15從藥物相互作用看老年acs患者的抗血小板治療

1、從藥物相互作用看老年ACS患者的抗血小板治療主要內(nèi)容抗血小板治療是ACS患者治療的重要組成部分老年ACS患者常存在多種藥物聯(lián)用從藥物相互作用看抗血小板治療選擇ACS患者抗血小板治療至關(guān)重要急性冠脈綜合征(ACS) NSTEMIUASTEMI冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化易損性斑塊的存在斑塊破裂或侵蝕斑塊往往多發(fā)并愈合緩慢血小板等激活，導(dǎo)致血栓形成血管完全或不完全阻塞 早期缺血風(fēng)險(xiǎn)高長(zhǎng)期病變進(jìn)展、易反復(fù)1. Naghavi M, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-1672.2. Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;

2、50(7):e1-157.ACS診療指南推薦雙聯(lián)抗血小板治療 阿司匹林+P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石，不論是否接受PCI，指南均建議雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月。ESC:NSTE-ACS管理指南ESC/EACTS血運(yùn)重建指南ACCF/AHA: STEMI指南中 國(guó) : STEMI診療指南2013年AHA/ACC:NSTE-ACS管理指南1. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127(4):e362-425.2. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-22

3、8. 3. Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 ;35(37):2541-2619.醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì).心血管病雜志 2015;43(5):380-393.4.5. Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016; 37(3): 267-315.雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低ACS患者心血管且安全性良好風(fēng)險(xiǎn)， CURE研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲平行對(duì)照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)；安全性相關(guān)結(jié)果為 并發(fā)癥：致命性 、嚴(yán)重（需要輸血2個(gè)單位）或輕 血

4、COMMIT研究入組45852例發(fā)病24h內(nèi)住院的中國(guó)急性心肌梗死患者，隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷組和阿司匹林+安慰劑組，主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)（死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中）；主要安全性終點(diǎn)為輸血、致命性 或腦 PLATO研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)，共納入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比較了替格瑞洛和氯吡格雷在預(yù)防心血管 發(fā)生方面的療效。研究的主要療效終點(diǎn)為第12個(gè)月時(shí)，由心血管死亡、心肌梗死或腦卒中組成的心血管 累計(jì)發(fā)生率；安全性終點(diǎn)為大 總發(fā)生率。1. Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502. 2. Chen ZM,

5、 et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-1621.3. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.研究療效終點(diǎn)安全終點(diǎn)CURE1 NSTE-ACS患者12個(gè)月心血管死亡/非致死心梗/卒中風(fēng)險(xiǎn)降低：9.3% vs 11.4% (p0.05)COMMIT2中國(guó)STEMI患者28天死亡風(fēng)險(xiǎn)降低：7.5% vs 8.1% (p=0.03);28天死亡/再梗/卒中風(fēng)險(xiǎn)降低：9.2% vs 10.1%(p=0.002)無(wú)論總體或年齡70歲或接受溶栓治療者：致命性、輸血或顱內(nèi)均無(wú)顯著差異(p0.05)PLATO研

6、究3ACS患者12個(gè)月血管性死亡/心梗/卒中風(fēng)險(xiǎn)降低：9.8% vs11.7% (p0.001)PLATO定義大無(wú)顯著差異;致死性顱內(nèi)發(fā)生率增加10倍(p=0.02);非CABG相關(guān)大風(fēng)險(xiǎn)升高：4.5% vs 3.8% (p=0.03)臨床常用口服抗血小板藥物COX = 環(huán)加氧酶; ADP = 腺苷二磷酸藥物類別藥物作用途徑及臨床應(yīng)用阿司匹林阿司匹林Cox-1抑制劑，臨床常用P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷P2Y12(ADP)受體拮抗劑，臨床常用普拉格雷中國(guó)尚未上市替格瑞洛P2Y12(ADP)受體拮抗劑，臨床常用磷酸二酯酶抑制劑雙密達(dá)莫較少應(yīng)用于ACS西洛他唑較少應(yīng)用于ACSGPIIb/IIIa受

7、體抑制劑替羅非班主要短期用于某些接受介入治療患者主要內(nèi)容抗血小板治療是ACS患者治療的重要組成部分老年ACS患者常存在多種藥物聯(lián)用從藥物相互作用看抗血小板治療選擇老年ACS患者常伴有多種合并癥腦血管疾慢性氣1. 老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議寫作組.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2012;32(4):260-271.2. 李勇,等. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2010;30(2): 117-119.3. MJ Fischer, et al. BMC Nephrology 2013, 14:107-114. 4. R Gao, et al. Heart, 2008, 94: 554-560.5.付振虹，等.醫(yī)學(xué)

8、院學(xué)報(bào), 2013,34: 28-31. 6. 王卓群，等. 疾病監(jiān)測(cè). 2014;29(6):477-480.影響治療決策低體重/我房國(guó)顫老年人群低體重營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為5.4% 營(yíng)養(yǎng)不良個(gè)體化治療病(CKD)疾病12.3-19.4%老年ACS患者合并腦血管疾病24.1%老年ACS患者合并氣道慢性疾病80歲以上老年ACS病患者中合并房道顫疾者病比例達(dá)5%-15%老年慢A性CS腎患臟者中CKD患病率達(dá)46.1%外周血管老年ACS患者合并用藥多抗血小板92.7%-受體阻滯劑70%四類聯(lián)用47.7%ACEI67.8%老年ACS患者腎小球?yàn)V過(guò)力下降，經(jīng)腎代謝的藥物易于發(fā)生蓄積他汀類80.4%更易發(fā)生藥

9、物間相互作用及不良反應(yīng).醫(yī)學(xué)雜志.2009;89(36):2521-2523.1.高潤(rùn)霖.2. Amsterdam EA, et al. JACC. 2014; 60: e139-228.65歲ACS患者推薦DAPT聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)激素或有具有以下兩個(gè)以上因素:年齡大于65歲，消化不良，胃食道返流癥，HP 感染，長(zhǎng)期飲酒。Roffi M, et al. Eur Heart J. 2016; 37(3): 267-315.主要內(nèi)容抗血小板治療是ACS患者治療的重要組成部分老年ACS患者常存在多種藥物聯(lián)用從藥物相互作用看抗血小板治療選擇抗血小板藥物與經(jīng)肝臟P450酶系代謝

10、藥物之間的相互作用機(jī)制ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.P2Y12受體拮抗劑主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系(如CYP3A4)代謝，其他經(jīng)此酶系代謝的藥物可能與之發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，從而影響藥替格瑞洛代動(dòng)力學(xué)特征和臨床療效。氯吡格雷普拉格雷P2Y12受體抑制劑與PPI的相互作用臨床常用的PPI包括奧美拉唑(O)、蘭索拉唑(L)、泮托拉唑(P)、雷貝拉唑(R)、埃索美拉唑(E)5種PPI主要經(jīng)由CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9三種肝臟細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行代謝理論上，P2Y12受體

11、抑制劑與PPI聯(lián)合使用時(shí)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)CYP450的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生相互作用，使P2Y12受體拮抗劑的抗血小板作用減弱實(shí)際的臨床療效影響如何 ?1. ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.2. Li XQ, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-827.COGENT研究顯示：氯吡格雷與PPI聯(lián)用無(wú)不良心血管作用，并顯著降低GI并發(fā)癥 CV(心血管)復(fù)合終點(diǎn)：180天時(shí)，奧美拉唑4.9% vs. 安慰劑5.7%，HR=0.99(0.68-1.44)，P

12、=0.96 GI(胃腸道)復(fù)合終點(diǎn)：180天時(shí)，奧美拉唑1.1% vs. 安慰劑2.9%，HR=0.34 (0.18-0.63)，P0.001 上消化道：HR=0.13(0.03-0.56), P=0.001COGENT研究，是一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑平行對(duì)照研究，納入ACS或支架置入術(shù)后學(xué)接受氯吡格雷+ASA雙聯(lián)治療的患者3761例，隨機(jī)給予奧美拉唑20mg/日或安慰劑治療，兩組基線特征配對(duì)良好。中位隨訪106天。Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-1917.氯吡格雷&PPI的臨床證據(jù)系統(tǒng)回顧： 已發(fā)表的臨床研究結(jié)論存

13、在分歧聯(lián)用PPI會(huì)影響氯吡格雷心血管保護(hù)作用 PM Ho, et al. 2009 Juurlink, et al. 2009 Aubert, et al. 2008 Dunn, et al. 2008 聯(lián)用PPI不會(huì)影響氯吡格雷心血管保護(hù)作用 COGENT研究 2010 TRITON-TIMI 38 亞組分析 Ray, et al. 2010 Gaspar, et al. 2009 2010Lima JP, Brophy JM. BMC Med. 2010; 8:81.氯吡格雷應(yīng)避免奧美拉唑/埃索美拉唑聯(lián)用可選用泮托拉唑/蘭索拉唑 氯吡格雷產(chǎn)品說(shuō)明書提示，可選用CYP2C19抑制作用較弱的蘭

14、索拉唑/泮托拉唑 2013 ESC 心血管疾病抗栓治療中PPIs應(yīng)用專家共識(shí)指出：氯吡格雷與PPI的相互作用尚無(wú)確鑿證據(jù)，臨床可選擇泮托拉唑1. PLAVIX label, revised 7/ 2015et al. Eur Heart J. 2013; 34(23):1708-1713, 1713a-1713b.2. Agewall S,PLATO研究: 與PPI合用影響替格瑞洛的療效與PPI合用不與PPI合用12.0%11.5%11.0%10.5%10.0%9.5%9.0%8.5%8.0%HR:1.24, 95%CI(1.07-1.41)11.00%9.20%使用替格瑞洛的ACS患者PLA

15、TO研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，納入18624名ACS患者，比較替格瑞洛組與氯吡格雷組對(duì)主要心血管的影響。本篇報(bào)道分析了其中服用PPI(n=6539)與未服用PPI相比(n=12060)對(duì)抗血小板治療療效的影響。主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗（排除無(wú)癥狀性心梗）和卒中。結(jié)果顯示替格瑞洛與PPI合用增加主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn) (11,0% vs. 9.2%; HR,1.24;95%CI,1.07-1.41)；替格瑞洛與PPI合用患者大風(fēng)險(xiǎn)仍然較高（12.3% vs. 11.2%; HR,1.05; 95%CI,0.97-1.26）。SG Goodman, et al. Circulation. 2012

16、;125(8):978-986.PCI后12月心血管死亡、心?；蜃渲邪l(fā)生率(%)P2Y12受體抑制劑與他汀類藥物相互作用 他汀類通過(guò)CYP450（CYP3A4） 代謝，替格瑞洛是CYP3A4抑制劑，合用可增加肌病和橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn) 替格瑞洛增加阿托伐他汀和辛伐他汀的AUC和Cmax不推薦替格瑞洛與 40mg 以上的辛伐他汀聯(lián)用利,等. 臨床心血管雜志,2015; 31(6): 623-626.1.2. ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11: 449467.他汀類與氯吡格雷不存在有臨床意義的相互作用發(fā)生

17、的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是0.97(95%CI 0.83-1.13)一項(xiàng)丹麥回顧性隊(duì)列研究，收集2002至2005年之間接受冠脈支架植入的13001例患者，記錄隨訪12個(gè)月內(nèi)氯吡格雷和他汀類藥物的使用情況以及心血管不良(MACE)的發(fā)生率。M. Schmidt, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1): 161170.使用氯吡格雷的患者中使用他汀類藥物對(duì)不良心血管替格瑞洛增加辛伐他汀血藥濃度替格瑞洛增加辛伐他汀的AUC和Cmax分別達(dá)56%和81% 辛伐他汀 辛伐他汀+替格瑞洛 時(shí)間(小時(shí))一項(xiàng)空白對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)研究，收集24例健康志愿者，觀察同時(shí)服用替格瑞洛對(duì)他汀類

18、藥物(辛伐他汀)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。參加研究者分別接受辛伐他汀80mg/天，或者聯(lián)合替格瑞洛(270mg負(fù)荷，180mg每天2次) 服用7天；交換服藥方案經(jīng)過(guò)大于7d的洗脫期。主要觀察辛伐他汀AUC和Cmax等參數(shù)。T Renli, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69: 477487.辛伐他汀的血漿濃度 (ng/ml)P2Y12受體抑制劑與地高辛的合用n 地高辛的治療窗窄、易產(chǎn)生心性n 地高辛是P-糖蛋白(P-gp)的底物， 替格瑞洛亦是P-pg的底物及弱抑制劑氯吡格雷可與地高辛聯(lián)用，警惕替格瑞洛增加其血藥濃度ZY Wang, et al. Therape

19、utics and Clinical Risk Management. 2015;11:449467.氯吡格雷不改變地高辛藥代動(dòng)力學(xué)一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究(n=12)，服用地高辛0.25mg/天，連續(xù)20d，并在第11天開(kāi)始服用氯吡格雷75mg/天。測(cè)定d1,8,9,10,18,19,20的服藥前的血藥濃度，以及d10,20的服藥前后1-24h地高辛血藥濃度和尿排泄情況，以ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率評(píng)價(jià)氯吡格雷的血小板抑制作用。旨在評(píng)估氯吡格雷與地高辛在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用與影響。PA Peeters, et al. Semin Thromb Hemost.1999;25 Suppl

20、2 (Abstract)n 氯吡格雷不影響地高辛排泄、血藥濃度及心血管效應(yīng)n 地高辛不影響氯吡格雷血小板抑制作用替格瑞洛增加地高辛的血藥濃度 與安慰劑組相比，替格瑞洛可使地高辛的Cmax和AUC分別增加75和28一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、交叉研究(n=20)，旨在評(píng)估替格瑞洛與地高辛在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用與影響。Teng R, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(10):1801-1808.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)替格瑞洛組對(duì)照組改變率(95%CI) 中位數(shù)(極差)中位數(shù)(極差)AUC21(37)17(37)1.28(1.12-1.46)Cmax3.

21、0(30)1.8(30)1.75(1.52-2.01)Cmin0.7(40)0.5(39)1.31(1.13-1.52)P2Y12受體拮抗劑與ACEI/ARB的合用 大多ACEI經(jīng)肝臟的CES1*代謝 氯吡格雷同樣經(jīng)由此酶代謝ACEI可能增加氯吡格雷的抗血小板效果*CES1, carboxylesterase1, 羧酸酯酶1. 氯吡格雷口服后經(jīng)過(guò)腸道吸收,約有85%經(jīng)CES1水解成無(wú)活性的產(chǎn)物,經(jīng)腸道排出。大多數(shù)ACEI亦由肝臟經(jīng)CES1代謝。ZY Wang, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;11:449467.AC

22、EI與氯吡格雷不存在有臨床意義的相互作用哚普利和雷米普利對(duì)不良心血管發(fā)生影響的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別是一項(xiàng)于加拿大安大略省進(jìn)行的病例對(duì)照研究，收集2003至2013年之間的急性心?；颊?，按照隨訪期間是否發(fā)生死亡、再梗塞或心衰住院分為病例組(n=4203)，并按1:4配對(duì)對(duì)照組(n=14964)，分析同時(shí)服用ACEI對(duì)使用氯吡格雷效果的影響。AM Cressman, et al. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4): 662669.0.94(95%CI 0.76-1.16)和0.97(95%CI 0.80-1.18)與賴諾普利相比(不需CES1代謝)，使用氯吡格雷的患者中使用培

23、PLATO研究：替格瑞洛合并使用ARB可能惡化腎功能、增加呼吸困難風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛+ARB12%25%11.20%氯吡格雷+ARB21.40%P0.0520%10%P50%呼吸困難PLATO研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)研究，納入18624名ACS患者，比較替格瑞洛組與氯吡格雷組對(duì)主要心血管的影響。本篇報(bào)道分析了其中服用替格瑞洛+ARB(n=511)與氯吡格雷+ARB(n=508)對(duì)腎臟不良結(jié)局和呼吸困難不良反應(yīng)的影響。JJ DiNicolantonio, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11): 647648.發(fā)生率(%)發(fā)生率(%)P2Y12受體拮抗劑與受體阻滯劑相互作用 受體阻滯劑常見(jiàn)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)有低血壓、心動(dòng)過(guò)緩 受體阻滯劑禁用于II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯以及有臨床意義的心動(dòng)過(guò)緩 無(wú)論氯吡格雷還是替格瑞洛，均未觀察到與受體阻滯劑合用的有臨床意義的不良作用出現(xiàn) PLATO研究中觀察到無(wú)癥狀室