0肝的生物化學.ppt

1、肝的生物化學,概述 肝在物質(zhì)代謝中的作用 肝的生物轉(zhuǎn)化 膽汁與膽汁酸的代謝 膽色素的代謝與黃疸,概 述,肝細胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性（ heterogeneity）。 原因: 不同部位的肝細胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。 以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細胞分為三條帶： 帶（門管周帶，periportal zone） 帶（小葉中心帶，centrolobular zone） 帶 (介于和帶中間),肝在代謝中的作用,肝在糖代謝中的作用 肝在脂類代謝中的作用 肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用 肝在維生素代謝中的作用 肝在激素代謝中的作用,肝內(nèi)糖代謝,飽食狀態(tài)： 肝糖元合成 過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪 以VLDL形式輸出

2、 空腹狀態(tài)： 肝糖原分解 饑餓狀態(tài)： 以糖異生為主 脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖,肝在脂類代謝中的作用,作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解 與運輸均具有重要作用。 回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？ 脂肪酸的氧化 脂肪酸的合成及酯化 酮體的生成 膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、 脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL；apoC)、 脂蛋白的降解 (LDL),肝在脂類代謝各過程中的作用,消化吸收 : 分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、磷脂 分解: 脂肪酸的氧化、 膽固醇的降解與排泄、 LDL的降解 運輸: 合成與分泌 VLDL、HDL；apoC；LC

3、AT,肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用: 合成與分泌血漿蛋白質(zhì)(除球蛋白外) 清除血漿蛋白質(zhì)(清蛋白除外) 在氨基酸代謝中的作用: 氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（除支鏈氨基酸外的所有氨基酸）清除血氨及胺類,肝在維生素代謝中的作用,脂溶性維生素的吸收 維生素的儲存 : VitA, VitE,VitK,VitB12的主要儲存場所 維生素的運輸: 視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成 維生素的轉(zhuǎn)化: VitD3 25-(OH)-VitD3 水溶性維生素輔酶的組成成分,肝在激素代謝中的作用,激素的滅活作用（inactivation of hormone）： 許多激素在

4、其發(fā)揮調(diào)節(jié)作用之后，主要在肝臟內(nèi)被分解轉(zhuǎn)化，從而降低或失去活性，這一過程稱激素的滅活作用。主要方式：生物轉(zhuǎn)化,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,生物轉(zhuǎn)化的概念 生物轉(zhuǎn)化的場所與意義 生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型 影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,生物轉(zhuǎn)化的概念,生物轉(zhuǎn)化的定義： 一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 ( biotransformation ) 生物轉(zhuǎn)化的對象： 非營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等,生物轉(zhuǎn)化的場所與意義,生物轉(zhuǎn)化的主要場所： 肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道 和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。 生物轉(zhuǎn)化的意義： 對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化，使其滅活 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒

5、作用,生物轉(zhuǎn)化反應的主要類型,概 述： 第一相反應： 包括氧化、水解、還原反應 第二相反應： 包括結(jié)合反應有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應，才最終排出。,氧化反應,最多見的生物轉(zhuǎn)化反應 依賴P450的加單氧酶系(monooxygenase): 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：CytP450，NADPH+H+， NADPH-細胞色素P450還原酶 催化的基本反應： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特點：能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水

6、，故又稱為混合功能氧化酶。,氧化反應產(chǎn)物,羥化物或環(huán)氧化物 舉例 ：苯胺 對氨基苯酚 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例 ：NH2NH2OH苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴環(huán)氧化物,酶 系,1.單胺氧化酶系( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：線粒體內(nèi)催化的反應：催化胺類氧化脫氨基生成相應的醛 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 2.醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase, ADH ) 醛脫氫酶系(aldehyde dehydrogenase, ALD) 存在部位：胞液中 催化的反應：ADH催化醇類氧化成醛 ALDH催化醛類生成酸,還原反應,還原酶

7、類： 硝基還原酶類（nitroreductase） 偶氮還原酶類（azoreductase） 還原產(chǎn)物：相應胺類,水解反應,多種水解酶類，可水解脂類、酰胺和糖苷類化合物水解。這些水解產(chǎn)物還需進一步反應，以利排出體外。,結(jié)合反應（conjugation reaction） ）,結(jié)合對象： 凡含有羥基、羧基或氨基的 藥物毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應 結(jié)合劑： 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙 ?；?、甲基等極性強的水溶性物質(zhì),葡萄糖醛酸結(jié)合反應,最多見的結(jié)合反應 葡萄糖醛酸基的直接供體： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 結(jié)合劑： 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙 ?；?、甲基等極性強的水溶性物質(zhì) 催化酶： 葡萄糖醛酸

8、基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases,硫酸結(jié)合反應,催化酶： 硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 結(jié)合劑： 磷酸腺苷磷酸硫酸,?；磻?谷胱甘肽結(jié)合反應: 酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S transferase部位： 胞液 甘氨酸結(jié)合反應： 膽酸 甘氨酸 甘氨膽酸 甲基化反應 甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸 ( SAM ),影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,影響因素： 年齡、性別、疾病、誘導劑、抑制物等體內(nèi)的各種因素。 意義： 指導用藥,膽汁(bile),膽道系統(tǒng) 肝分泌 膽囊濃縮 (肝膽汁) (膽囊膽汁) 主要有機成分： 膽汁

9、酸鹽(含量最高)、 膽色素、 膽固醇 多種酶類等,膽汁酸的代謝,膽汁酸(bile acids)的概念:膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱， 膽汁酸的分類： 按結(jié)構(gòu)分 按來源分 膽汁酸合成的調(diào)節(jié),膽汁酸的分類：,按結(jié)構(gòu)分: 游離膽汁酸(free bile acid) 膽酸（cholic acid） 脫氧膽酸 (deoxycholic acid) 鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid) 石膽酸 （lithocholic acid） 結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid 甘氨膽酸(glycocholic acid) ?；悄懰?taurocholic acid)

10、甘氨鵝脫氧膽酸(glycoche nodeoxycholic acid) ?；蛆Z脫氧膽酸(taurochen odeoxycholic acid),膽汁酸的分類,按來源分： 初級膽汁酸(primary bile acid): 是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結(jié)合型膽汁酸。 次級膽汁酸(secondary bile acid): 在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,膽汁酸的代謝,初級膽汁酸的生成： 部位：肝細胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路 限速酶：膽固醇7-羥化酶 過程：復

11、雜,膽汁酸合成的調(diào)節(jié),受調(diào)節(jié)的酶： 7-羥化酶、HMG-CoA還原酶 調(diào)節(jié)因素： 膽汁酸：抑制膽汁酸和膽固醇的合成 高膽固醇飲食：促進膽汁酸合成 ，抑制膽 固醇的合成 糖皮質(zhì)激素、生長激素 ：促進膽汁酸合成 甲狀腺激素 ：促進膽汁酸合成 消膽胺和富含纖維素的食物 ：促進膽汁酸合成,次級膽汁酸的生成,部位：小腸下段和大腸 過程： 腸菌 初級膽汁酸 次級膽汁酸 水解脫羥,膽汁酸腸肝循環(huán),概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。 腸肝循環(huán)的生理意義： 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要,膽汁酸的功能,促進脂類的消

12、化與吸收 立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面 抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值101,膽色素(bile pigment),膽色素(bile pigment)的概念: 膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,膽紅素(bilirubin)的生成與轉(zhuǎn)運,來源：體內(nèi)的鐵卟啉化合物-血紅蛋白、 肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶,約80來自衰老紅細胞中血紅蛋白分解生成部位：肝、脾、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中 過程：血紅蛋白 血紅素珠蛋白 膽紅素 氨基酸 膽紅素的性質(zhì): 親脂疏水，對大腦具有毒性作用,膽紅素的轉(zhuǎn)運,運輸形式

13、： 膽紅素清蛋白復合體 意義： 增加水溶性，易于運輸。 水溶性增加，透過生物膜的能力降低，毒性降低。 競爭結(jié)合劑： 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,攝取:肝細胞膜表面特異膽紅素受體對膽紅素主動地攝取 轉(zhuǎn)運：由胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 膽紅素載體蛋白蛋白和蛋白 轉(zhuǎn)化:部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應：結(jié)合反應（主要為UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素 排泄:結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入 膽汁中，再 隨膽汁排入腸道。,膽紅素在腸道中的變化,過程： 腸 菌 葡萄糖醛酸 游離膽紅素 還原 膽素氧化 膽素 膽素原：

14、膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素 膽素 :1-尿膽素，糞膽素， d-尿膽素,膽素原的腸肝循環(huán),概念：膽素原的腸肝循環(huán)（bilinogen enterohepatic circulation） 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞 重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán). 重吸收的膽素原有少部分進入體循環(huán)，運至腎臟隨尿排出，稱為尿膽素原，后者經(jīng)空氣氧化成尿膽素，是尿中重要色素。,血清膽紅素與黃疸,正常血清膽紅素濃度： 116umol/l (0.1 1mg/dl) 4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素 兩種膽紅素 1.結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合

15、膽紅素，又稱直接膽紅素。 2.游離膽紅素：相應未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。,黃疸 (jaundice),概念： 高膽紅素血癥：膽紅素生成過多，或其肝細胞對膽紅素攝取、結(jié)合、排泄過程發(fā)生障礙等因素使血中膽紅素濃度升高，稱高膽紅素血癥 黃疸：膽紅素為金黃色物質(zhì)，在血漿中濃度過高，能擴散入組織使其黃染（鞏膜、皮膚等處易見），稱黃疸（jaundic）。 隱性黃疸（jaundice occult）:血清膽紅素雖然高于正常，但仍在34.2mol/L （or2mg/dl）以內(nèi)時，肉眼尚不能覺察鞏膜或皮膚黃染，稱隱性黃疸。,黃疸種類(按血清膽紅素的來源),溶血性黃疸 ( hemolyt