病毒性肝炎基本藥物治療.ppt

1、衛(wèi)生部近期公告,傳染病發(fā)病數(shù)居前五位的病種： 肺結(jié)核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎 死亡數(shù)居前五位的病種： 狂犬病、肺結(jié)核、乙型肝炎、艾滋病、新生兒破傷風占死亡總數(shù)的82.56%,概述,乙、丙型病毒性肝炎主要發(fā)生肝臟炎癥和壞死病變以及免疫損害 主要通過血液或體液而傳播 主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常 部分病例：黃疸，無癥狀感染常見 慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝細胞癌,乙型病毒性肝炎流行狀況,乙型病毒性肝炎,我國感染率和發(fā)病率最高的傳染病之一。約25% HBsAg陽性者可發(fā)展為慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其發(fā)生肝癌的相對危險率為100倍。,HBsAg陽性率 7.18%。(

2、廣東12.6%) HBeAg陽性率 31.94% 病毒攜帶者 9600萬 乙型肝炎病人 2800萬 年發(fā)病率 230/10萬 HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù) 27.3萬,慢性HBV攜帶者：3.5億(中國:9300萬) 慢性乙肝患者： 2千300萬 1020% 肝硬化 1 5 肝癌 全球死于HBV感染相關(guān)疾病: 100萬人/每年 中國：28萬人/每年,乙肝的防治問題是我們所面臨的巨大挑戰(zhàn),HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率約為3，估計約1.7億人感染了HCV 我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%,丙型肝炎：全球性健康問題,體液傳播（輸血傳播）

3、生活上的密切接觸 母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播） 性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式 吸血昆蟲：缺乏充足的證據(jù),流行病學：傳播途徑（乙型肝炎和丙型肝炎）,臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點,乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱 丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為低，但慢性化達70,常見肝外表現(xiàn),圖 慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌,實驗室檢查：肝功能檢查,ALT存在于細胞漿升高 2倍有診斷價值 酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降 機制：肝細胞大量壞死，ALT生成耗竭 AST存在于細胞器線粒體，特異性較ALT為低,2.病原學診斷HBV感染的確認,乙肝兩對半：定

4、性法:只適合作篩選 定量法:靈敏度高500倍 HBV DNA的檢測（PCR定性、定量）,HBV抗原和抗體,乙型肝炎表面抗原HBsAg 乙型肝炎表面抗體HBsAb 乙型肝炎e抗原 HBeAg 乙型肝炎e抗體 HBcAb 乙型肝炎核心抗體HBcAb,乙型肝炎核心抗原HBcAg,反映HBV復制指標：,HBV-DNA 陰性 1103拷貝/ml。復制活躍，傳染性強 低度： 103 104拷貝/ml 中度：105 106拷貝/ml 高度： 107 1012拷貝/ml,檢測HBV DNA的重要性,更直接的反映慢乙肝疾病進展的指標 研究結(jié)果表明乙肝病毒載量的高低和病情的輕重以及病情的發(fā)展，肝癌/肝硬化的發(fā)生風

5、險和病情的進展有比較密切的關(guān)系 因此，檢測HBV DNA水平是驗證抗病毒療效最重要指標,乙型肝炎治療的發(fā)展史,1998年以前保肝降酶 1998年拉米夫定應用是抗病毒治療的里程碑 抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵 兩大類抗病毒藥物:干擾素和核苷類 需要長期治療 治療過程需要考慮耐藥問題,組織學損傷加重 壞死性炎癥 纖維化 肝硬化,各種致病原因,肝臟炎癥,ALT 升高,疾病進展 肝臟衰竭 肝癌 移植 死亡,針對致病因子,炎癥的持續(xù)存在 才使病情不斷進展,綜合治療策略,有效控制炎癥及其引起的后果是各種肝炎治療的最終目的,最大限度地長期抑制或消除HBV 減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化 延緩和阻止疾病進展 減

6、少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生 從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間,總體治療目標,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第13卷,16,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒治療 抗炎、抗氧化、保肝治療 免疫調(diào)節(jié)治療 抗纖維化治療,中華醫(yī)學會肝病學分會，感染病學分會聯(lián)合制訂： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,1.抗炎、抗氧化和保肝治療,抗炎保肝治療是肝病綜合治療的一部分。 對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當選用抗炎保肝藥物。 不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及藥物間相互作用而引起不良效應,慢性乙型肝炎防治指南20

7、10,多重機制，全面保護肝細胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,護肝藥物,常用保肝藥物,水飛薊類：水林佳、利加隆等 必需磷脂類：易善復 抗氧化劑：還原型谷胱甘肽 .VitE等 甘草甜素類：異甘草酸美、美能等 腺苷蛋氨酸 百賽諾 熊去氧膽酸(UDCA),常用保肝藥物及其作用機制,肝病的治療原則,綜合性治療，不單純依賴某一藥物 抗病毒是治療病毒性肝炎的主要手段，恰當合理的保肝治療也是有益的輔助治療手段 對于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治療更是必要的治療手段,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,中華醫(yī)學會肝病學分會，感染病學分會聯(lián)合制訂： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,慢性乙肝患者 AL

8、T 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()時 應開始抗病毒治療 ！,EASL臨床指南2009,對于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治療終點是持久HBsAg轉(zhuǎn)陰(不論是否伴隨血清轉(zhuǎn)換至抗-HBs) 對于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是令人滿意的終點 對于尚未達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg(+)患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想終點是HBV DNA持續(xù)處于不可檢測水平,具體抗HBV治療目標,療效好,經(jīng)濟,安全性好,低耐藥,長期抗病毒治療,治療慢乙肝治療藥物選擇的

9、四要素,全面評估，優(yōu)化治療,監(jiān)測（化學、血清學標志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段,中國指南對核苷(酸)類似物長期治療療程的建議,完全應答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月,目前用于慢乙肝抗病毒治療的藥物,拉米夫定 LAM 阿德福韋 ADV 恩替卡韋 ETV 替比夫定 LdT 普通干擾素 IFN Peg干擾素 alfa-2a Peg干擾素 alfa-2b,直接的抗病毒,免疫調(diào)節(jié)和抗病毒,1. a-干擾素 （interferon）,成年后感染HBV 女性 治療前 ALT水平較高 治療前

10、 HBV DNA 水平較低 未發(fā)生肝硬化,IFN的劑量、療程與效果相關(guān)。,應用Peg干擾素長期治療療程的建議,Peg干擾素相對固定療程：48-52周,1.聚乙二醇干擾素,聚乙二醇(PEG)+ a干擾素=長效干擾素 只需每周給藥一次，派羅欣針180ug H qw48W 療效明顯提高 不良反應與普通干擾素相似，特別注意其骨髓抑制副作用。,2、拉米夫定(lamivudine),3硫胸腺嘧啶核苷 直接抑制HBV-DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性 100mg po qd 長期應用引起病毒耐藥高!,主要用于治療拉米夫定耐藥 安全性良好 （賀維力、代丁、名正） 長期應用需注意腎功能 10mg po qd,3.阿德福韋

11、酯 (adefovir dipivoxil),33,可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復制，使慢性乙肝患者獲得良好的病毒學、生化學及血清學應答 安全性良好,是唯一的FDA批準的妊娠B級 核苷類似物（其他均為C級） 價格居中 缺點：長期治療耐藥變異率高，兩年耐藥率可達22% （每日口服600mg）,4.替比夫定 (Telbivudine),5.恩替卡韋,體外抗HBV的作用較LAM大300倍 可以作為一線抗HBV藥物 6年耐藥率為1.2% 0.5mg po qd,小結(jié)：目前抗病毒藥物特點比較,核苷（酸）類似物 口服給藥 抑制病毒作用強 不良反應少而輕微 可用于肝功能失代償者 療程相對不固定 HBeAg血清

12、學轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久 長期應用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化, 干擾素 療程相對固定 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高 療效相對持久 耐藥變異較少 需要注射給藥 不良反應較明顯 不適于肝功能失代償者,中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.,各種抗病毒藥物1年的 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率相似,*Roche Cobas 檢測,-5.4,-3.5,-4.0,-6.9,19%,12%,27%,21%,Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai, AASLD 2004; Chang,

13、NEJM 2006,40%,30%,20%,10%,% seroconversion,Log reduction in HBV DNA,LAM (ETV Control),ADV,Peg-IFN,ETV,22%,L-dt,-6.5,(非頭對頭研究),核苷（酸）類藥物安全性,治療成本,*費用為人民幣,治療成本與患者的依從性和生活質(zhì)量密切相關(guān),核苷類抗病毒藥物長期應用均有可能引起耐藥問題 阿德福韋酯，替諾福韋是治療拉米夫定耐藥的選擇 替諾福韋還沒有在中國大陸上市,關(guān)于耐藥問題,丙型病毒性肝炎,丙型病毒性肝炎是常見的病毒性肝炎 它和乙型肝炎一樣，主要是引起肝臟的炎癥，容易轉(zhuǎn)為慢性，引起致命性轉(zhuǎn)歸。,

14、丙肝的診斷,丙型病毒性肝炎抗體的檢測 抗-HCV 丙型病毒性肝炎核酸的檢測 HCV-RNA 肝臟功能損害的證據(jù),治療目標,主要目標 = 治愈 無病毒1 阻止疾病進展（壞死 / 纖維化） 無癥狀,次要目標 = 延緩 / 預防 減少肝臟纖維化的進展1 減少延緩肝硬化的發(fā)生2 防止失代償?shù)陌l(fā)生 防止肝細胞癌的發(fā)生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346

15、:1051-1055.,丙型肝炎的治療,與乙型肝炎相比，丙型肝炎有較特效的治療 干擾素 目前最好的干擾素：聚 乙 二 醇 化 干 擾 素,常規(guī) 干擾素治療的局限性,皮下注射后快速吸收 血清濃度波動大 抗病毒程度不充分 系統(tǒng)分布廣 腎臟清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小時）,ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干擾素,延長血漿半衰期 降低清除率 降低免疫原性,1. Delgado C et al. C

16、lin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,聚乙二醇化的特點,治療: 丙型肝炎抗病毒治療藥物,PEG-IFN+利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案 利巴韋林禁忌者單用PEG-IFN 或IFN 口服小分子抗HCV藥物蛋白酶抑制劑,只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療,派羅欣針180ug H qw48W 利巴韋林 800-1200mg/d 分三次服用,干擾素治療的副作用,流感樣癥狀 頭痛 疲勞或乏力 肌痛，關(guān)節(jié)痛 發(fā)熱，寒戰(zhàn) 惡心 厭食 腹瀉 精神癥狀 抑郁 失眠,脫發(fā) 注射部位反應 白細胞減少癥 甲狀腺炎 自身免疫性疾病 血小板減少癥,INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002.,RBV 的副作用,溶血性貧血 畸形 咳嗽和呼吸困難 皮疹或瘙癢 失眠