503ppt503課503ppt第十課

1、非酒精性脂肪肝 NAFLD與2型糖尿病T2DM杭州華東制藥有限公司非酒精性脂肪肝病你還覺得離你很遠嗎？一項納入86項研究包括22個國家8515431例患者的薈萃分析結果表明，NAFLD的總體患病率約為25.24%。在中國，一項納入356367例中國患者的薈萃分析結果表明，NAFLD的總體患病率約為20.09%。與NAFLD有關的代謝綜合征包括肥胖、T2DM、高血脂癥、高血壓和MS。YOUNOSSI et.al HEPATOLOGY, Vol. 64, No. 1, 2016ZZ Li et. al Journal of Gastroenterology and Hepatology 29 (2

2、014) 4251NAFLD的診斷NAFLD與T2DM的關系NAFLD的治療NAFLD的診斷NAFLD與T2DM的關系NAFLD的治療NAFLD定義及疾病譜 NAFLD是一種與胰島素抵抗IR和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病（ALD）相似，但患者無過量飲酒史，通常存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征（MetS）。 包括兩種預后不同，病理不同的狀態(tài)：非酒精性脂肪肝NAFL非酒精性脂肪肝炎NASH及相關更嚴重的纖維化、肝硬化、肝癌HCC醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版). 胃腸病學和肝病學雜志, 2010, 19(6):

3、 483-487；Cohen JC, et al. Science 2011,332(6037):1519-1523NAFLD定義及疾病譜NAFLD的診斷篩查ABCDE臨床診斷組織病理學診斷影像學診斷實驗室檢查胰島素抵抗檢查NAFLD的診斷臨床診斷 NAFLD通常無特異性癥狀，當出現(xiàn)NASH可伴有黃疸、食欲不振、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。NAFLD的診斷需要符合以下3個特點：過去12個月，無飲酒史或飲酒折合乙醇量210g/周（女性140g/周）；排除特定疾?。何磻冒返馔?、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮 質(zhì)激素等藥物，并排除基因 3型丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏

4、 脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等；彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或病理組織學證據(jù)：組織學脂肪變性比例5%非酒精性脂肪肝防治指南2018版NAFLD的診斷病理學診斷肝活檢是診斷 NAFLD 的金標準：肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主混合性腹脂肪變、伴有或不伴有干細胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性爆炸性細胞浸潤一級竇周纖維化脂肪變性小葉和門靜脈區(qū)炎癥反應肝細胞氣球樣變纖維化細胞核糖原化巨大線粒體. .肝活檢病理學改變NAFLD的診斷病理學診斷脂肪變性程度評價66%）（2） 小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡）：0分（無）1分（2個）2分（24個）3分（4個）（3） 肝細胞氣球樣變：0分（無）1分（少見）2分（多見）NA

5、S3分 排除NASHNAS4分 診斷NASH纖維化分期：04無纖維化高度可疑確診纖維化胰島素抵抗IR的診斷 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制與胰島素抵抗密不可分，評估胰島素抵抗通常有4種方法： 最準確 僅適用于小樣本研究 適用于流調(diào)高胰島素正糖鉗夾實驗HOMA-IR指數(shù)臨床評分法OGTT/IRT 臨床常用指標 最簡易臨床建議方法OGTT/IRT 推薦利用口服糖耐量試驗/胰島素釋放試驗（OGTT/IRT）評估胰島素抵抗。 操作方法：一般在上午7-9時進行，禁食10小時后，試驗前休息半小時，抽空腹血后，將溶于250-350毫升水中的75克葡萄糖液在5分鐘內(nèi)飲完。然后在30、60、120、180分鐘分別測血

6、糖和胰島素水平。非酒精性脂肪肝防治指南2018版評判標準： 成年人空腹基礎胰島素參考正常值:520U/ml，非糖尿病患者一般空腹胰島素水平不超過15U/ml 餐后正常人血清胰島素峰值約為空腹時的510倍，峰值一般出現(xiàn)在餐后30-60分鐘，3小時后接近空腹值。流疑似NAFLD及代謝危險因素患者診段程存在代謝危險因素超聲（或脂肪變性生物標志物）/肝酶譜不存在脂肪變性存在脂肪變性肝酶譜異常肝酶譜正常血清纖維化標志物低風險中、高風險每2年隨訪1次肝酶譜及肝纖維化生物標志物評估有無合并其他慢性肝臟疾病，進行肝活檢EASL-EASD-EASO 2016年歐洲非酒精性脂肪性肝病管理臨床實踐指南肝酶譜正常每3

7、5年隨訪1 次肝酶譜及超聲NAFLD的診斷NAFLD與T2DM的關系NAFLD的治療NAFLD的發(fā)生機制假說兩次打擊第一次打擊：肥胖和胰島素抵抗游離脂肪轉運至門靜脈新生脂肪和TG合成胰島素抵抗VLDL合成和輸出游離脂肪氧化第二次打擊：炎癥和纖維化氧化應激內(nèi)毒素促炎細胞因子Jiapeng Chen et.al Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1893脂肪性肝炎脂肪變性正常NAFLD和T2DM的關系2017 AASLD非酒精性脂肪性肝病診療指南指出：2型糖尿病患者的NAFLD患病率非常高，約有2/3到1/2 的糖尿病患者合并有NAFLD， 且NAFLD和T2DM具有雙向聯(lián)系

8、，兩者可能幾乎同時發(fā)生。NAFLD和T2DM具有雙向聯(lián)系糖尿病患者NAFLD高發(fā)NAFLD患者T2DM高發(fā) 西方人群中NAFLD患病率為20%-30%， 而在糖尿病患者中NAFLD（單純脂肪 變性和NASH）患病率高達75% 2016年中國數(shù)據(jù)顯示， 在2型糖尿?。═2DM）患者中，NAFLD患病率達50.6%美國一項研究中，無NAFLD患者T2DM 患病率為7.9%，而NAFLD（包含NASH） 患者T2DM患病率高達26.3%中國證據(jù)顯示，NASH患者中T2DM患病率達3045%。Bellentani S, et al. Dig Dis 2010;28(1):155-161；Doychev

9、a I, et al. J Diabetes Complications 2013,27(3):293-300；Guo K, et al. J Diabetes Complications 2017,31(1):80-85；Williams CD, et al. Gastroenterology 2011, 140(1):124-131 ；Miao L, et al. J Clin Endocrinol Metab.2017 Jun 16NAFLD的診斷NAFLD與T2DM的關系NAFLD的治療NAFLD的預防和治療目標 2018年非酒精性脂肪肝防治指南指出：鑒于 NAFLD 是肥胖和 Met

10、S 累及肝臟的表現(xiàn)，大多數(shù)患者肝組織學改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD 的首要目標為改善 IR，糾正代謝紊亂，預防和治療MetS、T2DM 及其相關并發(fā)癥，從而減輕疾病負擔、改善患者的生活質(zhì)量并延長壽命。2018年3月發(fā)表于現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生第34卷第5期NAFLD的治療STPE 4STPE 3STPE 1STPE 2肝移植等飲食及生活方式變化肝臟移植減肥手術藥物治療2018年非酒精性脂肪肝防治指南指南中關于藥物治療的推薦 推薦對合并T2DM的患者，采用二甲雙胍、吡格列酮等藥物改善胰島素抵抗，調(diào)整代謝。藥物治療2018年非酒精性脂肪肝防治指南-貝特類藥物-他汀類藥物合并血脂異?；颊?血管緊張

11、素II受體拮抗劑合并高血壓患者肥胖及合并有T2DM、高血壓、血脂異?；颊?奧利司他合并T2DM患者-二甲雙胍-吡格列酮-GLP-1類似物利拉魯肽二甲雙胍+吡格列酮協(xié)同改善胰島素抵抗二甲雙胍、吡格列酮都可以提高機體組織對胰島素的敏感性，且兩者聯(lián)合應用改善胰島素抵抗的效果1+12一組納入271名研究對象的隨機、對照臨床研究，吡格列酮、二甲雙胍、吡格列酮+二甲雙胍，三組治療15月后測定胰島素敏感性Metabolism 2009 Aug;58(8):1059-66umol/(min.kg)胰島素敏感性基礎水平第15月27%+20%53%葡108.76萄糖7.43輸86.87注5.835.715.73速

12、6率（420Pio組Met組Met+Pio組注：Met組：二甲雙胍組 Pio組：吡格列酮組二甲雙胍治療NAFLD/NASH可以改善肝酶指標 多項研究匯總顯示，二甲雙胍對肝臟血清ALT有改善作用，因此尤其適用于NAFLD/NASH合并T2DM的患者。Zeynel Abidin Ozturk,Abdurrahman Kadayifci.Insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic fatty liver diseaseJ.World Journal of Hepatology,2014,6(04):199-206.吡格列酮治療NAFL

13、D可減少內(nèi)臟脂肪 利用核磁共振成像發(fā)現(xiàn)，TZDs可減少內(nèi)臟脂肪，促使脂肪堆積由內(nèi)臟轉移至皮下。Y Miyazaki, et al. JCEM 2002,87:2784-91吡格列酮治療NAFLD可顯著改善肝臟炎癥、肝臟纖維化研究將82例合并NAFLD的T2DM患者隨機分為3組，受試者在飲食+運動治療的基礎上分別接受吡格列酮15 mg/d（n=20）、西格列汀50100 mg/d（n=36）或利拉魯肽0.30.9 mg/d（n=26）接受吡格列酮治療6個月后，T2DM合并NAFLD患者AST、ALT和-GTP水平顯著下降，表明患者肝臟炎癥顯著改善接受吡格列酮治療6個月后，T2DM合并NAFLD患者APRI指數(shù)較基線顯著降低，表明患者肝臟纖維化顯著改善注：AST，