帕金森病診療常規(guī)

1、帕金森病診療常規(guī)【概述】帕金森?。≒arkinsons disease,PD）又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其主要病理改變?yōu)橐院谫|(zhì)部分為主的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏包涵體的形成。主要臨床特征為靜止性震顫，肌強(qiáng)直，運(yùn)動遲緩和姿勢反射障礙。【臨床變現(xiàn)】流行病學(xué) 世界各國帕金森病的患病變動在10405/10萬人口之間，平均大約為103/10萬人口。帕金森病的患病率隨年齡增長而增加，60歲以上的老年人中大約1%患有此病。男女患病比例接近1：1或者男性略多于女性。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院起病 帕金森病的平均發(fā)病年齡大約5560歲。最常見得首發(fā)癥

2、狀是一側(cè)上肢的靜止性震顫（60%70%），其次可為表現(xiàn)為一側(cè)上肢的笨拙，步行困難，動作遲緩等。部分患者也可以非特異性針狀起病，如疲乏，抑郁，肩背痛等。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院主要癥狀和體征震顫 典型帕金森病的震顫為靜止性震顫，開始于一側(cè)上肢，初為間斷性，安靜時出現(xiàn)或明顯，隨意運(yùn)動是減輕或消失，在緊張是震顫加重，入睡后消失。大約幾個月到數(shù)年后震顫累及對側(cè)或下，也可累及舌、唇及下頜。震顫頻率大約46Hz，典型的為搓丸樣，也可為擺動樣。也可以變現(xiàn)為姿勢性或運(yùn)動性震顫。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院肌強(qiáng)直 指椎體外系病變引起的肌張力升高，可以是齒輪樣，也可以是鉛管樣，累及四肢、軀干，頸部以及

3、面部，肩帶肌和骨盆帶肌肉受累更顯著。由于這些肌肉的強(qiáng)者，常出現(xiàn)特殊的姿態(tài)，頭部前傾，軀干府屈，上肢肘關(guān)節(jié)曲屈，前臂內(nèi)收，腕關(guān)節(jié)伸直（路標(biāo)現(xiàn)象），指間關(guān)節(jié)伸直，拇指對掌（猿手）。下肢髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)略彎曲。運(yùn)動遲緩 由于隨意運(yùn)動的減少以及運(yùn)動幅度的減少，導(dǎo)致啟動困難和動作緩慢，加上肌張力增高，可以引起一系列運(yùn)動障礙，最初表現(xiàn)為精細(xì)活動困難如扣紐、系鞋帶、使用家用工具如螺絲刀、寫字（小寫癥）等困難，以及行走時上肢擺動減少。由于面肌活動減少可出現(xiàn)瞬目減少，面具臉；由于口咽部肌肉運(yùn)動遲緩可以出現(xiàn)語言緩慢，語言低沉、單調(diào)，流涎，吞咽困難，嗆咳等。步態(tài)障礙是PD最突出的表現(xiàn)，最初表現(xiàn)為下肢拖曳、蹭地、上肢擺

4、動減少，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)步幅變小、步幅變慢，啟動困難，但啟動后以極小的步幅向前沖，越走越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎，稱為“慌張步態(tài)”。隨病情進(jìn)展，PD患者由于起床、翻身、行走，進(jìn)食等活動困難而顯著影響日常生活能力，導(dǎo)致疾病。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院平衡障礙 指患者站立或行走時不能維持身體平衡，或者在突然發(fā)生姿態(tài)改變時不能做出反應(yīng)（姿勢反射障礙）。檢查時令患者睜眼直立，兩腿略分開，做好準(zhǔn)備，檢查者用雙手突然向后拉患者雙肩，正常人能馬上回復(fù)直立位，有平衡障礙的帕金森患病者出現(xiàn)明顯的后傾，輕者可自行恢復(fù)，重者不扶可能摔倒或站立時不能維持平衡。一般出現(xiàn)在病程中后期，是帕金森病晚期患者跌倒及限制于輪椅

5、或臥床的主要原因。其他癥狀及體征在帕金森病病程的不用階段還可出現(xiàn)其他一些癥狀和體征，包括自主神經(jīng)癥狀（頑固性便秘，出汗異常，性功能障礙，脂溢性皮炎，體位性低血壓），認(rèn)知、情感和行為癥狀（抑郁、幻覺妄想、譫妄、認(rèn)知障礙或癡呆），睡眠障礙，體重減輕等。5帕金森病沒有特異性的影像學(xué)（CT、MRI）和生物學(xué)指標(biāo)改變，最近研究表明，采用SPECT和PET進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）、DA神經(jīng)遞質(zhì)水平以及DA受體（D_2 R）功能顯像可以提高臨床診斷的正確率，但目前這些方法尚未應(yīng)用于臨床。6.于長期服用左旋多巴治療有關(guān)的并發(fā)癥自70年代以來，左旋多巴制劑作為PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。但多數(shù)患者（大約7

6、5%）在服用左旋多巴制劑大約25年后，出現(xiàn)明顯的以療效衰退，癥狀被動以及多動為特征的并發(fā)癥，稱為左旋多巴長期治療綜合征，給進(jìn)一步的治療帶來很大困難。主要表現(xiàn)包括：運(yùn)動波動（Fluctations）晨僵（early morning-off） 早晨第一次服藥前明顯的運(yùn)動不能。劑末衰竭（End of dose wearing-off）每次服藥后藥效維持時間較以往縮短。不可預(yù)測的衰竭（unpredictable wearing-off）對左旋多巴的反應(yīng)差且不與服藥時間有明顯關(guān)聯(lián)。開/關(guān)現(xiàn)象（on/offphenomena）可動的“開”狀態(tài)和不可動的“關(guān)”狀態(tài)間不可預(yù)測的波動。長時程波動：可持續(xù)數(shù)天至數(shù)

7、周，包括經(jīng)前期惡化（premenstrual worsening）見于許多早發(fā)型女性病人。后期戒斷衰退（late withdrwal deferioration）;長期用左旋多巴后停用，雖然左旋多巴半衰期短，也會在戒斷后出現(xiàn)明顯的衰退，之后2周再次出現(xiàn)第二次戒斷衰退。異動癥（Dyskinesias）絕大部分服用左旋多巴的病人會發(fā)生異動癥，表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動，可累及肢體、口舌、頸、軀干，有時累及腹部；肌張力障礙和肌陣攣在有些病人中也很突出。常見的異動癥類型有：峰值期異動癥（Peak-dose dyskinesia）反應(yīng)了紋狀體多巴胺水平過高。最多見于慢性左旋多巴治療和病情嚴(yán)重者。早晨足部肌張力障礙

8、（early morning foot dystonia）約1/3的長期用左旋多巴胺病人發(fā)生。主要見于晨醒、首次服藥前，可能與多巴胺受體刺激低水平有關(guān)。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院雙相性異動癥（Diphasic dyskinesia）見于服用一個常規(guī)劑量后，在轉(zhuǎn)為“開”狀態(tài)是出現(xiàn)異常不自主運(yùn)動，然后療效出現(xiàn)，在轉(zhuǎn)為“關(guān)”狀態(tài)是再次出現(xiàn)異動不自主運(yùn)動?！驹\斷及分級】典型帕金森病根據(jù)發(fā)病年齡，隱襲起病、緩慢進(jìn)展的病程特征以及靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動遲緩三大主征，診斷并不困難。對診斷最有幫助的3個臨床特征是靜止性震顫，起病或癥狀體征的不對稱以及對左旋多巴治療反應(yīng)良好。但早期患者（如只有一個主

9、征的患者）和不典型患者的診斷的準(zhǔn)確性較差，臨床診斷與死后病理診斷的符合率只有85%左右。下面介紹目前國際上在進(jìn)行帕金森病研究以及抗帕金森藥物臨床試驗時，最常采用的英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（UK Parkinsons Disease Society Bank clinical diagnostic citeria）第一步運(yùn)動減少( 自主運(yùn)動的啟動變慢以及重復(fù)動作的速度和幅度進(jìn)行性下降)以及下列之一,肌僵直; 46Hz靜止性震頗;非視覺、前庭、小腦或本體感覺障礙所致的姿勢不穩(wěn)。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院第二步帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)中風(fēng)發(fā)作史伴帕金森癥狀階梯式進(jìn)展; 反復(fù)

10、頭外傷史; 肯定的腦炎史; 動眼危象; 起病前服用過抗精神病藥物;親屬中有一人以上同患此病; 持續(xù)不進(jìn)展; 癥狀和體征局限于側(cè)超過3 年; 核上性凝視麻痹; 小腦征; 早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累; 早期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆,影響記憶、語言和運(yùn)用能力;Babinski 征陽性; 頭部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦腫瘤或交通性腦積水; 大劑量左旋多巴治療無效(除外吸收不良); 1-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶( MPTP)暴露史。第三步 支持帕金森病診斷的陽性標(biāo)準(zhǔn)(具備下列3 條以上可診斷為臨床肯定的帕金森病)單側(cè)起病;存在靜止性震顥; 病程呈進(jìn)行性; 不對稱性特征持續(xù)存在,起病側(cè)受累更重; 左旋多巴反應(yīng)良好(7

11、0%100% ); 嚴(yán)重的左旋多巴所致的舞蹈動作; 左旋多巴療效持續(xù)5年以上；臨床病程10年以上。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院修訂Hoehn-Yahr 分級:是最簡便,最常用的帕金森病嚴(yán)重程度定性分級量表。0級=無癥狀;1級=單側(cè)疾病; 1.5級=單側(cè)+軀干受累; 2級= 雙側(cè)疾病,無平衡障碼; 2.5級=輕微雙側(cè)疾病,后拉試驗可恢復(fù); 3級=輕中度雙側(cè)疾病,某種姿勢不穩(wěn),獨(dú)立生活; 4級=嚴(yán)重殘疾,仍可獨(dú)自行走或站立; 5級=無幫助時只能坐輪椅或臥床。此外,目前帕金森病研究和療效評估中最常用的是統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)(略)。鑒別診斷1.與以震顫為主要表現(xiàn)的疾病鑒別 在發(fā)病早期

12、,帕金森病患者常只有震顫，此時需與老年性震顫、特發(fā)性震顫等鑒別，后者常以震顫為唯一癥狀，一般病程呈良性過程。2.各種原因所致的帕金森綜合征鑒別（1）癥狀性帕金森綜合征 包括血管源性、藥物性、正常顱壓腦積水、感染（腦炎后）、缺氧、中毒（一氧化碳、錳）、代謝、外傷、腫瘤等原因引起的帕金森綜合 征。通過詳細(xì)詢問病史，以及影像學(xué)和其他實驗室檢查多能發(fā)現(xiàn)其他病因?qū)W證據(jù)。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院（2）帕金森疊加綜合征 包括皮層基底節(jié)變性，老年性癡呆病，彌漫性路易氏體病，多系統(tǒng)萎縮綜合征（紋狀體黑質(zhì)變性、直立性低血壓、橄欖橋腦小腦萎縮），進(jìn)行性核上性眼肌麻痹，進(jìn)行性蒼白球萎縮，關(guān)島帕金森-癡呆-肌萎

13、縮側(cè)索硬化綜合征等。這些疾病多進(jìn)展迅速，早期累及椎體外系以外的其他腦功能系統(tǒng)（如皮層、錐體束、腦干、小腦、自主神經(jīng)等），左旋多巴治療反應(yīng)不佳。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞石龍人民醫(yī)院（3）遺傳變性性帕金森綜合征 包括蒼白球色素變性病、亨廷頓病，肝豆?fàn)詈俗冃圆?，X-連鎖肌張力障礙-帕金森綜合征等。?？筛鶕?jù)家族史和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)予以鑒別?！局委煛磕壳皩ε两鹕∩腥狈Σ∫蛑委煛?.治療原則帕金森病代償期（指患者雖已發(fā)病，但尚未顯著影響其日常生活和工作能力）主要應(yīng)采用物理治療及功能鍛煉方法，盡量推遲使用藥物、尤其是左旋多巴類藥物治療。幾乎所有病例一旦開始藥物治療均需終身服藥，以便控制癥狀。復(fù)方左旋多巴仍是目前

14、治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。一般在功能喪失代償?shù)某跗趹?yīng)盡可能首選非左旋多巴類藥物（抗膽堿能藥物，金剛烷胺，受體激動劑，單胺氧化酶-B 抑制劑等），療效不佳可加用或換用左旋多巴類藥物治療。但70歲以上患者可考慮首選左旋多巴類藥物治療。藥物治療方案應(yīng)個體化，即根據(jù)患者的年齡、癥狀類型和嚴(yán)重程度、功能受損的狀態(tài)、所給藥物的預(yù)期效果和副作用以及患者職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況等選擇藥物。幾乎所有的抗帕金森病藥物均須從小量開始、緩慢增量，進(jìn)行“劑量滴定”，達(dá)到用最小有效劑量維持最佳效果。當(dāng)單藥治療不能維持療效時，可考慮聯(lián)合用藥，但應(yīng)權(quán)衡利弊，不能隨意加減藥物，更不能突然停用藥物，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用多種抗帕金森藥物出現(xiàn)副作用

15、（如精神癥狀）時，應(yīng)逐步減量或停藥，一般根據(jù)“后上先撤”的原則，按如下先后順序撤藥；安坦-金剛烷胺-司立吉林（Selegiline）-多巴胺受體激動劑-左旋多巴。東莞市第三人民醫(yī)院經(jīng)規(guī)范化藥物治療后無效或療效明顯減退，尤其是有運(yùn)動波動或異動癥的患者方可考慮立體定向外科手術(shù)治療。2.治療藥物（1）抗膽堿能藥物 有助于維持紋狀體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)平衡，主要用于早期輕癥患者，對震顫效果較好但對肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩效果差。常用藥物安坦（artane）初始劑量0.5mg，每日12次，可加量至12mg，每日23次。主要副作用有口干，視物模糊，便秘，排尿困難，嚴(yán)重者有幻覺、妄想。長期應(yīng)用可能影響認(rèn)知功能，因此70歲以

16、上老年人慎用。（2）金剛烷胺（amantadine） 主要用于早期患者。對少動、強(qiáng)直癥狀療效比對震顫好。一般起始劑量50mg，每日23次，可用至100mg，每日23次，一般不宜超過300mg/d。主要副作用包括嗜睡、幻覺、譫妄和焦慮等，與抗膽堿能藥物合用時易出現(xiàn)。長期服用可有下肢網(wǎng)狀青斑或踝部水腫等。東莞市第三人民醫(yī)院（3）多巴胺替代療法 一般采用左旋多巴加脫羧酶抑制劑的復(fù)方制劑，目前常用的有左旋多巴/芐絲肼（左旋多巴200mg，芐絲肼50mg）和卡比多巴/左旋多巴抑制劑（左旋多巴200mg芐絲肼50mg）和卡比多巴/左旋多巴控釋劑（左旋多巴200mg和卡比多巴50mg）。左旋多巴/芐絲肼適用

17、于各種類型和階段的帕金森患者，一般初始劑量62.5mg，每日一次，每35天加量一次，每次加量62.5mg，分23次服用，在取得較佳療效的最低劑量水平維持，一般維持劑量不超過每日500mg（兩片），每日分34次口服。最大劑量不宜超過每日1000mg（4片）。一般在餐前1小時或餐后1小時服用。卡比多巴/左旋多巴控釋劑適用于帕金森病伴有癥狀波動的患者。一般每次一片，每日13次。左旋多巴類藥物的主要短期副作用包括惡心、嘔吐、腹部不適，體位性低血壓，幻覺、妄想等。長期服用左旋多巴制劑可引起癥狀波動和異動癥等，稱為左旋多巴長期治療綜合征（見前）。（4）多巴胺受體激動劑 可以作為帕金森病的首選單藥治療或用于

18、左旋多巴治療療效減退或出現(xiàn)長期運(yùn)動并發(fā)癥時的添加治療。常用藥物：麥角溴胺，一般初始計量0.625mg 清晨一次，每35日增加0.625mg，分次服，通常治療劑量7.515mg/d，最大劑量不超過25mg 每日。培高利特，初始劑量50g，每日一次，每35天加量50g分次服，有效劑量0.3751.5mg。一般日劑量不超過2mg。呲貝地爾緩釋片，一般初始劑量50mg/d，治療劑量150250mg/d。受體激動劑的主要副作用為胃腸道反應(yīng)如嘔吐、腹瀉，體位性低血壓，精神癥狀等。（5）單胺氧化酶-B 抑制劑 主要用于帕金森病的早期單藥或合并治療，可能具有神經(jīng)元保護(hù)作用。常用藥物司立吉林（Selegiline），一般劑量2.5mg5mg，每日兩次。主要副作用有口干、納差、體位性低血壓等。（6）兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 用于左旋多巴治療療效減退，出現(xiàn)