抗腫瘤藥物分類及作用機(jī)制1.ppt

1、抗惡性腫瘤藥物的主要作用機(jī)制,抗惡性腫瘤藥物按作用機(jī)制分類,干擾核酸生物合成的藥物 抗嘌呤藥：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁等。 抗嘧啶藥：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗葉酸藥：為二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。 核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。 DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)；博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)。 嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。 影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春花生物堿類等。 影響

2、體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。,抗嘌呤藥： 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 噴司他丁,抗葉酸藥：二氫葉酸 還原霉抑制劑， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA 的藥物，如放線菌素類、 柔紅霉素、阿霉素等,甾體激素藥：雌激素、 孕激素、雄激素和腎 上腺皮質(zhì)激素,抗嘧啶藥： 氟尿嘧啶,核苷酸還原酶抑制劑 如羥基脲。,DNA多聚酶抑制劑 如阿糖胞苷,.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物， 烷化劑、絲裂霉素、順鉑、 丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié) 博萊霉素靠產(chǎn)生自由基 破壞DNA結(jié)構(gòu),影響蛋白質(zhì)合成的藥物， 如門冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙堿、長春花生物堿類等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脫氧核苷酸,

3、DNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,RNA,腫瘤細(xì)胞增殖周期與藥物治療的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞增殖周期：增殖、非增殖和無增殖能力三個細(xì)胞群： 增殖細(xì)胞群：是指處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對腫瘤的生長、復(fù)制、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。 非增殖細(xì)胞群（G0期）：處于該期的細(xì)胞雖不進(jìn)行分裂，但對抗惡性腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對藥物敏感的細(xì)胞被殺死后，G0期細(xì)胞即可進(jìn)入細(xì)胞周期補(bǔ)充，它們是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，一些生成緩慢的腫瘤，有許多細(xì)胞長期停留于G0期。 無增殖能力細(xì)胞群：此類細(xì)胞已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。,細(xì)胞增殖周期分為四期,腫瘤細(xì)胞的增殖動力學(xué),S DNA合成期,G2 分裂前期,M 分裂期

4、,無增殖力細(xì)胞,G0 靜止期,G1 合成前期,細(xì)胞增殖的四個周期,合成前期：（G1期）：指細(xì)胞分裂終了到開始合成DNA之間的這段時期，約占細(xì)胞周期的1/2 DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同時也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占細(xì)胞周期的1/4 有絲分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，為DNA合成結(jié)束后的一段間期，此期內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成，約占細(xì)胞周期的1/5 分裂期（M期）：約占細(xì)胞周期的1/20，分為前、中、后、末四個時相，該期內(nèi)RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少，細(xì)胞含有二倍的DNA，分裂成二個G1期子細(xì)胞。每個子細(xì)胞可立即進(jìn)入下一細(xì)胞周期，或進(jìn)入非增殖狀態(tài)，即G0期。,腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤

5、藥物治療的關(guān)系,周期性特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代謝藥對S期細(xì)胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素類作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細(xì)胞有絲分裂的作用，為M期細(xì)胞周期特異性藥物。新型的抗惡性腫瘤藥紫杉醇，它能將細(xì)胞特異性地組滯于G2期和M期。,周期非特異性藥物：此類藥物對增殖細(xì)胞群的各期，以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括： 1.烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素、光輝霉素等。 其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。,腫瘤細(xì)胞的抗藥性機(jī)制,細(xì)胞對抗癌藥吸收減少或排

6、出增加。 靶酶增加或改變靶酶對藥物的親和力，如甲氨蝶呤 使藥物的活性減弱，如巰嘌呤和氟尿嘧啶 加速藥物的滅活，如阿糖胞苷 加快DNA修復(fù)，如烷化劑 增加嘌呤和嘧啶生物合成搶救通道，如抗代謝藥,常用抗腫瘤藥物,一、干擾核酸生物合成的藥物 本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)大多與細(xì)胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學(xué)物質(zhì)，它們能競爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應(yīng)。 它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。 這類藥物一般為周期特異性藥物,葉酸、嘧啶和嘌呤類似物主要作用于細(xì)

7、胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些則作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巰嘌呤為非周期特異性。,二氫葉酸還原酶抑制劑,甲氨蝶呤（MTX） 作用特點(diǎn)：本品與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力，可競爭性地與DHFR結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，DNA和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 臨床應(yīng)用：兒童急性淋巴性白血病，若與長春新堿、強(qiáng)的松、6-巰基嘌呤合用，90%可完全緩解；與5-FU、更生霉素合用可使部分患者長期緩解。 不良反應(yīng)：骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血象下降、危及生命的感染），胃腸道反應(yīng)（口腔炎、胃炎、腹瀉、便血、脫發(fā)、皮炎、腎毒性、流產(chǎn)、畸胎）,嘧啶

8、核苷酸合成抑制劑,氟尿嘧啶（5-FU） 作用特點(diǎn)：本品在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。 5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式摻入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性 5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細(xì)胞亦有作用,臨床應(yīng)用：單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃 腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于一些非手術(shù)惡性腫瘤 的姑息治療，尤其是胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統(tǒng)和胰腺的惡性腫瘤。 不良反應(yīng)：主要對骨髓和胃腸道毒性。 替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，F(xiàn)T-207） 本品為氟尿

9、嘧啶的四氫呋喃衍生物，本身無直接抗癌 作用，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩緩轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而起作用 作用機(jī)制：與5-FU相同 臨床應(yīng)用：主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌 不良反應(yīng)：與5-FU相同，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精 神狀態(tài)改變和小腦共濟(jì)失調(diào),DNA多聚酶抑制劑,阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶） 作用特點(diǎn)：本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，積聚可強(qiáng)力抑制許多細(xì)胞的DNA合成。為S期細(xì)胞周期特異性藥物。 臨床應(yīng)用：為治療急性髓細(xì)胞性白細(xì)胞首選藥物，對成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時效果更佳，聯(lián)合應(yīng)用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治療急性淋巴細(xì)胞白血病的

10、復(fù)發(fā)。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。,核苷酸還原酶抑制劑,羥基脲（羥尿） 作用特點(diǎn)：可破壞組成核苷酸還原酶活性中心的絡(luò)氨酸游離基而起到抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成。本品為S周期特異性藥物。 臨床應(yīng)用：主要治療粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、腎功能受損、肺水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。,二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,一、烷化劑 本類藥物化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細(xì)胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能

11、、使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，故而毒性大。是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對增殖細(xì)胞的活性更強(qiáng)。 分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯類,代表藥物-環(huán)磷酰胺（CTX）,別名：環(huán)磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生 作用特點(diǎn)：本品原無烷化活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。 臨床應(yīng)用：用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。亦用語妊娠絨毛膜上皮瘤、腦、

12、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、膀胱炎、皮膚色素沉著，月經(jīng)不調(diào)、精子無活力、肺纖維化、心肌損害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突變作用。,異環(huán)磷酰胺,本品是環(huán)磷酰胺的同分異夠構(gòu)體，也是一種需經(jīng)肝內(nèi)藥酶羥化開環(huán)才顯活性的抗癌藥物?？膳cDNA發(fā)生不可逆交聯(lián)，干擾DNA合成。有環(huán)磷酰胺相似的抗癌活性譜，但本品的有效率高，而且度性較小，化療指數(shù)比環(huán)磷酰胺高。,烷基磺酸類,白消安（白血福恩，馬利蘭） 作用特點(diǎn)：能與細(xì)胞核中DNA的鳥嘌呤起烷化作用，將甲基結(jié)合到DNA上，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，起到細(xì)胞毒作用。 臨床應(yīng)用：臨床治療慢性

13、粒細(xì)胞白血病效果顯著，首次治療后緩解率可達(dá)85%-90%，對其他骨髓增殖性疾病也有效。 不良反應(yīng)：為骨髓抑制，偶見惡心、嘔吐、陽痿、畸胎.,亞硝基脲類,洛莫斯?。–CNU、羅氮芥） 作用特點(diǎn)：靠氯乙氨基起烷化作用，使DNA斷裂，其甲?；膳c部分蛋白質(zhì)結(jié)合，起氨甲?；饔谩?臨床作用：治療腦瘤，抗藥性或復(fù)發(fā)性霍齊金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、惡性黑色素瘤和各種各樣實(shí)體瘤。 不良反應(yīng)：主要為延遲性骨髓抑制劑，用藥期間檢查血象，并根據(jù)血象調(diào)整劑量。其他不良反應(yīng)有惡心、厭食等胃腸道反應(yīng)。胃功能異常和神經(jīng)癥狀。,三氮烯類,達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺) 作用特點(diǎn):使DNA的鳥嘌呤烷基化。 臨床應(yīng)用：聯(lián)合用藥方案

14、，治療惡性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤。 不良反應(yīng)：90%以上病人會發(fā)生惡心、嘔吐。骨髓抑制為輕至中度，治療期間可發(fā)生流感樣癥狀，亦見肝毒性、神經(jīng)毒性和皮膚反應(yīng)。,破壞DNA的抗生素,絲裂霉素（自力霉素，絲裂霉素C，MMC） 作用特點(diǎn)：本品為抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；對細(xì)菌有抗菌作用，是一種細(xì)胞周期非特異性的藥物。 臨床應(yīng)用：治療各種實(shí)體瘤，與5-FU、阿霉素聯(lián)合應(yīng)用能有效地緩解胃腺癌和肺癌，與環(huán)磷酰胺、塞替哌合用，可提高治療惡性淋巴瘤療效。 不良反應(yīng)：主要為毒性持久的骨髓抑制，最危險的毒性表現(xiàn)為溶血性尿度綜合癥，當(dāng)總劑量高于70mg/m2時，腎衰的發(fā)生率高達(dá)2

15、8%。,破壞DNA的抗生素,平陽霉素（爭光霉素、博來霉素，BLM） 作用特點(diǎn)：抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物。 臨床應(yīng)用：對鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌、惡性淋巴癌有較好療效。治療睪丸癌時與長春堿、順鉑合用可使部分患者獲完全緩解。 不良反應(yīng)：對骨髓抑制很輕，與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用不加重骨髓抑制是其優(yōu)點(diǎn)，有顯著的皮膚度性，肺度性是本品的最嚴(yán)重的度性，其他有胃腸道反應(yīng)、口腔炎、脫發(fā)、頭痛、過敏反應(yīng)等。,與DNA共價結(jié)合的金屬化合物,順鉑（順氯氨鉑，氯氨鉑，DDP） 作用特點(diǎn)：在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA

16、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久?？拱┳V較廣，為細(xì)胞周期性非特異性藥物。 臨床應(yīng)用：治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌，是治療睪丸腫瘤最有效的藥物之一。對膀胱癌、宮頸癌、頭頸部癌、骨髓癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌也有一定療效。 不良反應(yīng)：最常見最嚴(yán)重的毒性是由于直接對腎小管的毒性作用而引起的腎功能損害；骨髓抑制多發(fā)生在劑量超過100mg/（m2.d）的病人。,與DNA共價結(jié)合的金屬化合物,卡鉑（碳鉑，順二氨環(huán)丁烷鉑） 為第二代鉑類化合物，作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同，具有抗瘤活性強(qiáng)，毒性低的特點(diǎn)。耳毒性和神經(jīng)毒性罕見。骨髓抑制比順鉑強(qiáng)，劑量限制性毒性，與順鉑有交叉抗藥性。,三、

17、嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,放線菌素D（更生霉素） 作用特點(diǎn)：經(jīng)嵌入到DNA的鳥苷和胞苷的堿基對之間，結(jié)果阻斷了RNA多聚酶對DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，亦引起DNA單鏈斷裂。為細(xì)胞周期非特異性藥物，為已知的最強(qiáng)的抗癌藥之一。 臨床應(yīng)用：本品對霍奇金病、絨膜癌和腎母細(xì)胞癌有較好療效，對睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齊肉瘤、軟組織肉瘤、內(nèi)皮細(xì)胞骨髓瘤和其他肉瘤也有緩解作用。 不良反應(yīng)：骨髓抑制，厭食、惡心和嘔吐，腹痛、腹瀉、胃炎、口腔炎、直腸炎等。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,柔紅霉素（正定霉素、紅比霉素） 作用特點(diǎn):能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物,影響DNA的功能

18、,阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。本品為細(xì)胞周期非特異性藥物,對期細(xì)胞比較敏感還有免疫抑制和抗菌作用。 臨床應(yīng)用：治療急性白血病，緩解率高但緩解期較短，與長春新堿及強(qiáng)的松合用可提高療效，與阿糖胞苷及硫嘌呤合用可使完全緩解率超過60%，此外，還可治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤和淋巴瘤。 不良反應(yīng)：骨髓抑制發(fā)生率達(dá)90%，各種炎癥，注入太快或總量超過550mg/m2可引起心臟毒性，有的為進(jìn)行性、隱伏性、致死性心肌損害。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,阿霉素（羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM） 作用特點(diǎn)：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強(qiáng)，抗瘤譜較廣，毒性較底，化療指數(shù)較高為周期非特異性藥，對期及期作用最強(qiáng)，對及也有作用。 臨床應(yīng)用：為臨床最常用的抗腫瘤藥之一，主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，霍齊金病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、睪丸癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和心臟毒性。常與其他抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 不良反應(yīng)：骨髓抑制和心臟毒性是本品的兩個主要不良反應(yīng)，心臟毒性與總積累劑量密切相關(guān)，因此應(yīng)限制總劑量不得超過550mg/m2。,嵌入DNA干擾核酸合成的藥物,表柔比星（表阿霉素） 本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制與阿霉素相似，效力