加供氧 ,降低心梗發(fā)生和發(fā)生后猝死率。 2.抗心律失常 (快速性心律失常) 常用propranolol,降低自律性、心率、傳導(dǎo),延長不應(yīng)期。對(duì)交感神經(jīng)過度興奮性和強(qiáng)心甙中毒所致效佳。 3.抗高血壓 (選擇性、非選擇性均有效)pr

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