抗高脂血癥藥.ppt

1、抗高脂血癥藥,Antihyperlidemic agents,血脂 游離膽固醇(FC) 膽固醇酯(CE) 三酰甘油 (TG) 磷脂(PL) 游離脂肪酸（FFA）,血漿脂蛋白 乳糜微粒(CM) 極低密度脂蛋白(VLDL) 中間密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(a) (Lp (a),高脂血癥：血漿脂質(zhì)或脂蛋白（HDL除外）超過(guò)正常水平,外源性代謝途徑：CM可將消化道吸收的外源性脂質(zhì)(CH, TG)由腸道轉(zhuǎn)運(yùn)到肝及外周組織 內(nèi)源性代謝途徑：VLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內(nèi)源性脂質(zhì)（CH和TG）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織 HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，最后被肝臟

2、利用，完成膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。,血漿脂蛋白的代謝：,動(dòng)脈粥樣硬化atherosclerosis, AS,血管內(nèi)皮損傷,白細(xì)胞浸潤(rùn),巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì),泡沫細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞增殖遷移,脂質(zhì)條紋、AS斑塊,阻塞血流、血栓形成,Normal artery,Early AS,Plaque formation,Plaque rupture,高脂血癥的治療原則,合理膳食，限制熱量攝取，強(qiáng)調(diào)低膽固醇、低動(dòng)物性脂肪飲食； 參加適當(dāng)?shù)捏w力勞動(dòng)和體育鍛煉； 抗高脂血癥藥物治療，聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥效果好,抗高脂血癥藥物分類(lèi),1.主要影響膽固醇合成的藥物：HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類(lèi)） 2.主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的

3、藥物：膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂 3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物：苯氧酸類(lèi)、煙酸類(lèi) 4.其他調(diào)血脂藥：普羅布考、多烯脂肪酸類(lèi),一、主要影響膽固醇合成的藥物,羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 羅伐他汀(rosuvastatin),【藥理作用】,（一）調(diào)血脂作用 影響：TC、LDL明顯, VLDL適度, HLD適度 抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。 肝細(xì)胞合成膽固醇VLDL的合

4、成和釋放； 肝細(xì)胞合成膽固醇，肝細(xì)胞膜表面LDL受體上調(diào)或活性增強(qiáng)，降低了血漿LDL水平。 大劑量降低血漿TG和略升高HDL-C水平,【藥理作用】,（二）非調(diào)脂作用 （1）改善血管內(nèi)皮功能：促進(jìn)eNOS基因表達(dá)；提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性 （2）抑制血小板聚集和血栓形成 （3）穩(wěn)定粥樣斑塊： 減少粥樣斑塊中巨噬細(xì)胞的含量； 抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成 （4）抗炎：降低血漿C反應(yīng)蛋白（CRP），減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的炎性反應(yīng)； （5）降低患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)；降低腦卒中和骨折的發(fā)生率,臨床應(yīng)用,主要治療以TC、LDL升高為主的高脂蛋白血癥。a 、b、型高脂蛋白血癥 型

5、糖尿病、腎病綜合征所致高膽固醇血癥 預(yù)防心腦血管急性事件，降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的發(fā)病率 抑制PTCA術(shù)后再狹窄 對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效（阿伐他汀有效） 對(duì)較嚴(yán)重的高TG血癥和CM血癥療效差,不良反應(yīng),少數(shù)胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。 2%的病人轉(zhuǎn)氨酶增高。 橫紋肌溶解癥（0.01%，西立伐他汀鈉）：肌痛，伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)性增高，可因橫紋肌溶解而導(dǎo)致肌球蛋白尿和腎衰。在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時(shí)較易發(fā)生 動(dòng)物致畸作用：孕婦禁用,洛伐他?。旱谝粋€(gè)用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑，在肝臟活化。 辛伐他?。郝宸ニ〉难苌?，在肝臟活化、作用比洛伐他汀強(qiáng)。 普伐他汀

6、：活性型、肝腎功能不全者不需減量。水溶性，極少影響細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，不易致肌病 氟伐他汀：結(jié)構(gòu)與其他他汀類(lèi)不同，活性型，與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類(lèi)抗炎藥和用較其他他汀類(lèi)藥安全。 阿伐他?。鹤钣行У乃☆?lèi)藥、對(duì)純合子家族性高脂血癥仍然有效。,二、主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物,膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂 考來(lái)烯胺(colestyramine，消膽胺) 考來(lái)替泊(colestipol, 降膽寧) 維康（welchol）, 考來(lái)烯胺,（-）,【藥理作用】,血中LDL-C和TC下降 機(jī)制： 口服考來(lái)烯胺在腸內(nèi)不吸收，以三苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合成絡(luò)合物，阻止膽汁酸

7、重吸收入肝臟，阻斷其肝腸循環(huán)，增加其在胃腸道的排泄 使外源性膽固醇吸收 膽汁酸的肝腸循環(huán)抑制，解除肝細(xì)胞微粒體7羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，降低內(nèi)源性膽固醇水平 血漿膽固醇水平降低，代償性地增加了肝細(xì)胞上LDL受體的數(shù)目，通過(guò)LDL受體途徑使肝臟從血漿攝取LDL增多，降低血漿LDL水平 缺點(diǎn): HMG-CoA還原酶繼發(fā)活性增加，肝臟合成膽固醇增多。.,臨床應(yīng)用：,主要用于治療以TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子家族性a 型高脂蛋白血癥。對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效 對(duì)b型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與苯氧酸類(lèi)和煙酸合用。 與他汀類(lèi)合用，可增加療效。 降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的

8、危險(xiǎn)，降低心梗死亡率 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)(便秘、腹脹）；影響脂溶性維生素、葉酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素的吸收；高劑量可發(fā)生脂肪痢,三、影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解的藥物,貝特類(lèi)（苯氧酸類(lèi)） 氯貝丁酯(氯貝特，clofibrate) 吉非貝齊(gemfibrozil) 苯扎貝特(bezafibrate) 非諾貝特(fenofibrate) 環(huán)丙貝特(ciprofibrate),【藥理作用】,1. 明顯降低血漿TG、VLDL含量，降低TC、LDL，升高HDL。 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少肝臟中脂肪酸合成，減少TG和VLDL合成； 激活脂蛋白酯酶，增加VLDL、TG的分解代謝 VLD

9、L濃度降低，導(dǎo)致VLDL的甘油三酯和HDL的膽固醇酯的交換減少，使HDL增高 促進(jìn)腸道膽固醇的排泄 激動(dòng)PPARa，抑制ApoC-轉(zhuǎn)錄，增加LPL及ApoA-的生成，降低TG，升高HDL 2. 抗凝血、抗血栓、抗炎性反應(yīng)作用,臨床應(yīng)用：,臨床用于治療以TG或VLDL升高為主的高脂血癥， 型（家族性異常b脂蛋白血癥） 型（家族性復(fù)合型高脂血癥）、型高脂血癥 型糖尿病的高脂蛋白血癥 減少冠心病的發(fā)生率和死亡率 不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng),煙酸類(lèi),煙酸 (nicotinic acid) 阿昔莫司 (acipimox) 煙酸肌醇酯,TG、 VLDL; LDL、TC; LP(a)，HDL,減少肝臟合成VLD

10、L，繼而LDL cAMP依賴性脂肪酶脂肪分解血中FFA濃度肝臟合成TG和VLDLLDL產(chǎn)生 血中FFA濃度抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，使HDL中的膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用減弱，升高HDL 增強(qiáng)LPL活性，加快VLDL分解，使TG 抑制HMG-CoA還原酶活性，降低血漿總膽固醇,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】,廣譜調(diào)血脂藥：用于、型高脂蛋白血癥，對(duì)于型高脂蛋白血癥是首選藥。 與樹(shù)脂類(lèi)及他汀類(lèi)合用效果更好。 預(yù)防胰腺炎和黃瘤 降低非致死性心肌梗死發(fā)生率，但總死亡率不減少,【不良反應(yīng)】,常有面紅和皮膚瘙癢，用前30min服用阿司匹林預(yù)防 刺激胃腸道，出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍。 大劑量有肝毒性， 高血糖，

11、降低糖耐量。 增加血漿尿酸，易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。 禁忌癥：痛風(fēng)病、潰瘍病、活動(dòng)性肝病、型糖尿病和孕婦。,四、其他調(diào)血脂藥,普羅布考（丙丁酚，probucol） 1抗氧化作用: 抑制ox-LDL的生成 2調(diào)血脂作用:抑制HMG-CoA還原酶，降低TC、LDL-C；使HDL顆粒減小，加速?gòu)闹車(chē)M織移除膽固醇，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使動(dòng)粥病變減輕或消退 3對(duì)AS病變的影響：長(zhǎng)期應(yīng)用可使冠心病發(fā)病率降低，已形成的AS病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除。 應(yīng)用：各種類(lèi)型的高Ch血癥，包括純合子和雜合子家族性高Ch血癥。 繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的II型脂蛋白血癥。 預(yù)防PTCA后的再狹窄。,多烯脂

12、肪酸類(lèi) Polyenoic Fatty Acids,n-3型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） 1調(diào)血脂作用: 降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C，apo AI/apoAII比值增加。 2非調(diào)血脂作用： 抗血小板聚集、抗血栓形成和擴(kuò)張血管：在血小板，取代AA形成TXA3，TXA2形成減少；在血管壁，取代AA形成PGI3； 抑制PDGF的釋放，可抑制VSMCs的增殖和遷移。 增加紅細(xì)胞的可塑性，改善微循環(huán)。 在白細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TB5等，減弱了LTB4的促白細(xì)胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化性，同時(shí)降低血中IL-1和TNF濃度降低，抑制細(xì)胞因子、黏附分子的活性,n-6型 多烯脂肪酸,月見(jiàn)草油（evening primrose oil）:含亞油酸約70%，-亞麻酸6%9%。 亞油酸（linoleic acid） 調(diào)血脂、抗血小板聚集,粘多