章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥(藥學(xué))PPT課件

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥,第四章,1,2,本章學(xué)習(xí)要求,了解鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥的作用機(jī)制、發(fā)展過程及新進(jìn)展；熟悉巴比妥類藥物和苯并氮雜卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系和體內(nèi)代謝；熟悉替馬西泮、勞拉西泮、佐匹克隆、美沙唑侖、阿普唑侖、艾司唑侖、異戊巴比妥、鹵加比，拉莫三嗪和扎來(lái)普隆的結(jié)構(gòu)和臨床用途；,3,掌握鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥的類型；掌握地西泮、奧沙西泮、三唑侖，酒石酸唑吡旦、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉和卡馬西平的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途；掌握地西泮的合成方法。,4,第一節(jié),鎮(zhèn)靜催眠藥,鎮(zhèn)靜催眠藥的分類,巴比妥類（第一代）苯二氮卓類（第二代）非二氮卓類（第三代）褪黑激素受體激動(dòng)劑（21世紀(jì)初）,5,苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥,6,結(jié)構(gòu)通式：,具有1，4-苯并二氮卓母核。,7,地西泮Diazepam,主要用于鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮，還可用于抗癲癇和抗驚厥。,8,苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的共性。,9,4,5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性條件下，發(fā)生水解開環(huán)，當(dāng)pH到堿性時(shí)可以重新環(huán)合。尤其是當(dāng)7位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)或1,2位有并合環(huán)（如硝基、三唑環(huán)等）存在時(shí)，4,5位重新環(huán)合特別容易進(jìn)行。因而這些藥物的生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)。,10,地西泮的合成,11,12,地西泮的活性代謝產(chǎn)物。作用強(qiáng)度與地西泮相同,但毒副作用小。對(duì)焦慮，緊張，失眠均有效，還能控制癲癇大發(fā)作和小發(fā)作。,奧沙西泮 Oxazepam,13,可用來(lái)區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。,14,體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，作用較強(qiáng)，均無(wú)明顯的副作用。,15,艾司唑侖（Estazolam）,阿普唑侖（Alprazolam）,三唑侖（Triazolam）,代謝穩(wěn)定性增加，提高了與受體的親和力，活性顯著增加。,16,為了減少4,5開環(huán)代謝，可在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，在體外無(wú)效，在體內(nèi)其含氧環(huán)可在代謝過程中除去，重新得到4,5雙鍵而產(chǎn)生藥效。,17,美沙唑侖（Mexazolam）,在體外無(wú)效，在體內(nèi)其含氧環(huán)可在代謝過程中除去，重新得到4,5雙鍵而產(chǎn)生藥效，為前體藥物。,18,19,構(gòu)效關(guān)系,具有5-苯基-1，4-苯并二氮卓-2-酮的基本結(jié)構(gòu)；,A環(huán)多為苯環(huán)，與受體疏水鍵相互作用。7位引入吸電子基，活性明顯增強(qiáng)，次序?yàn)椋篘O2 Br CF3 Cl。（如硝西泮）,20,B環(huán)的3位引入手性碳后產(chǎn)生活性的差別。,5位的苯環(huán)是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)。2位引入體積小的吸電子基團(tuán)（如F，Cl）可使生物活性增強(qiáng)。,21,在1，2位并入雜環(huán)（三氮唑），可增加藥物的穩(wěn)定性，提高與受體的親和力，活性顯著增加（如艾司唑侖）,苯環(huán)（A環(huán)）用生物電子等排體（如噻吩等）置換，保留較好的生物活性（如溴替唑侖）,22,4,5位雙鍵是重要的藥效團(tuán)，如飽和可導(dǎo)致活性降低；并入含氧的四氫噁唑環(huán)，增加藥物的穩(wěn)定性。,地西泮的代謝,23,苯二氮卓類藥物的作用機(jī)理,該類藥物的作用機(jī)理與GABA神經(jīng)能遞質(zhì)有關(guān)。 GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)了大約40%的抑制性的神經(jīng)傳導(dǎo)。,24,GABAA的亞基上有特異的苯二氮卓類的結(jié)合位點(diǎn)，常被稱為苯二氮卓受體。 苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，形成苯二氮卓-Cl-通道大分子復(fù)合物，增加氯離子通道的開放頻率，增加受體與GABA的親和力，增強(qiáng)了GABA的作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥等藥理作用。苯二氮卓類被稱為GABAA受體激動(dòng)劑（GABAA Agonists）。,25,非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑,26,一、吡咯酮類( Pyrrolone ),催眠作用迅速，并可提高睡眠質(zhì)量，被稱為“第三代催眠藥”。,佐匹克?。╖opiclone）,27,二、咪唑并吡啶類（Imidazo pyridine）,唑吡坦（Zolpidem）,選擇性高，對(duì)BZ1（1）受體的親和力強(qiáng)于BZ2（2），故作用強(qiáng)而副作用低。,28,扎來(lái)普?。╖aleplon）,屬于吡唑并嘧啶的衍生物 。半衰期短，有顯著的首過效應(yīng)，生物利用度大約30。,29,30,褪黑激素受體激動(dòng)劑,31,32,33,第三節(jié) 抗癲癇藥,34,一、抗癲癇藥的分類,巴比妥類巴比妥的同型物苯二氮卓類二苯并氮雜卓類 GABA類似物 脂肪羧酸類 磺酰胺類,35,巴比妥酸的衍生物。,1、巴比妥類,36,巴比妥酸（Barbituric Acid）,本身無(wú)生理活性，當(dāng)5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。,37,苯巴比妥（Phenobarbital）,為長(zhǎng)時(shí)間的巴比妥類藥物，過去用作催眠鎮(zhèn)靜，目前主要治療癲癇大發(fā)作。,38,苯巴比妥的理化性質(zhì),具有弱酸性，能溶解于氫氧化鈉溶液中，生成鈉鹽，可溶于水作注射用藥。,苯巴比妥鈉,39,苯巴比妥鈉的不穩(wěn)定性,容易吸收空氣中的二氧化碳而析出巴比妥類沉淀，因此苯巴比妥鈉不宜與酸性藥物配伍。,40,水溶液放置過久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時(shí)溶解。,41,42,巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系,屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物。其作用的強(qiáng)弱和快慢與藥物的解離常數(shù)（pKa）及脂溶性（脂水分配系數(shù)）有關(guān)；作用時(shí)間的長(zhǎng)短與5位上的兩個(gè)取代基在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。,43,巴比妥類藥物的作用機(jī)理,過去最為流行的理論認(rèn)為，該類藥物通過阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的傳導(dǎo)機(jī)能，使大腦皮質(zhì)細(xì)胞從興奮轉(zhuǎn)入抑制，而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。,44,目前新的研究認(rèn)為，該類藥物可作用于-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)。巴比妥類藥物與GABA受體-Cl離子通道大分子表面的特殊受點(diǎn)作用，形成復(fù)合物，使復(fù)合物的構(gòu)象發(fā)生改變，影響與GABA偶聯(lián)的Cl離子通道的傳導(dǎo),延長(zhǎng)氯離子通道的開放時(shí)間，延長(zhǎng)了GABA的作用。,45,2巴比妥類同型物,苯妥英（Phenytoin）,屬于乙內(nèi)酰脲類藥物,46,苯妥英的性質(zhì),47,水溶液呈堿性，露置于空氣中吸收二氧化碳析出白色游離的苯妥英，所以苯妥英鈉及其水溶液都應(yīng)密閉保存或新鮮配制。為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效。,苯妥英鈉的特點(diǎn),48,3、二苯并氮雜卓類,卡馬西平（Carbamazepine）,主要用于苯妥英鈉等其它藥物難以控制的癲癇大發(fā)作、復(fù)雜的部分性發(fā)作或其它全身性發(fā)作。,49,4、GABA類似物,癲癇發(fā)作的原因之一是-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)失調(diào)，GABA含量過低，抑制性的遞質(zhì)減少所引起的。從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計(jì)GABA類似物作為GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）的抑制劑。,50,51,52,53,鹵加比（Halogabide）,是一種擬-氨基丁酸藥。體內(nèi)代謝可生成二苯甲酮衍生物、-氨基丁酰胺及-氨基丁酸，故可看作外源性-氨基丁酸，或GABA的前體藥物。對(duì)肝臟毒性較大，長(zhǎng)期用藥使轉(zhuǎn)氨酶升高，故要慎用。,丙戊酸鈉（Sodium valproate）,生物利用度近100%。廣譜抗癲癇藥，主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。 對(duì)肝臟有損害，有致畸的報(bào)道，孕婦應(yīng)慎用。,5、脂肪羧酸類,54,6、其他結(jié)構(gòu)類藥物,拉莫三嗪（Lamotrigine）,一種新型的抗癲癇藥，對(duì)部分癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作極為有效，而對(duì)原發(fā)性全身性大發(fā)作效果較差。 有效地抑制腦內(nèi)興奮性物質(zhì)，如谷氨酸、天門冬氨酸等的釋放，從而產(chǎn)生抗驚厥作用。,55,思考題,為什么苯巴比妥鈉要做成粉針劑？為什么巴