西藥學(xué)離子通道概論及鈣通道阻滯藥.ppt

1、離子通道概論及 鈣通道阻滯藥 Ion Channel and Calcium Channel Blockers,1. 離子通道概論 離子通道概念、特性、分類、生理功能、分子結(jié)構(gòu)及門(mén)控機(jī)制。 2. 作用于離子通道的藥物 作用于鈉通道的藥物 作用于鉀通道的藥物： 鉀通道阻滯藥及鉀通道開(kāi)放藥,內(nèi)容提要,3.鈣通道阻滯藥 （1）鈣通道阻滯藥概念 （2）鈣通道阻滯藥分類 （3）鈣通道阻滯藥作用機(jī)制 （4）鈣通道阻滯藥藥理作用及臨床應(yīng)用,內(nèi)容提要,教學(xué)基本要求,掌握： 1.掌握離子通道特性、分類及生理功能。 2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用 及臨床應(yīng)用。 熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。 了解：離子通道

2、的分子結(jié)構(gòu)及門(mén)控機(jī)制； 作用于離子通道的藥物。, ,第一節(jié) 離子通道概論,離子通道（ion channels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對(duì)某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。,一、離子通道的特性 1. 離子選擇性： 某一種離子只能通過(guò)與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。 2. 門(mén)控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門(mén)，通道閘門(mén)的開(kāi)啟和關(guān)閉過(guò)程稱為門(mén)控（gating）。,第一節(jié) 離子通道概論, ,第一節(jié) 離子通道概論,二、離子通道的分類 1.電壓門(mén)控離子通道（voltage gated channels）： 即膜電壓變化激活的離子通道。 2.

3、配體門(mén)控離子通道（ligand gated channels）： 由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開(kāi)啟。,（一）鈉通道 鈉通道（sodium channels）是選擇性允許Na+ 跨膜通過(guò)的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門(mén)控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門(mén)控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化。現(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。,第一節(jié) 離子通道概論,（二）鈣通道 鈣通道（calcium channels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（Ca2+o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離

4、子通道，即電壓門(mén)控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。,第一節(jié) 離子通道概論,表21-1 幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性,注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素； Aga-IVA：一種蜘蛛毒素,第一節(jié) 離子通道概論,第一節(jié) 離子通道概論,（三）鉀通道 鉀通道（potassium channel）是選擇性允許K+跨膜通過(guò)的離子通道。 鉀通道按其電生理特性不同分為： 1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲

5、整流鉀通道IK，瞬時(shí)外向鉀通道Ito，起博電流If。 2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。 3.內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。,（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于機(jī)體的興奮性和非 興奮性細(xì)胞膜，其生理作用是在興奮性細(xì)胞穩(wěn)定膜電位和 抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其 負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力。該通道 還在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括

6、電壓敏 感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），-氨基丁 酸受體氯通道。,第一節(jié) 離子通道概論, ,四、離子通道的生理功能 （一）決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性 形成動(dòng)作電位，傳遞信號(hào)、調(diào)節(jié)機(jī)能活動(dòng) （二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián) 產(chǎn)生動(dòng)作電位肌肉收縮、腺體分泌 關(guān)鍵環(huán)節(jié)：Ca2+內(nèi)流 （三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng) （四）參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：電壓門(mén)控鈣通道 CNS突觸傳遞：電壓門(mén)控通道、化學(xué)門(mén)控通道 （五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性,第一節(jié) 離子通道概論,五、離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門(mén)控機(jī)制,第一節(jié) 離子通道概論,第一節(jié) 離子通道概論,第一節(jié) 離子

7、通道概論,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。,二、作用于鉀通道的藥物 （一）鉀通道阻滯藥（potassium channel blockers, PCBs） 1.選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin, CTX）、樹(shù)眼鏡蛇毒素（dendrotoxin, DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。 2.非選擇性PCB

8、s：主要是四乙基銨（tetraethylammonium, TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）。 3.磺酰脲類降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。 4.新類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物, ,（二）鉀通道開(kāi)放藥 鉀通道開(kāi)放藥（potassium channel openers,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開(kāi)放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCO

9、s目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers），又稱鈣拮抗藥（calcium antagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。,一、鈣通道阻滯藥分類 1.二氫吡啶類（dihydropyridines, DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。 2.苯并噻氮卓類（benzo

10、thiazepines BTZs）： 地爾硫zhuo（diltiazem）、克侖硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。 3.苯烷胺類（phenylalkylamines, PAAs）： 維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制 L-型鈣通道1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。這些結(jié)合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮 類結(jié)合點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上

11、的受體結(jié)合后，通過(guò)降低通道的開(kāi)放概率（p）來(lái)減少外Ca2+內(nèi)流量。,三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用 【藥理作用】 1對(duì)心肌的作用 （1）負(fù)性肌力作用 （2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 2對(duì)平滑肌的作用 （1）血管平滑?。涸擃愃幬锬苊黠@舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。 （2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。 3抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 平滑肌增生、脂質(zhì)沉積、纖維化等動(dòng)

12、脈粥樣硬化病理過(guò)程與鈣有關(guān)。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,4對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響 鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷。鈣通道阻滯藥對(duì)血小板活化具有抑制作用。 排鈉利尿作用 鈣通道阻滯藥不伴有水、鈉潴留，降壓同時(shí)可增加腎血 流。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,表21-1 三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較,（注：為作用的強(qiáng)弱，為無(wú)作用）,【體內(nèi)過(guò)程】 鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無(wú)活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,表21-2- 三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,【臨床應(yīng)用】 鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾病。 高血壓 心絞痛 心律失常 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防由蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。 其他 鈣通道阻滯藥用于外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓可改善大多數(shù)雷諾病患者的癥狀。還用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)