PPI的合理應(yīng)用-藥學(xué)部PPT參考課件

1、PPI的合理應(yīng)用,河南省人民醫(yī)院 方鳳琴,1,前言,上世紀(jì) 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式的進(jìn)步，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 75%的份額，并有逐年擴(kuò)大的趨勢(shì)。然而，由于其過度使用而帶來的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。,2,主要內(nèi)容,PPI適應(yīng)癥 PPI作用機(jī)理研究 PPI臨床應(yīng)用中的問題,3,主要內(nèi)容,PPI適應(yīng)癥 PPI作用機(jī)理研究 PPI臨床應(yīng)用中的問題,4,適應(yīng)癥,治療性用藥使用指征 藥物相關(guān)性損害的預(yù)防 應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防,5,適應(yīng)癥常見疾病治療性用藥指征,胃食管

2、反流病 幽門螺旋桿菌感染 消化性潰瘍 非靜脈曲張性上消化道出血 急性胰腺炎,6,適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防,抗血小板藥物 非甾體抗炎藥 糖皮質(zhì)激素,7,適應(yīng)癥-SU預(yù)防(美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)),具有下列一項(xiàng)高危因素： 1.呼吸衰竭（機(jī)械通氣超過48小時(shí)）； 2.凝血機(jī)制障礙； 3.燒傷面積35%； 4.器官移植或部分肝切除； 5.多發(fā)傷； 6.腎功能不全或肝功能衰竭； 7.脊髓損傷,8,適應(yīng)癥-SU預(yù)防,同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素： 1.敗血癥； 2.監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間1周； 3.潛血持續(xù)天數(shù)6天； 4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松=潑尼62.5mg/d=甲潑50mg/

3、d=地塞米松9.375mg/d),（美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)）,9,適應(yīng)癥-SU預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會(huì)）,(1)高齡(年齡65歲); (2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困 難大手術(shù)等); (3)合并休克或持續(xù)低血壓; (4)嚴(yán)重全身感染; (5)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣3 d; (6)重度黃疸; (7)合并凝血機(jī)制障礙;,10,適應(yīng)癥-應(yīng)激性潰瘍預(yù)防,(8)臟器移植術(shù)后; (9)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng); (10)1年內(nèi)有潰瘍病史;,應(yīng)激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì) 2002年,11,圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防,術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī):對(duì)擬作重大手術(shù)的病人,估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者,可在圍手術(shù)前一

4、周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內(nèi)pH值。 療程：建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊撸瑒t建議至能經(jīng)口進(jìn)食滿足所需營養(yǎng)時(shí)停藥。,12,適應(yīng)癥-化療止吐,13,適應(yīng)癥-機(jī)械通氣,14,主要內(nèi)容,PPI的適應(yīng)癥 PPI作用機(jī)理研究 PPI臨床應(yīng)用中的問題,15,泌酸機(jī)制,興奮胃酸分泌包括神經(jīng)和激素兩種途徑，在胃粘膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體,16,PPI作用的靶位,器官水平：胃 細(xì)胞水平：壁細(xì)胞 亞細(xì)胞水平：分泌小管 分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶

5、） 分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822),17,靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),靜止期,分泌期,(1) 細(xì)胞內(nèi)分泌小管；(2) 小管泡系統(tǒng)；(3) 高爾基復(fù)合體； (4) 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5) 線粒體；(6) 微絨毛,18,PPI的作用模式圖,19,PPI作用機(jī)理研究,活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細(xì)胞膜上,靜息泵存在于胃壁細(xì)胞胞漿內(nèi)，無泌酸功能，處于儲(chǔ)備狀態(tài),當(dāng)壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)( 如進(jìn)食) 時(shí)，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。PPI對(duì)活性泵有 作 用，對(duì) 于靜 息 泵 無 作 用。,20,PPI

6、為何對(duì)胞漿內(nèi)的靜止泵無作用,21,PPI作用機(jī)理研究,因?yàn)镻PI的作用部位在細(xì)胞膜上，故只對(duì)前者產(chǎn)生抑制作用，對(duì)位于細(xì)胞內(nèi)的后者無作用,22,起效時(shí)間與維持時(shí)間,對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當(dāng)新的酶生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。,23,質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程,24,起效時(shí)間,質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。 早 餐 前 服 用PPI，約有75% 的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制， 其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 約 有25%質(zhì)子泵再生 此過程需約2-3天（雷貝拉唑除外）。 王家駹 胃食管反流病與質(zhì)子泵抑制劑

7、.中華消化雜志,2003,23（3）：176-180,25,維持時(shí)間,PPI作用消退的三種機(jī)制 機(jī)制1：胞漿內(nèi)的靜止泵補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜 機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離 機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵,半壽期54h,Cys 822難以解離,3天達(dá)最大效應(yīng),26,PPI H2RA,不可逆性抑制PP 與活性PP接觸的機(jī)會(huì) 一定濃度的持續(xù)時(shí)間,競(jìng)爭性拮抗H2受體 在受體處與His的濃度比 濃度,作用方式,決定因素,效應(yīng)依賴于,AUC (Area Under Curve) = 濃度 時(shí)間 與藥物PP的接觸機(jī)率呈正比,27,各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異,從藥

8、理學(xué)角度,28,影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度,優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間,29,主要內(nèi)容,PPI適應(yīng)癥 PPI作用機(jī)理研究 PPI臨床應(yīng)用中的問題,30,1.PPI可否與H2RA同用?2.PPI可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？3.靜推與靜滴制劑可以互換嗎？4.吞咽困難患者如何使用口服PPI？5.配制注意事項(xiàng)6. PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效的影響,31,1.PPI可與H2RA合用嗎？,32,泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié),PPIs,H2RA,PPI與H2RA不宜同時(shí)用!,33,服用抗酸藥一小時(shí)以上再服 PPI,不影響后者的療效。,Eur J

9、Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,34,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會(huì)有超過1h的 時(shí) 間 胃 內(nèi) PH4.0，稱 為“夜 間 酸 突 破”現(xiàn)象（NAB）。,35,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,36,關(guān)于“夜 間 酸 突 破”,研 究 顯 示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75% 存在NAB. 其夜 間 PH4的 時(shí) 間 僅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%. 可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強(qiáng)代謝型的患者發(fā)生的比率較高 睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。 嚴(yán)厚文.

10、奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國醫(yī)刊，2004,39(9):47-48,37,2.PPI可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？,質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。 鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間。,38,該患者胃液PH測(cè)定,39,3.兩種靜脈制劑可以互換嗎?,PPI水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定 酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解； 堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用； 對(duì)策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑； 推注制劑(水針): 專用溶劑，pH9.0，盡早使用; 輸注制劑(粉針): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時(shí); 不宜相互替代： 水針過度稀釋p

11、H近中性, 降解; 粉針快速推注pH 11, 靜脈炎。,40,4.有吞咽困難的患者，各種口服PPI如何應(yīng)用？,41,PPI的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，但PPI為堿性藥物，對(duì)酸不穩(wěn)定，直接口服會(huì)被胃酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為腸溶制劑，使藥物在腸道崩解后保持分子狀態(tài)利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。,PPI均為腸溶制劑,42,2001年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000 多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混

12、懸液飲服或通過鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高，,43,哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?,洛賽克（奧美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以飲服。 而Pant（泮托）和 Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。,44,配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng),可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。 通過胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時(shí)需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下

13、。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。,45,5.配制問題,溶媒選擇： 所有 PPI都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。 不同溶媒的pH值范圍不同：0.9氯化鈉注射液pH值為4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值為3.25.5。 加入PPI后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。,46,5.配制問題,稀釋后保存時(shí)間： 稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時(shí)應(yīng)

14、注意稀釋后的保存時(shí)間不同。 奧美拉唑(國產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑4h，蘭索拉唑24h(為國外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h,47,我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說明對(duì)比,48,最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內(nèi)使用。,49,6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效有影響嗎？,50,6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù),研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其 持續(xù)抑酸有顯著影響: 晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時(shí)間約為14h ; 夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)9h。,51,6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù),因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，

15、處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被 抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯; 而早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵. 故早晨餐前服用 抑酸作用最強(qiáng)。,52,優(yōu)化給藥時(shí)機(jī),PPIs均為短半衰期藥物，消除快； 食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最好； 服藥過早PP激活時(shí)已大部消除； 服藥過晚PP激活時(shí)尚未充分吸收； 最佳時(shí)間：早餐前 15-30 min,53,早餐服藥優(yōu)于不進(jìn)早餐服藥,OMP 20mg qd 1wk 或 LAN 30mg qd 1wk 相差25% P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;