藥物性肝損傷 (1)

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury,DILI),大連市中心醫(yī)院消化內(nèi)科陳智穎,概念,藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷；可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者中；常發(fā)生在用藥后5-90d。,Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471,DILI的流行病學(xué),目前已知有1100多種藥物可引起DILIDILI占藥物不良反應(yīng)的6%在我國，DILI約占黃疸住院病人的2%5%； 約占“急性肝炎”住院病人中10%； 在老年肝病中可達(dá)20%以上； 藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%,Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143,DILI的流行病學(xué),在美國，DILI占住院患者的3%左右，在引起急性肝衰竭并導(dǎo)致死亡的第一位因素中約占50%，同時(shí)也是常見的上市后藥品退出市場應(yīng)用的原因之一；此外部分研究表明轉(zhuǎn)氨酶升高的成人中有10%-50%由藥物引起。,Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471,DILI的流行病學(xué),美國疾控中心資料顯示，近5年美國每年發(fā)生急性肝衰竭（AHF）1600例，對(duì)乙酰氨基酚所致的DILI占41%，在引發(fā)小兒AHF的病例中，其高居第二位；抗生素則是非對(duì)乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因；在亞洲，中草藥是最常見的引起DILI的原因；接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)DILI。,Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-297,DILI的流行病學(xué),英國的一項(xiàng)多中心的關(guān)于兒童急性肝衰竭的報(bào)告提示，由藥物所致者占19%。WHO個(gè)案安全性病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）報(bào)道在兒童急性肝衰竭中，因藥物原因?qū)е抡哒?0%。,Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143,常見肝損傷藥物,Dig Liver Dis 2006;38: 33-38,常見肝損傷的藥物,常見肝損傷的藥物,常見肝損害的中草藥,雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆,苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆,麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉小柴胡湯,常見肝損傷藥物,1、國外報(bào)道常見引起肝損傷藥物為對(duì)乙酰氨基酚、抗生素、NSAID、胺碘酮、抗結(jié)核藥；2、大陸主要為抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、中草藥、抗腫瘤藥；3、美國引起急性肝炎的藥物中，對(duì)乙酰氨基酚約占半數(shù)，同時(shí)也是引起肝損傷、肝移植的第一位原因；4、大陸引起重型藥物性肝損害的藥物分別是中藥、抗結(jié)核聯(lián)用藥、抗生素； Liver Int 2007; 27: 465-474 實(shí)用醫(yī)技雜志2008；15:1728-1730,DILI臨床特點(diǎn)（1）,1、臨床表現(xiàn)不典型、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)無特異性，與藥物關(guān)系較為隱蔽，用藥后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間差異性較大。2、臨床表現(xiàn)多樣，不具有特異性，其表現(xiàn)與急性病毒性肝炎、膽囊炎、PBC、AIH等可能相似；3、從無臨床癥狀只有轉(zhuǎn)氨酶升高到暴發(fā)性肝衰竭都可以出現(xiàn)，臨床最常見的類型是急性肝炎；4、應(yīng)根據(jù)可能的臨床線索早期識(shí)別。,臨床特點(diǎn)（2）,根據(jù)藥物和肝臟的特點(diǎn)，DILI可分為兩大類：1、可預(yù)測性：也稱本質(zhì)性肝損傷，可復(fù)制動(dòng)物模型，肝損傷的發(fā)生和嚴(yán)重程度與藥物劑量呈正相關(guān)，潛伏期短，如對(duì)乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；2、不可預(yù)測性：也稱特異性肝損傷，其發(fā)病不可預(yù)測，不能復(fù)制動(dòng)物模型，肝損害與藥物劑量無關(guān)，潛伏期長短不一，常發(fā)生在用藥后5-90d，任何藥物都可能發(fā)生。 Gut 2009;58:15551564,藥物性肝病臨床分類,國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS) 巴黎國際會(huì)議共識(shí),急性藥物性肝損傷分為3型(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT2倍正常上限或R5(R=ALT為正常上限的倍數(shù)ALP為正常上限的倍數(shù))；(2)膽汁淤積型：ALP2倍正常上限或R2；(3)混合型：ALT和ALP均2倍正常上限或R介于25之間。Councils for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)J Hepatol1990; 11: 272-276,不同藥物引起的肝損傷類型,Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 313,異煙肼，戒酒硫，撲熱息痛,苯妥英，異煙肼,二甲胺四環(huán)素，呋喃妥因,胺碘酮，丙基戊酸鈉,氟氯西林，阿莫西林,雌激素，尼美舒利,阿莫西林，甲氧氨芐嘧啶,甲氨蝶呤,咪唑硫嘌呤，硫鳥嘌呤,卡馬西平，奎尼丁,藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制,致病藥物,個(gè)體狀況,遺傳因素,DILI的基本發(fā)病機(jī)制,1、中毒性肝損害 直接損害 間接損害 免疫介導(dǎo)性肝損害 炎癥反應(yīng) 線粒體失能2、機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng),正常肝臟的藥物代謝過程（生物轉(zhuǎn)化）,細(xì)胞色素P450（ Cyp）,細(xì)胞色素P450 ( cytochrome P450, CYP450 )，是一種多酶電子傳遞系統(tǒng)，是體內(nèi)重要的氧化-還原酶系，是將分子氧轉(zhuǎn)給藥物分子的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可以催化多種內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、膽固醇、膽汁酸及類固醇激素和外源性物質(zhì)進(jìn)入人體內(nèi)代謝；P450作為肝內(nèi)相反應(yīng)的酶類，對(duì)藥物代謝至關(guān)重要，其代謝異常也是DILI的主要發(fā)病機(jī)制之一；細(xì)胞色素P450不僅參與藥物最初的氧化反應(yīng)，而且在活性產(chǎn)物代謝及其中間產(chǎn)物進(jìn)一步代謝中都起重要作用。 AAPS J,2006,8(1):48-54,藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（1）,（一）直接損傷（1）正常情況下經(jīng)過 CYP450 催化后失活的藥物，因種種原因?qū)е?CYP450 活性降低或消失的情況下，那些未經(jīng)代謝的原藥勢必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒。藥物本身對(duì) CYP450 的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素；（2） CYP450代謝產(chǎn)物與細(xì)胞大分子如蛋白質(zhì)等相互作用，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、失活，脂質(zhì)過氧化、DNA損傷等；（3）活性代謝產(chǎn)物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；還可能損傷線粒體蛋白，抑制ATP合成，致肝細(xì)胞脂肪變性等，這些細(xì)胞損害最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡、甚至肝衰竭。,藥物直接肝毒性特點(diǎn),藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟 1.可預(yù)測 2.直接毒性 3.劑量依賴 4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制 代表藥物：撲熱息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、 三氯乙烷,藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（2）,（二）間接損傷主要通過藥物對(duì)肝細(xì)胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致，根據(jù)干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，分為：1、細(xì)胞毒型：藥物選擇性地干擾肝細(xì)胞的某個(gè)環(huán)節(jié)，最終影響蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性或壞死，如四環(huán)素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；2、膽汁淤積型：改變肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，影響膜流動(dòng)性，抑制肝竇Na-K-ATP酶，使膽鹽依賴性膽汁流減少，造成淤膽，并使肝細(xì)胞受損，如甲睪類激素、口服避孕藥、氯丙嗪等。,免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷,1、藥物或其代謝產(chǎn)物與蛋白或細(xì)胞大分子結(jié)合形成抗原，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致免疫源性肝損傷；2、藥物或其代謝產(chǎn)物與肝臟特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，當(dāng)肝細(xì)胞破壞時(shí)，此種蛋白釋放到細(xì)胞外，被吞噬細(xì)胞吞噬表達(dá)于細(xì)胞表面后，可被CD4細(xì)胞識(shí)別，刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子，激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，主要通過Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。3、細(xì)胞因子在藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要作用，CD8細(xì)胞分泌的干擾素與肝細(xì)胞損傷有關(guān)，CD4細(xì)胞分泌的TNF則與淤膽性損傷有關(guān)。,免疫源性肝損害, 過敏性(免疫特異質(zhì)): 代謝產(chǎn)物與蛋白、多肽結(jié)合形成新抗原導(dǎo)致肝損傷，多伴過敏癥狀，往往同時(shí)發(fā)生皮疹、發(fā)熱和嗜酸細(xì)胞增多,初次反應(yīng)發(fā)生晚(1-8周)，再次給藥時(shí)快速發(fā)生。 代謝性(代謝特異質(zhì)): 不伴過敏癥狀，多數(shù)給藥時(shí)間較長,其出現(xiàn)與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)，因代謝低下致藥物蓄積而發(fā)病。,免疫介導(dǎo)肝損傷的特點(diǎn),(1)不可預(yù)測性(2)僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì))或有家族集聚現(xiàn)象(3)與用藥劑量和療程無關(guān)(4)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制(5)具有免疫異常的特征(6)可有肝外組織器官損害的表現(xiàn),藥物免疫反應(yīng)診斷依據(jù),(1)服藥開始后5 -90 d及離最后一次用藥15 d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸(3)發(fā)病初期血嗜酸性粒細(xì)胞升高(達(dá)6%以上)(4)藥物敏感試驗(yàn)為陽性，血清中可有自身抗體 (5)肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成,機(jī)體對(duì)藥物的“適應(yīng)”,事實(shí)上很多藥物都會(huì)產(chǎn)生抗原抗體免疫反應(yīng)，引起一過性肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為一過性ALT升高，可達(dá)正常值的3-10倍，但繼續(xù)用藥并不會(huì)引起進(jìn)行性的肝損害，ALT會(huì)逐漸下降至正常，這種現(xiàn)象稱為適應(yīng)。 適應(yīng)的機(jī)制是藥物產(chǎn)生一過性免疫反應(yīng)，即藥物性抗原抗體反應(yīng)，但機(jī)體很快通過酶氧化、酶轉(zhuǎn)化等機(jī)制，產(chǎn)生免疫耐受和適應(yīng)。,機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng),第一次用藥,肝細(xì)胞應(yīng)激T細(xì)胞免疫,酶氧化酶轉(zhuǎn)化,免疫耐受（適應(yīng)）,T-效應(yīng)細(xì)胞激活，細(xì)胞因子,導(dǎo)致DILI,一過性ALT升高,個(gè)體因素（環(huán)境因素）,年齡性別營養(yǎng)狀態(tài)過敏體質(zhì)合并疾病如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒標(biāo)志物陽性、年齡60歲以上、乙醇依賴等明顯增加抗結(jié)核藥物的肝損害幾率。,遺傳因素,HLA-B*5701單倍體患者使用flucloxacillin 會(huì)增加80倍發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)性；檢測血清化合物（如測出對(duì)乙酰氨基酚蛋白化合物NAPQI，對(duì)證實(shí)acetaminophen所致DILI有意義；淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性診斷變態(tài)反應(yīng)性DILI。,CYP450酶的基因的遺傳變異,CYP450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個(gè)體酶的多樣性，藥物代謝CYP450酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異； 當(dāng)某種P450酶基因變異時(shí)，便會(huì)使其表達(dá)異常，酶活性變異，如當(dāng)P450 I一D6基因突變導(dǎo)致表達(dá)異常時(shí)，可使抗心律失常藥異喳呱的代謝能力降低，并使-受體阻滯劑、a-受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離子拮抗劑作用增強(qiáng)、延長，易導(dǎo)致肝損害。,藥物性肝病的病理,肝活組織檢查： 1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性） 2、肝臟炎癥較輕,小膽管膽汁淤積較明顯 3、多數(shù)為嗜中性細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤 4、發(fā)現(xiàn)麥?zhǔn)闲◇w、色素顆粒 5、類上皮肉芽腫形成 6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎 Liver biopsy interpretation. 7th ed.Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006: 125-144,A：呋喃坦因引起慢性肝炎型DILIB：異煙肼引起的急性肝炎型DILI；,C：阿莫西林克拉維酸引起的混合性DILID：acetaminophen引起的灶性壞死,E：非阿尿苷引起小泡性肝脂變F：骨髓移植后引起的肝小靜脈閉塞，3區(qū) 壞死和 出血,A：強(qiáng)力霉素引起的嗜酸細(xì)胞浸潤；匯管區(qū)更明顯B： 干擾素引起的廣泛壞死，肝小葉缺失，小結(jié)節(jié)樣再生,臨床分型,一、肝細(xì)胞損傷型： 血清ALT2倍ULN或ALT/ALP5，臨床表現(xiàn)可不典型，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，ALT升高為其主要特征。,臨床分型,二、膽汁淤積型 血清ALP2倍ILN或ALT/ALP小于等于2又分1.毛細(xì)膽管型，患者血清又結(jié)合膽紅素、ALP、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，ALT/AST輕微升高，肝組織學(xué)示肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積。2.肝毛細(xì)血管型，患者有腹痛、發(fā)熱、類似急性黃疸型肝炎或膽道梗阻表現(xiàn)，還可有超敏反應(yīng)。肝組織學(xué)示以肝小葉中央為主的膽汁淤積或匯管區(qū)炎癥、壞死。年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損。,臨床分型,三、混合型 臨床及生化指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與淤膽型間，患者同樣也可有超敏反應(yīng)，ALT、ALP在2-5，肝組織學(xué)提示肉芽腫生成?；颊咭坏┍憩F(xiàn)為混合型肝損傷，則應(yīng)告訴懷疑藥物導(dǎo)致，其他病毒性肝炎很少有此特征。,DILI診斷的基本思路,1、不具有特異性臨床表現(xiàn)和組織學(xué)表現(xiàn)，診斷較困難，需要排除性診斷；2、有明確用藥史，對(duì)DILI診斷有重要意義；3、用藥時(shí)間與肝損害的關(guān)系及停藥后肝功能迅速恢復(fù)是判斷DILI的關(guān)鍵因素；4、當(dāng)患者有肝臟基礎(chǔ)疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情況時(shí)，很難判斷肝功能惡化是慢性疾病所致還是藥物造成；此時(shí)需要借助相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查或病理檢查輔助診斷；5、應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾病、家族史等，因?yàn)樘禺愋运幬镄愿螕p害常具有家族聚集現(xiàn)象。,診斷標(biāo)準(zhǔn)I(我國2007年前),用藥后多在1-4周內(nèi)出現(xiàn)肝臟損害的表現(xiàn)，少數(shù)潛伏期可達(dá)數(shù)月或更長時(shí)間部分以過敏反應(yīng)為主患者初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等周圍血嗜酸性粒細(xì)胞大于6%巨噬細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(+)有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積的臨床征象和(或)病理表現(xiàn)肝炎病毒學(xué)指標(biāo)（-）偶然再次給予相同藥后又發(fā)生肝損害 具有，再加上中的任何2條，即可診斷為藥物性肝病,既往我國標(biāo)準(zhǔn)與Mariar標(biāo)準(zhǔn)（歐洲標(biāo)準(zhǔn)）的比較,1、我國常用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等臨床表現(xiàn)，并且從用藥至發(fā)病時(shí)間短，注重肝臟病理組織學(xué)改變；2、歐洲標(biāo)準(zhǔn)更注重藥物與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系、停藥后反應(yīng)及再次用藥后情況；3、我國常將肝損害發(fā)生時(shí)間限定在用藥后1-4周，歐洲標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為用藥4d至8周，再次用藥4d以內(nèi)；4、有研究報(bào)道歐洲標(biāo)準(zhǔn)與我國標(biāo)準(zhǔn)診斷符合率分別為83%和72%。 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2007，7（9）：1327-1328,急性藥物性肝損傷診治建議(草案),診斷標(biāo)準(zhǔn)： 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在590 d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可 90 d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期 30 d。 有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 50(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 50 (提示)；膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 50 。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷,中華消化雜志，2007，27：765-767,the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,中華消化雜志，2007，27：765-767,1、從服藥到起病的時(shí)間2、病程3、危險(xiǎn)因素4、同時(shí)應(yīng)用藥物5、除外其他原因6、非藥物性肝損因素和該藥物以往肝損信息7、對(duì)藥物再刺激的應(yīng)答情況分值解釋：0：無關(guān)，表示排除； 12：不可能（unlikely）； 35：可能（possible） 68：很可能（probable）； 8: 高度可能（highly probable）,RUCAM總分由DILI相關(guān)7類獨(dú)立因素構(gòu)成,四種評(píng)價(jià)系統(tǒng),DILI診斷方法未獲統(tǒng)一,大多數(shù)采用自家標(biāo)準(zhǔn),診斷過程中應(yīng)注意的危險(xiǎn)因素,年齡：高齡：阿莫西林/克拉維酸鉀 兒童：紅霉素類性別：女性基礎(chǔ)肝?。壕凭愿尾?非酒精性脂肪肝 慢性病毒性肝炎 AIDS特異體質(zhì)合并用藥,Gut 2009;58:15551564,Hys law,Zintnerman醫(yī)生定義了藥物引發(fā)肝中毒的預(yù)測規(guī)律海氏規(guī)律（Hys Law）。海氏規(guī)律預(yù)測在肝移植前藥物引發(fā)的嚴(yán)重急性肝細(xì)胞黃疸的病死率為10或者更高。 海氏規(guī)律作為預(yù)測嚴(yán)重肝中毒的主要方法，被美國FDA和制藥業(yè)引用，作為衡量肝中毒的標(biāo)準(zhǔn)被推薦或要求用于新藥的肝生化酶的檢測。Hyman Zintnerman ：肝細(xì)胞性DILI時(shí)，結(jié)合膽紅素3ULN,死亡率近10%（5%10%）FDA，改良的Hys law：膽紅素2ULN,提示試驗(yàn)藥物的肝毒性嚴(yán)重。,Gut 2009;58:15551564,診斷過程中應(yīng)早期識(shí)別DILI,三個(gè)月內(nèi)有新開始使用的藥物出現(xiàn)皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多混合性肝損傷 （肝細(xì)胞性與膽汁淤積性）膽汁淤積但影像學(xué)肝膽管正常肝炎表現(xiàn)為急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗體及球蛋白升高,Schiffs diseases of the liver.9th ed. 2003: 10591127,實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展及展望,測定抗肝細(xì)胞抗原如抗肝腎微粒體抗體(anti-LKM antibodies)，還有ANA、SMA、ANCA等對(duì)診斷藥物性AIH有意義。使用高分辨磁共振和質(zhì)譜儀可檢出數(shù)千種血清或尿中的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，作為預(yù)測DILI危險(xiǎn)性的“指紋”。如非阿尿苷是許多藥物性肝線粒體損傷的指標(biāo)，在 ALT升高之前即可測出。,肝穿刺病理檢查的意義,1.在診斷不明確時(shí)，肝病理有助于確立診斷；2.明確肝損傷的程度，有利于判斷預(yù)后；3.根據(jù)肝病理分型，對(duì)選擇治療方案有一定意義。,藥物性肝病的診斷思路,DILI的治療,治療基本原則：1、停用有潛在肝損害的藥物2、如果不能停藥：嚴(yán)密監(jiān)測，支持對(duì)癥治療3、早期清除和排泄體內(nèi)藥物及代謝物4、特異性藥物治療5、人工肝支持治療6、肝移植,中國肝病學(xué)會(huì)的建議, 治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或)藥物作用屬于同一類的藥物。誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸附劑，以清除胃腸內(nèi)殘留的藥物，可采取血液透析、利尿等措施，以促進(jìn)其排泄和清除。 加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。 應(yīng)用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如還原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂等)。目前認(rèn)為，早期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對(duì)于明顯淤膽或瘙癢患者可應(yīng)用熊去氧膽酸。防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)價(jià)。 重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，除積極監(jiān)測和糾正其并發(fā)癥外，建議采用人工肝支持療法，對(duì)于預(yù)期有可能發(fā)生死亡的高?；颊撸瑧?yīng)考慮緊急肝移植治療,中華消化雜志，2007，27：765-767,DILI藥物治療的原則,DILI治療原則應(yīng)為維護(hù)肝細(xì)胞功能的穩(wěn)定性，減少肝細(xì)胞組織的炎癥程度；應(yīng)選擇抗炎保肝類藥物；修復(fù)肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制凋亡類藥物；解毒保肝類藥物；抗炎及抗肝纖維化類藥物；利膽保肝類藥物等。,常用保肝藥物及其作用機(jī)制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期,特效解毒藥物,乙酰半胱氨酸：乙酰氨基酚（撲熱息痛）主要是增加谷胱甘肽在肝臟的儲(chǔ)備以建立對(duì)肝臟的保護(hù)作用；近年研究表明對(duì)非乙酰氨基酚肝臟損害引起的昏迷，早期使用乙酰半胱氨酸可明顯提高急性肝衰竭的自發(fā)存活率；乙酰半胱氨酸被推薦在非乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭中早期使用。 Hepatology,2010,51(1):227-236,抗炎保肝類藥物,可選擇甘草酸苷類制劑，如復(fù)方甘草酸苷；具有抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用。,穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)藥物,可選擇多烯磷脂酰膽堿；具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)胞凋亡的作用；由于多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，目前尚未見該藥物的不良反應(yīng)。,解毒保肝拮抗氧化應(yīng)激類藥物,可選擇還原型谷胱甘肽（GSH）；DILI時(shí)補(bǔ)充GSH可減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕藥物代謝過程中產(chǎn)生的活性氧對(duì)TNF的誘導(dǎo)表達(dá)、降低Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損害。,抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化,炎癥抑制,清除自由基抗氧化,免疫調(diào)節(jié),拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒，保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)膽汁酸排泌并抑制其重吸收,利膽保肝類藥物UDCA,1,3,4,使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化,減少肝細(xì)胞膜MHC-1和HLA的過度表達(dá),直接與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,2,抑制IL-2、IL-4、干擾素IFN和腫瘤壞死因子TNF的產(chǎn)生提高IL-10、IL-12的水平,免疫調(diào)節(jié),抑制細(xì)胞凋亡,PBC PSC 妊娠性膽汁淤積 藥物性肝病伴發(fā)膽汁淤積慢性肝病伴發(fā)膽汁淤積慢性移植物抗宿主反應(yīng),成人膽汁淤積,UDCA在治療各類膽汁淤積癥的用途,抗炎及抗肝纖維化類藥物,可選擇水飛薊制劑；可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用。,糖皮質(zhì)激素,DILI應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不是必須的；激素應(yīng)用的指征為TBIL171mol/L,DB/TB50%，可用甲強(qiáng)龍120mg日一次靜滴，第3天TBIL下降10%以上或第7