驗證培訓資料演示文檔

.,培訓資料,2009年6月,.,主要內(nèi)容,清潔驗證工藝驗證原料藥GMP認證的相關內(nèi)容,.,清潔驗證,通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進行檢驗（化學及微生物），以確保設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準。為一種特定的清潔程度能始終符合預先的清潔標準建立高度的保證。,.,清潔驗證的意義,降低交叉污染的風險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監(jiān)部門或其他機構(gòu)檢查不合格的風險延長設備的使用壽命,.,設備類型的劃分,專用設備生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設備生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設備生產(chǎn)過程中的主要設備次要設備儀器和器具,.,清潔驗證的內(nèi)容,清潔驗證驗證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點清潔驗證的策略最差情況確定取樣及檢驗方法殘留物限度的確定清潔驗證方案的內(nèi)容再驗證,.,清潔驗證驗證什么,驗證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準,.,如何制定清潔程序,產(chǎn)品分組,下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設備分組,下列設備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸,.,如何制定清潔程序,生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求設備連續(xù)使用的最長時間 清潔后設備的儲存和條件已清潔設備的最長存放時間設備的清潔狀況標識過清潔有效期設備的處理設備使用前的檢查裝配要求,.,清潔驗證的策略,決定的條件產(chǎn)品分組設備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法,.,最差情況的確定（清潔程序相同）,最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學性質(zhì)一些特殊的工藝過程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經(jīng)驗最難清洗設備設備的構(gòu)造/材料/尺寸,.,最差情況的確定（產(chǎn)品組）,殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量,.,取樣及檢驗方法,首先確認清潔程序被嚴格執(zhí)行清潔后設備的目檢化學檢驗棉簽擦拭取樣, 確定殘留在設備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設備表面活性物質(zhì)的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量,.,取樣及檢驗方法,微生物檢驗棉簽取樣檢驗最終沖洗水取樣檢驗總有機碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機碳的量,.,取樣點的確定,取樣點的確定依據(jù)：設備最難清洗部位，如：篩網(wǎng)處、彎曲連接處等關鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位,.,清潔驗證的取樣點的確定,取樣點的確定依據(jù)：取樣點的方便性和重現(xiàn)性設備的總尺寸繪制取樣地圖,.,棉簽擦拭取樣,取樣面積，通?？扇?5cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭應覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動方向垂直，見下圖。,.,棉簽擦拭取樣,取樣回收率(取樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產(chǎn)品量的比例。如果100g物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會發(fā)現(xiàn)只“回收”了50g。取樣回收率(取樣效率)80的回收率是理想的，如過低應進行調(diào)整（調(diào)整取樣溶劑等）。實際計算可接收限度時，取樣效率常取50，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%,.,微生物取樣,對難以接觸的表面用棉簽取樣對平直表面用RODAC板微生物取樣應在化學取樣前進行注：RODAC板 疊式生物測定計數(shù)板,.,清潔驗證檢驗方法,檢驗方法對于分析物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗）,.,設備內(nèi)總表面積,與產(chǎn)品直接接觸的設備總表面積不能只考慮單個設備，而應考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸的整個設備鏈的面積過高估計設備表面積是保險的,.,清潔驗證方案的內(nèi)容,背景描述設備界定清潔程序描述（編號）驗證的目的產(chǎn)品組及其相關數(shù)據(jù)選擇驗證產(chǎn)品（最難清潔的產(chǎn)品）規(guī)定驗證次數(shù)確定取樣計劃和方法確定取樣點（圖示說明）確定檢驗方法/檢驗儀器確定可接受標準偏差處理方法職責,.,再驗證,當發(fā)生下列情形之一時，需進行清潔程序的再驗證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變，導致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變（嚴格）設備組發(fā)生改變或設備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗證規(guī)程有定期再驗證的要求,.,工藝驗證,工藝驗證的目的 引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質(zhì)量特性。這是通過適當?shù)漠a(chǎn)品研發(fā)和工藝驗證達到的。,.,工藝驗證指南,FDA在2008年11月的Guidance for Industry“Process Validation：General Principles and Practices”.EMEA (歐洲共同體藥物評審委員會) 2001年頒布的指南“Note for Guidance on Process Validation,.,工藝驗證指南,FDA在2008年的指南中把工藝驗證定義為“收集并評估從工藝設計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動”。并把工藝驗證活動描述為三個階段。,.,工藝驗證指南,第1階段：工藝設計；在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段：工藝確認；在這一階段，對已經(jīng)設計工藝進行確認，證明其能夠進行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)。第3階段：持續(xù)工藝核實；工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。,.,工藝驗證指南,歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION SCHEMEDescription of process with a summary of critical processing steps or critical parameters（參數(shù)） to be monitored （監(jiān)測）during validationFinished Product Specification（release）Analytical MethodsIn Process Controls Proposed（建議） with Acceptance Criteria（標準）Additional testing intended to be carried out (e.g. with proposed acceptance criteria and analytical validation as appropriate)（附加測試）Sampling plan where , when and how the samples are takenDetails of methods for recording and evaluation（評價） of results Proposed Timeframe,.,工藝驗證指南,歐盟的指南則側(cè)重于工藝驗證的內(nèi)容1、PROCESS VALIDATION REPORTBatch Analytical DataCertificates of AnalysisBatch Production RecordsReport on unusual findings,modifications or changes found necessary with appropriate rationale(偏差分析)Corrective actions and any changes proposed （偏差改正）Conclusions,.,工藝驗證內(nèi)容,驗證方案ICH Q7A（12.20）應當有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證，驗證方案應當由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。ICH Q7A（12.21）驗證方案應當明確規(guī)定驗證的關鍵工序和認可標準，所要進行的驗證類型（回顧性驗證、預驗證、同步驗證）和工序運轉(zhuǎn)的次數(shù)。,.,工藝驗證內(nèi)容,驗證的實施和數(shù)據(jù)收集需要在驗證方案批準之后有關人員經(jīng)過必要的培訓確認有關的設備/設施、儀器儀表都經(jīng)過適當?shù)男ｒ瀸嵤炞C工藝數(shù)據(jù)的采集分析數(shù)據(jù)采集：取樣是關鍵（按照計劃取樣）,.,工藝驗證內(nèi)容,驗證報告和評估ICH Q7A 12.22：應當擬定一份能交叉引用驗證方案的驗證報告，概括得到的結(jié)果。說明發(fā)現(xiàn)的任何偏差并作出必要的結(jié)論，包括為整改而需做的變更。ICH Q7A 12.23：任何對驗證方案的偏離都應當歸檔備案，并做適當說明。驗證報告必須由質(zhì)量部門和其他指定的部門審核并批準。,.,工藝再驗證,再驗證的分類藥監(jiān)部門或法規(guī)要求，或其他市場藥監(jiān)部門要求的強制性再驗證發(fā)生變更時的“改變”性再驗證每隔一段時間進行的“定期”再驗證,.,強制性再驗證,例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗強制檢定的計量儀器,.,“改變”性再驗證,原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準改變或包形式改變設備的改變生產(chǎn)處方的修改或批量的改變常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象,.,“定期”再驗證,在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也要進行定期再驗證，一般一到兩年進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性驗證。,.,工藝驗證和其他驗證的關系,對于藥品生產(chǎn)來說，工藝驗證是核心。工藝驗證VS設備驗證工藝驗證VS公共系統(tǒng)驗證工藝驗證VS檢驗方法驗證（儀器確認/校驗）工藝驗證VS清潔方法驗證（工藝要求）,.,原料藥GMP認證相關內(nèi)容,中間體或原料藥的混批,.,中間體或原料藥的混批,在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質(zhì)量標準的物料組合在一起產(chǎn)生一種均勻的中間體或原料藥。把單個批次中的組分進行中間過程的混合（例如從一個結(jié)晶批次中收集數(shù)次離心載料）或把幾個批次的組分混合在一起進行進一步加工被視為生產(chǎn)工藝的一部分，而不被視為混合。,.,中間體或原料藥的混批,超標（oos）批次不能為了達到質(zhì)量標準而與其他批次混合。每個進入混批的批次必須是按照既定工藝生產(chǎn)的，在混批前依次進行過檢驗并證明符合適用的質(zhì)量標準。,.,中間體或原料藥的混批,本條要點：（1）這里的OOS包括物理和化學性質(zhì)兩個方面的超標，這一規(guī)定十分有必要，因為 “混合”的物料在混合前如果已經(jīng)達到相同的質(zhì)量，混合后不會發(fā)生物理或化學性質(zhì)上的變化，這就保證了物料的均一性。（2）需要進行混合的物料在混合前必須采用相同的質(zhì)量標準進行檢驗（不一定全檢），檢驗項目必須是能夠體現(xiàn)混合后不會發(fā)生變化的那些項目?；旌虾筮€需要對可能發(fā)生變化的項目進行檢驗。（3）嚴格按照混批操作規(guī)程操作，包括隔離OOS批次，防止出現(xiàn)混批后的OOS。,.,中間體或原料藥的混批,可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料（即相對小量的孤立批次）形成一個單個批次。,.,中間體或原料藥的混批,解讀：對于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的達到混批的均勻性，因為都來自相同質(zhì)量規(guī)格的物料。但是這兩種情況下產(chǎn)生的新批次的批號和有效期是有區(qū)別的。第一種是同期（近期）生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，混合后采用獨立的商業(yè)批號，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時期的同一產(chǎn)品，混合后采用獨立的商業(yè)批號，有效期按最早生產(chǎn)的批次來確定。由于尾料的存放時間可能會比較長，物料的物化性質(zhì)可能發(fā)生改變，需要在混批前后進行額外的檢測或重加工。上述兩種混批方式可以結(jié)合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。,.,中間體或原料藥的混批,混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當?shù)那闆r下需要檢測其與既定質(zhì)量標準的符合性?；旌线^程的批記錄需要具備針對組成混和批的每單個批次的可追溯性。如果混合對穩(wěn)定性產(chǎn)生負面影響，需要對混合后最終批次進行穩(wěn)定性檢測?；炫挠行诨驈蜏y期需要根據(jù)混批中最早的尾批或批次制定。,.