肝膽疾病的生物化學(xué)診斷課件

1、第八章 肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷,教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 肝臟概述,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、肝臟的生物化學(xué)功能,三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化,1. 血管豐富門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄 2. 微細(xì)結(jié)構(gòu) 3.化學(xué)組成-含眾多酶系,物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)-大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)-較高通透性 能量保證的基礎(chǔ)-線粒體豐富 物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)-亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富,故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞”之稱！,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),肝臟的大體解剖圖,二、肝臟的生物化學(xué)功能,1. 合成和分泌：合成所有的血漿蛋白質(zhì)（除-球蛋白）、膽汁酸、促進(jìn)脂類消化吸收 2. 加工與儲存 3. 生物轉(zhuǎn)化作用 4. 激素的滅活,三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的

2、代謝變化,（一）蛋白質(zhì)代謝異常 急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時(shí): 血漿白蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)白蛋 白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 代謝胺及胺類化合物： 晚期：血漿尿素水平呈低值，血氨增高。 轉(zhuǎn)化和分解氨基酸：支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,（二）糖代謝異常 輕度肝病時(shí)，糖代謝紊亂影響不大 嚴(yán)重肝病時(shí)： 磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強(qiáng)，血中丙酮酸含量可顯著上升。 血糖紊亂：糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線。 血清半乳糖濃度升高。,（三）脂類代謝變化 脂類消化吸收不良。 肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合

3、成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。 糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥 。 血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。 血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)積累 。,（四）膽紅素代謝異常,1. 膽紅素的來源與生成,膽紅素的生成過程,衰老的RBC,Hb,膽紅素a,CO和鐵,膽綠素,氨基酸,血紅素,珠蛋白,血紅素加單氧酶,膽綠素還原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對大腦具有毒性作用,運(yùn)輸形式,競爭結(jié)合劑,意 義,膽紅素1-球蛋白（少部分）,-如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素白蛋白復(fù)合體（主要）,增加膽紅素在血漿中的溶解度

4、，便于運(yùn)輸,限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用,2. 膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄,1）攝取-膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn) 入肝細(xì)胞。,肝內(nèi)運(yùn)輸,膽紅素?cái)z取的 有效性取決于,肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白,肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白,以“膽紅素Y蛋白”(膽紅素Z蛋白) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個(gè)耗能的可逆的過程。,2）轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。 目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。,膽紅素 +

5、UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP （10 % 20%）,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % 90%）,葡糖醛酸膽紅素的生成,C10,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),返回節(jié),結(jié)合膽紅素和未結(jié)合膽紅素對比：,（游離）,3）排泄,結(jié)合膽紅素通過毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。 轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。,3. 膽紅素在腸道中的變化,膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,膽素,膽素原,游離膽紅素,結(jié)

6、合膽紅素,-葡萄糖醛酸苷酶,還原,氧化,葡萄糖醛酸,概念 腸道中有少量（10-20%）的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分（95%）再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,膽素原的腸肝循環(huán),膽紅素代謝通路,（1020%）,25%,膽素,1）黃疸的概念： 凡能引起膽紅素生成過多、或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。 膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為黃疸。 隱性黃疸：17.2 ， 34.2 mol/L，外觀看不出。 顯性黃疸：34.2 mol/L，有黃染的現(xiàn)象。,4. 膽紅素代謝紊亂

7、與黃疸,2）黃疸的類型,根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為： -顯性黃疸和隱性黃疸。 根據(jù)發(fā)病原因可分為： -溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。 根據(jù)病變部位可分為： -肝前性、肝性和肝后性黃疸。 根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： -高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。,3）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制,膽紅素形成過多 肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙,a. 膽紅素形成過多-溶血性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素不變。 未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過，故尿中無膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞

8、便顏色加深。尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 -高未結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),b.膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽性。 -高結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),c.肝細(xì)胞處理能力下降-肝細(xì)胞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色

9、變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 -高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,新生兒生理性黃疸的成因,出生后，血液內(nèi)原來過多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過多。 肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白Y蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素生成少。 肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對肝膽汁分泌的 潛力不大。 母乳中含有孕二醇，對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。,

10、（五) 膽汁酸代謝異常,1.膽汁酸的類型,按結(jié)構(gòu)分 按來源分,游離膽汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA,結(jié)合膽汁酸-與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合,初級膽汁酸,次級膽汁酸,例：膽酸,例：鵝脫氧膽酸,游離膽汁酸,返回節(jié),例：?；悄懰?例：甘氨膽酸,結(jié)合膽汁酸,返回節(jié),概念： 是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。 類型： 膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。 部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,初級膽汁酸,概念：在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫 氧后生成的膽汁酸 類型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應(yīng)結(jié)合型 膽汁酸 部位：小腸下段和大腸,次級膽汁酸,返回節(jié)

11、,2.膽汁酸的功能,1）促進(jìn)脂類的消化吸收 膽汁酸能降低油/水相兩相的表面張力，使脂類乳化成細(xì)小微團(tuán)，便于消化吸收。 2）抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁酸鹽可使膽固醇形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀。,3. 膽汁酸代謝,1) 初級膽汁酸形成,還原、側(cè)鏈修飾,膽酸（3，7，12 三羥膽固烷酸，CA）,鵝脫氧膽酸 （3，7二羥膽固烷酸，CDCA）,7，12二羥 4膽固烯3酮,7羥4膽固烯3酮,7羥膽固醇,膽固醇,12羥化酶,氧化異構(gòu),7羥化酶,2) 次級膽汁酸形成,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，95%的膽汁酸通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝

12、，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。 意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的 生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。,3) 膽汁酸腸肝循環(huán),返回節(jié),膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,返回節(jié),1. 急慢性肝膽疾病患者，血清BA水平升高；慢性活動(dòng)性肝炎復(fù)發(fā)時(shí)，血清BA水平升高早于酶學(xué)。 2. 對肝功能評估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 小時(shí)檢測。 3. TBA檢測可用來區(qū)別高膽紅素血癥（TBA正常，膽紅素）、膽汁淤積癥（TBA 膽紅素正常）和膽汁淤積性黃疸（TBA 膽紅素） 。 4. CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì) 胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見于膽道梗阻性 病變；反之

13、，見于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。,4）肝膽疾病與TBA,返回節(jié),在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低?？梢娧迥懼崴浇档褪腔啬c功能紊亂的一個(gè)反映。,5）腸道疾病與TBA,膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接

14、調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。,6）高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝,返回節(jié),1.肝細(xì)胞損害導(dǎo)致的肝功能障礙不包括 （ ） A.糖代謝障礙 B.電解質(zhì)代謝紊亂 C.膽汁分泌障礙 D.內(nèi)毒素清除障礙 E.激素滅活功能障礙 2.肝功能不全是指 （ ） A.肝臟分泌功能障礙 B.肝臟解毒功能障礙 C.肝臟合成功能障礙 D.肝臟各種細(xì)胞功能障礙所致的臨床綜合征 E.肝臟代謝功能障礙 3.肝功能障礙包括 （ ） A.肝性腹水 B.膽汁排泄障礙 C.膽汁分泌障礙 D.凝血功能障礙 E.以上都是 4.肝功能障礙時(shí)產(chǎn)生高膽紅素血癥的原因中下列哪一項(xiàng)不存在

15、 （ ） A.肝臟攝取膽紅素障礙 B.肝臟合成膽紅素障礙 C.肝臟酯化膽紅素障礙 D.肝臟運(yùn)載膽紅素障礙 E.肝臟排泄膽紅素障礙 5.體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化作用最強(qiáng)的器官是（ ） A. 腎臟 B. 胃腸道 C. 肝臟 D. 心臟 E. 胰腺 6.以下血漿蛋白質(zhì)不在肝臟合成的是（ ） A.清蛋白 B.凝血酶原 C.免疫球蛋白 D.纖維蛋白原 E.前清蛋白,7. 下列哪一種膽汁酸屬于初級膽汁酸？ A.石膽酸B. 膽酸 C. 脫氧膽酸 D.雄脫氧膽酸 E.甘氨脫氧膽酸 8.屬于次級膽汁酸的是： A.石膽酸B.甘氨膽酸 C.牛磺膽酸 D.甘氨鵝脫氧膽酸 E. ?；蛆Z脫氧膽酸 9. 生物轉(zhuǎn)化過程最重要的方式是：

16、A. 使藥物失活 B. 使生物活性物滅活 C. 使毒物毒性降低 D. 使非營養(yǎng)物質(zhì)極性增加，利于排泄E. 使某些藥物藥性更強(qiáng)或毒性增加 10膽紅素在血液中主要與哪一種血漿蛋白結(jié)合而運(yùn)輸 A.球蛋白 B.球蛋白 C.球蛋白 D.白蛋白 E. 清蛋白 11.下列對結(jié)合膽紅素的敘述哪一項(xiàng)是正確的 A.主要是雙葡萄糖醛酸膽紅素 B.與重氮試劑呈間接反應(yīng) C.水溶性小 D. 隨正常人尿液排出 E. 易透過生物膜 名詞解釋： 1.生物轉(zhuǎn)化作用 2.初級膽汁酸 3.次級膽汁酸 4.膽素原的腸肝循環(huán) 5.膽汁酸腸肝循環(huán) 6.隱性黃疸 7.顯性黃疸,一、肝病時(shí)的血清蛋白質(zhì)異常,第二節(jié) 肝膽疾病生物化學(xué)檢測指標(biāo),

17、代謝性肝功能實(shí)驗(yàn),二、血氨,檢測方法 可分為直接法和間接法。直接法指不 需從全血中分離氨，包括酶法和氨電 極法；間接法指先從全血中分離出氨 再進(jìn)行測定，包括微量擴(kuò)散法、離子 交換法。還有較新的干化學(xué)法。目前 應(yīng)用較多的是谷氨酸脫氫酶速率法。,50,參考區(qū)間 18 72mol/L（酶法） 臨床意義 主要用于肝昏迷的監(jiān)測和處理。 高血氨有神經(jīng)毒性，容易引起肝性腦病。 可用于兒童Reye綜合征的診斷。 血氨降低見于低蛋白飲食、貧血。,三、血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素及非結(jié)合膽紅素,臨床意義 判斷有無黃疸、黃疸程度及演變過程 根據(jù)黃疸程度推斷黃疸病因 根據(jù)膽紅素升高程度判斷黃疸類型 根據(jù)結(jié)合膽紅素與總膽紅

18、素比值，可協(xié)助 鑒別黃疸類型,三種類型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,四、血清總膽汁酸及結(jié)合膽酸,參考區(qū)間 總膽汁酸：4.92.38mol/L， 餐后2h TBA為：8.222.91mol/L（酶法） 臨床意義 反映肝細(xì)胞損害的一個(gè)敏感指標(biāo)，不僅用于臨 床診斷，而且還能反映病情和估計(jì)疾病預(yù)后。 病理性增高見于肝細(xì)胞損害（急慢性肝炎、肝 硬化等）、膽道梗阻（肝內(nèi)外膽管梗阻）、門 脈分流等。 CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì) 細(xì)胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見于膽道 梗阻性病變；反之，見于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。,五、血清酶類,（一）血清轉(zhuǎn)氨酶及其同工酶 臨床意義： 肝損傷的一項(xiàng)很靈敏的指標(biāo)。急性肝損害

19、時(shí)，血清ALT水平可在臨床癥狀（如黃疸）出現(xiàn)之前就急劇升高，且ALTAST。 DeRitis比值，即AST/ALT之比。急性肝炎是時(shí)DeRitis比值1，肝硬化時(shí)DeRitis比值2，肝癌時(shí)DeRitis比值3。 重癥肝炎時(shí)由，血中ALT逐漸下降，而膽紅素卻進(jìn)行性升高，出現(xiàn)所謂“酶膽分離”現(xiàn)象， 膽道梗阻時(shí)，ALT中度升高，梗阻緩解后12周即可恢復(fù)正常。 AST亦可升高。 慢性肝炎特別是肝硬化時(shí)，AST升高程度超過ALT。,（二）血清堿性磷酸酶及其同工酶,臨床意義： 肝膽疾?。鹤枞渣S疸、急性或慢性黃疸性肝炎、肝癌等患者血清ALP均有不同程度的增高。 骨骼疾?。河捎诠堑膿p傷或疾病使成骨細(xì)胞內(nèi)所

20、含高濃度的ALP釋放進(jìn)入血液中，引起血清ALP活性增高。 營養(yǎng)不良、嚴(yán)重貧血、重金屬中毒等ALP也有不同程度的升高 。,（三）血清-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶及其同工酶,臨床意義： -GT是肝膽疾病檢出陽性率最高的酶，主要用于膽汁淤滯及肝占位性病變的診斷。 肝內(nèi)外阻塞性黃疸患者血清-GT均顯著升高，其幅度 與阻塞程度呈正相關(guān) 病毒性和肝硬化患者-GT亦可呈中度升高，但不及阻 塞性黃疸明顯。 -GT顯著性升高是酒精性肝病的重要特征 肝癌患者-GT活性顯著升高，動(dòng)態(tài)觀察可監(jiān)測療效、 判斷預(yù)后。 -GT同工酶分為-GT1、-GT2、-GT3和-GT4四種。,（四）血清5，-核苷酸酶,臨床意義 5，-NT活性增高

21、常見于各種肝膽疾病，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 5，-NT是診斷肝腫瘤及消化道腫瘤的非常靈敏的酶學(xué)指標(biāo)，可提高AFP陰性肝癌的檢出率。 能協(xié)助判斷ALP升高是肝膽系統(tǒng)疾病還是骨骼系統(tǒng)疾病，在骨骼系統(tǒng)疾病中一般不升高。 有助于鑒別診斷肝細(xì)胞性黃疸和阻塞性黃疸，后者5，-NT明顯高于前者。,（五）-L-巖藻糖苷酶,臨床意義 AFU是原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志物。 AFU和AFP聯(lián)合應(yīng)用，可提高原發(fā)性肝癌的陽性診斷率。 慢性肝炎和肝硬化患者血清AFU也增加，但一般僅輕度升高。 用于巖藻糖苷蓄積病的診斷,（六）單胺氧化酶,臨床意義 肝臟纖維化的診斷：肝硬化和吸血蟲性肝纖維化，PH活性明顯增高；而轉(zhuǎn)移性肝癌、

22、急性肝炎、輕型慢性肝炎，PH大多正常。 肝臟病變隨訪及預(yù)后診斷,一、急性肝損傷,血清酶 急性肝損傷的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化特征是轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高，同時(shí)伴有血清膽紅素的升高。 AST/ALT1，是診斷急性病毒性肝炎的重要檢測指標(biāo)。 重癥肝炎時(shí)則是ASTm大量出現(xiàn)于血清中。 ALP可升高，但一般不會(huì)超過其參考值上限的3倍。,第三節(jié) 肝膽疾病主要生物化學(xué)檢測指標(biāo) 變化的臨床應(yīng)用,膽紅素 急性肝損傷時(shí)的血清膽紅素與阻塞性黃疸一致，是以結(jié)合膽紅素升高為主。 黃疸型肝炎血清直接和間接膽紅素均升高，但前者高于后者，尿膽紅素和尿膽原也增加。,血清蛋白質(zhì) 急性肝炎時(shí)，蛋白合成代謝變化不大，血 清蛋白質(zhì)可在正常范圍內(nèi)。 慢性肝炎中度以上、肝硬化、（亞急性及 慢性）重型肝炎時(shí)白蛋白下降，-球蛋白