課件：結(jié)直腸癌化療與監(jiān)測(cè).ppt

結(jié)直腸癌化療與監(jiān)測(cè),大腸癌的新輔助化療 大腸癌的輔助化療 晚期或復(fù)發(fā)大腸癌的化療,中國(guó)十大惡性腫瘤死亡率,惡性腫瘤 死亡率(110萬(wàn)) 第一位 肺癌 46.42 第二位 肝癌 30.39 第三位 腸癌 11.29 第四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 8.48 第六位 食管癌 5.82 第七位 乳腺癌 4.7 第八位 白血病 4.17 第九位 膀胱癌 2.4 第十位 宮頸癌 0.75,結(jié)、直腸癌發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第4位，而且有逐漸增加的趨勢(shì)。 上海市是我國(guó)大腸癌發(fā)病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大腸癌的發(fā)病率 男性 37210萬(wàn) 女性 35510萬(wàn),2003年08月統(tǒng)計(jì),大腸癌的發(fā)病趨勢(shì),大腸癌的分期,Stage 0 Stage IA IB Stage IIA IIB Stage IIIA IIIB IIIC Stage IV,Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0 Any T, N1, M0 T1/2 N1 Any T, N2, M0 T3/4 N1 Any T N2 Any T, Any N, M1,新分期,結(jié)直腸癌的新輔助治療,新輔助放化療：僅適用于距肛門12cm的直腸癌； T4或局部晚期不可切除的，必須做。治療后必須重新評(píng)價(jià)，并考慮是否可行手術(shù)； T1-2N0M0或有放化療禁忌的 ,不推薦。,結(jié)直腸癌的新輔助治療,化療方案推薦首選持續(xù)灌注5-FU，或者5-FU/ LV，或者卡培他濱單藥。建議化療時(shí)限2-3個(gè)月。,術(shù)前希羅達(dá)聯(lián)合放療 -直腸癌 II 期臨床研究.,方案：50.4 Gy/ 1.8 Gy 希羅達(dá)1650 mg/m2/d， bid， 1-5/周 手術(shù)：完成放療后6 to 8周. 術(shù)后：希羅達(dá)2500 mg/m2/d 1-14/6,S. J. Wong,et al. ASCO 2004,希羅達(dá)+放療(新輔助)的結(jié)果,無(wú)度骨髓毒性 II 度腹瀉 2例（12%), III 度腹瀉 2例 手足綜合癥、心臟毒性、局部疼痛等,18 例病人（T3N0-2M0）,CR (病理CR ) 24% (12%) 瘤體降期 (29%) 淋巴結(jié)降期 6 / 7 (86%) 總降期 9/17 (53%) 肛距 6 cm 保肛 3 / 8 (38%),輔助化療臨床研究之焦點(diǎn),聯(lián)合高劑量/低劑量醛氫葉酸?,化療期限 6 或 12 個(gè)月?,5-FU 滴注或灌注?,聯(lián)合新藥的輔助化療效果?,術(shù)后輔助化療對(duì)II期病人是否有益？,5-FU 聯(lián)合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,術(shù)后輔助化療對(duì)II期病人是否有益？,IMPACTB2: 不支持II期腸癌病人接受術(shù)后輔助化療,NSABP: II期腸癌病人接受術(shù)后輔助化療是有益處的,International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon CancerTrials IMPACT B2) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17:1356-1363, 1999,Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 17:1349-1355, 1999,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts,Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,復(fù)發(fā) 死亡,II期 17% 15% ,III期 40% 35% ,小結(jié),高危期（即分化差、 T4、淋巴管血管浸潤(rùn)、術(shù)前腸梗阻、腸穿孔、送檢淋巴結(jié)小于12枚）術(shù)后輔助化療可有效提高DFS及OS。,輔助化療臨床研究之焦點(diǎn),5-FU 聯(lián)合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,聯(lián)合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個(gè)月?,5-FU 滴注或灌注?,聯(lián)合新藥的輔助化療效果?,術(shù)后輔助化療對(duì)II期病人是否有益？,NSABB C-04,Study design 5-Y-DSF(%) 5-Y-OS(%) A 5-FU/LV 65 74 B 5-FU/lev 60 70 C 5-FU/LV/lev 64 73,2151病人 Dukes 分期： B2、C,左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,A 5-FU/lev 12個(gè)月 56 B 5-FU/HDLV 8個(gè)月 59 C 5-FU/LDLV 8個(gè)月 59 D 5-FU/LV/lev 60,5-Y-DSF(%),3759 病人 II期 (20%)，III期 (80%),無(wú)差別,INT 0089 (1989),NCCT915 B2、 C,A： 5-FU/LV/lev 12個(gè)月 B： 5-FU/lev 12個(gè)月 C： 5-FU/LV/lev 6個(gè) D： 5-FU/lev 6個(gè)月,結(jié)論： 6個(gè)月方案與12個(gè)月方案，在改善生存率方面無(wú)差異！,化療期限 6個(gè)月還是12個(gè)月?,輔助化療臨床研究之焦點(diǎn),聯(lián)合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個(gè)月?,5-FU 滴注或灌注?,聯(lián)合新藥的輔助化療效果?,術(shù)后輔助化療對(duì)II期病人是否有益？ 5-FU 聯(lián)合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,5-FU 推注 vs 5-FU持續(xù)靜脈滴注: 薈萃分析,1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998 2 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998,輔助化療臨床研究之焦點(diǎn),聯(lián)合高劑量/低劑量亞葉酸鈣?,化療期限 6 或 12 個(gè)月?,5-FU 滴注或灌注?,聯(lián)合新藥的輔助化療效果?,術(shù)后輔助化療對(duì)II期病人是否有益? 5-FU 聯(lián)合左旋咪唑還是亞葉酸鈣?,LV,OXA,MOSAIC: 治療方案,*Baxter LV5 infusors,LV5-FU2,FOLFOX4: LV5-FU2 + L-OHP,每 2 周一次, 治療6 個(gè)月 (12 周期),2246例,MOSAIC: 毒性比較,NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) 血小板減少 1.6 0.4 中性粒細(xì)胞減少 41.0 ( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性發(fā)熱 0.7 0.1 腹瀉 10.8 6.7 黏膜炎 2.7 2.2 嘔吐 5.9 1.4 過(guò)敏 3.0 0.2 脫發(fā) (二度) 5.0 5.0 治療相關(guān)死亡 0.5 0.5,III 期病人無(wú)疾病生存,概 率,無(wú)疾病生存時(shí)間 (月),FOLFOX 在 III期 病人中可降低 24% 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),FOLFOX (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5%,3-年,0.9,0.5,0.6,0.7,0.8,1,0,10,20,30,40,50,概率,FOLFOX (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9%,3-年,II 期病人無(wú)疾病生存,無(wú)疾病生存時(shí)間 (月),FOLFOX 在 II期 病人中可降低 18% 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,10,20,30,40,50,小結(jié),FOLFOX4方案耐受性良好，3年DFS高于LV5-FU2方案，現(xiàn)作為II/III期病人輔助化療的推薦方案。,結(jié)直腸癌常用術(shù)后輔助化療方案,5-FU/LV FOLFOX4 mFOLFOX6 Xeloda,直腸癌根治術(shù)后輔助放化療,II / III 期直腸癌： 局部復(fù)發(fā)率減少50% 死亡率降低30-40% 放療對(duì)T4的病人尤其有價(jià)值,晚期或復(fù)發(fā)大腸癌的化療,能耐受高強(qiáng)度化療者： 一線方案：FOLFOX貝伐單抗；CapeOX 貝伐單抗； FOLFIRI 貝伐單抗；5-FU/LV 貝伐單抗； 二線方案：FOLFIRI 西妥西單抗；CPT-11 西妥西單抗； FOLFOX ； FOLFIRI ； CapeOX ； CPT-11 ； 三線方案： CPT-11 西妥西單抗；單藥西妥西單抗或帕尼單抗 （不用于聯(lián)合化療）； FOLFOX ； CapeOX。,晚期或復(fù)發(fā)大腸癌的化療,不能耐受高強(qiáng)度化療者,CapeOX 貝伐單抗或5-FU/LV 貝伐單抗,一般情況好轉(zhuǎn)， 能耐受聯(lián)合化療,二線或三線化療,一般情況仍較差,最佳支持治療,mCRC一線治療：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入組（ IFL + 貝伐珠單抗組被證實(shí)安全性良好）,未接受過(guò)治療的 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,IFL推注 + 安慰劑(n=411),IFL推注 + 貝伐珠單抗 (n=402),5-FU/LV + 貝伐珠單抗 (n=110),*,主要研究終點(diǎn): OS 次要研究終點(diǎn): PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù) 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù) 貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,Median PFS,與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58 (95% CI: 0.340.99),HR=0.69 (95% CI: 0.371.3),不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗均有OS的獲益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-type p=0.006,K-Ras mutant p=0.8,AVF2107g: 不同KRAS狀態(tài)的緩解率,60,37,43,41,Response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + Avastin IFL + placebo,n = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,AVF2107g:安全性概況,*p0.01，與安慰劑相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%） IFL+安慰劑 IFL+貝伐珠單抗 （n=397） （n=393）,任何3/4級(jí)事件 70.4 84.9* 導(dǎo)致研究中止的事件 7.1 8.4 導(dǎo)致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,AVF2107g: 貝伐珠單抗安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,AVF2107g: 研究總結(jié),貝伐珠單抗（5mg/kg，1次/2周）聯(lián)合IFL的一線化療方案可 顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期； 無(wú)論KARS狀態(tài)，患者均有臨床獲益； 貝伐珠單抗并不加重IFL的毒性； 高血壓是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，胃腸道穿孔少見(jiàn)。,西妥昔單抗的作用機(jī)制,西妥昔單抗是一種嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1 (IgG1) 的單克隆抗體(70%人源化) 通過(guò)與正常和腫瘤細(xì)胞的EGFR特異性的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）或其它配體如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的結(jié)合。 西妥昔單抗與EGFR的結(jié)合阻斷了受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。,一線治療：CRYSTAL 研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn): PFS（ITT） 次要研究終點(diǎn): OS, ORR, 安全性,FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly) + irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),R,EGFR-expressing mCRC n=1198,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),CRYSTAL研究達(dá)到主要終點(diǎn): PFS (ITT 人群),Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.,CRYSTAL研究療效數(shù)據(jù)總結(jié),* 回顧性研究愛(ài)必妥 FOLFIRI一線治療mCRC中，腫瘤的KRAS突變狀態(tài)對(duì)療效的影響,Van Cutsem, et . ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077) Lang, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6078),CRYSTAL研究結(jié)論,在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合 ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048) 愛(ài)必妥FOLFIRI對(duì)于KRAS基因表達(dá)野生型的患者獲益更大: OS (HR=0.80 p=0.0094) PFS (HR=0.70; p=0.0012) 緩解率 57.3% vs 39.7% (p15%患者經(jīng)歷嚴(yán)重皮膚毒副反應(yīng),西妥昔單抗研究總結(jié),KRAS是第一個(gè)可以用于對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的靶向治療藥進(jìn)行選擇的生物標(biāo)記物，但西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案不能顯著延長(zhǎng)KRAS野生型患者OS 對(duì)于伊立替康耐藥的患者，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療較西妥昔單抗單藥治療能顯著提高ORR和延長(zhǎng)TTP,但不能顯著延長(zhǎng)OS 相對(duì)于BSC，西妥昔單抗顯著提高患者的總生存和無(wú)進(jìn)展生存,貝伐珠單抗和西妥昔單抗PFS數(shù)據(jù)比較,Hurwitz oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,14 12 10 8 6 4 2 0,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX