化療相關(guān)性肝損傷診治課件.ppt

1、化療相關(guān)性肝損傷診治,內(nèi)容提要,藥物性肝損傷概況和診斷,引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整,藥物性肝損傷的高危因素,藥物性肝損傷的防治,drug-induced liver injury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷 臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡,藥物性肝損傷,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. 2 Eur J Clin Pharma

2、col, 2005,61(2): 135-143. 3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. 4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,藥物性肝損傷的流行病學(xué),美國在新英格蘭雜志報道： 占住院肝病患者的2%5% 占成人肝病患者的10% 占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%,我國 ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%,中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位,匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文 共納入24112

3、例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%,抗腫瘤藥物與急性肝衰竭,2013年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者 結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起2,1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754. 2 J Clin Pharmacol. 20

4、13;53(4):435-43.,2002年，美國一項調(diào)查研究表明，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因1,Step1.最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應(yīng) 導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放 Step2.線粒體功能損傷 Step3.細(xì)胞凋亡及細(xì)胞壞死,1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053. 2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.,DILI機(jī)制-3步模型,炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反應(yīng),DILI激活的免疫細(xì)胞/反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)

5、導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡 壞死的肝細(xì)胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應(yīng)，循環(huán)作用刺激DILI Step13，對肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用,1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6. 2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.,藥物性肝損傷-排他性診斷,急性 90%以上，3個月為界。慢性不足10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲（1年）。 多發(fā)生于給藥后5-90天。 診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。,DILI的臨床表現(xiàn)： 絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的

6、臨床癥狀，少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥 DILI的生化指標(biāo)： 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT 的補充檢查指標(biāo)，不能單獨使用 堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI的特異性參考指標(biāo) 總膽紅素（TB）：反應(yīng)肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo),有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O

7、% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%（提示） 既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項中有2項符，加上第項，可基本診斷為藥物性肝損傷,DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)

8、下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O 。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 如果具備第 項，且具備第 、 項中的任何1項，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可基本排除藥物性肝損傷。,DILI排除診斷標(biāo)準(zhǔn),DILI的診斷流程,DILI的分型和分級,內(nèi)容提要,藥物性肝損傷概況和診斷,引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整,藥物性肝損傷的高危因素,藥物性肝損傷的防治,藥物性肝損傷的常見高危因素,飲酒者 老年、懷孕、兒童等 基礎(chǔ)疾病(糖尿病等) 病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1 肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史 肥胖，尤其是中心性肥胖2 伴用其他藥物 先

9、前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)病史 遺傳因素,1.沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2012; 33(3): 252-256. 2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.,飲酒者、懷孕,飲酒者： 酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進(jìn)而增加藥物毒性 懷孕： 妊娠可加重肝臟負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性,1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-4

10、46.,年齡、性別,年齡： 年齡大于40歲的DILI患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭，其死亡及暴發(fā)風(fēng)險更高 急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45% 女性： 女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險高于男性患者 5-Fu女性用藥毒性增加 蒽環(huán)類藥物 女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降 對阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率 女性2倍于男性 由藥物導(dǎo)致自免肝多發(fā)生于女性,1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2 Schmidt LE. Gut. 2005; 54(5): 686-90.,基礎(chǔ)肝病,乙肝病

11、毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加 腫瘤合并乙肝占10%以上 合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率3565% 非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素,1 Bell LN,et al. Semin Liver Dis. 2009; 29(4): 337-47. 2 Liang X,et al. Vaccine. 2009; 27(47):6550-6557. 3陳世耀, 等. 中華肝臟病雜志. 2000; 8(4):244-9.,肝臟 細(xì)胞色素P450-3A4,藥物 可的松 阿霉素 雌二醇 嗎叮晽 長春新堿 阿普唑倫 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡馬西平 克拉紅霉素 環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺,感染H

12、BV,藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍,毒性增加,抑制,HBV感染對人肝細(xì)胞色素CYP450 3A4酶活性影響,直接破壞肝細(xì)胞,肝功能損傷,伴用其他藥物,藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長； 聯(lián)合化療 支持治療用藥多：止吐、抗感染、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、治療糖尿病和高血壓藥物 藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥效/毒性增加 CYP450 3A4與多種化療藥物代謝相關(guān) 抗微生物藥多為CYP450 3A4抑制劑 二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加，主要表現(xiàn)為肝臟毒性,1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2.厲有

13、名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446.,遺傳因素,藥物代謝相關(guān)的基因變異可能導(dǎo)致藥物毒性增加 其發(fā)生率非常低，但往往是致命的 在美國，每年約有120人死于因特異體質(zhì)導(dǎo)致的接受常規(guī)劑量藥物治療引起的肝損傷,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology. 2005; 33(1):155-64.,內(nèi)容提要,藥物性肝損傷概況和診斷,引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整,藥物性肝損傷的相關(guān)因素,藥物性肝損傷的防治,導(dǎo)致肝損傷的部分常用藥物,1 Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(11):1092-101. 2

14、King PD, et al. The Oncologist. 2001; 6(2):162-176. 3 Robinson K, et al. Dig Dis Sci. 2003; 48(9)180408. 4 Mindikoglu AL, et al. Dig Dis Sci. 2007; 52(2):598601.,25,化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),N:正常值上限,停藥指征,2009年美國FDA針對所有DILI提出的建議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項者需立即停用可疑藥物： (1)ALT或AST8ULN； (2)ALT或AST5ULN，持續(xù)2周以上； (3)ALT或AST3

15、ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN； (4)ALT或AST3ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。 Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此類DILI患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標(biāo)準(zhǔn)。,再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病),脈沖式給藥 1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP3級、TB1毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該

16、方案； 2.如再次推遲3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述水平則需要停用該方案； 3.如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停藥。,再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病),口服或持續(xù)給藥 1.出現(xiàn)1-2級轉(zhuǎn)氨酶升高（ 5ULN），無論TB水平正常與否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至1級，TB水平正常，可減量后重新給藥； 3.若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。,部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整,Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90.,內(nèi)容提要,藥物性肝

17、損傷概況和診斷,引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整,藥物性肝損傷的相關(guān)因素,藥物性肝損傷的防治,1.仔細(xì)詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史； 2.選擇性避免肝毒性化療藥物； 3.盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑； 4.減少同時使用的藥物的種類；,能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？,抗腫瘤治療期間,化療期間 密切監(jiān)測肝功能變化 不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥 合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療 有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？ 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測,HBV陽性患者的化療,預(yù)防性使用保肝藥物？,合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群 初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者 必須聯(lián)合使用多種藥物者 聯(lián)用其他慢性病藥物治療中 藥物過敏或DILI史者，預(yù)防性保肝？,有以下情況需要密切注意肝功能，必要時預(yù)防性使用保肝藥,文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，