腫瘤形成的基本理論.ppt

腫瘤形成的基本理論,陳 莉 南通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,腫瘤(tumor，neoplasm)是一類常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。在歐美一些國家，癌癥的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。在我國，隨著人口的老齡化，腫瘤的發(fā)病率和死亡率都有增加。繼心血管疾病之后，腫瘤是另一威脅人類健康和生命的主要疾病。在世界范圍內(nèi)，至少有l(wèi)3的人在其一生中患上腫瘤；腫瘤是14的男性和l5的女性的死亡原因。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,據(jù)我國1998年全國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報的資料，城市地區(qū)居民惡性腫瘤死亡率居死因第一位，為139.2810萬，男性為1669210萬，女性為1099910萬。農(nóng)村地區(qū)居民惡性腫瘤死亡率居死因第三位，為10557/10萬，男性為13302/10萬，女性為777610萬。 我國最為常見和危害性嚴(yán)重的腫瘤按照死亡率排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病及淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,目前提出的有關(guān)腫瘤形成的基本理論： 1、腫瘤是一種基因??； 2、腫瘤是瘤細(xì)胞單克隆性擴(kuò)增的結(jié)果； 3、原癌基因的激活和(或)腫瘤抑制基因的失活； 4、腫瘤是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程； 5、腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,腫瘤的基本特征 一、腫瘤細(xì)胞的基本特征-異型性 腫瘤實(shí)質(zhì)（parenchyma）腫瘤細(xì)胞 決定腫瘤的生物學(xué)特征，確定其良惡性 識別腫瘤組織起源（histogenesis）， 腫瘤分類、命名與診斷。 癌細(xì)胞表型的改變通常與其基因型的改變相一致，含有異?；兓驍?shù)量不等的染色體；在顯微鏡下，癌細(xì)胞表現(xiàn)出快速異常失控性生長的特征，表現(xiàn)異型性。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,大小、色澤、部位、速度、外形、硬度,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,三、腫瘤間質(zhì)（mesenchyma，stroma）,循環(huán)血液成分（水、血漿蛋白和各類不同數(shù)量的炎細(xì)胞） 結(jié)締組織和血管、淋巴管、骨、軟骨等。 細(xì)胞間質(zhì)中大分子物質(zhì)（如膠原蛋白等）。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境。 營養(yǎng)支持腫瘤實(shí)質(zhì)； 調(diào)節(jié)瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間液體、氣體及細(xì)胞等物質(zhì)交換； 腫瘤浸潤的屏障。上皮性腫瘤基底膜在腫瘤發(fā)生浸潤時常有基底膜斷裂、不完整和缺失。 盡管腫瘤間質(zhì)成分基本相同，但不同腫瘤間質(zhì)在數(shù)量上表現(xiàn)有很大的差別，如硬癌、胰腺癌、胃癌，其間質(zhì)成分可以占腫瘤的90%以上，相反如乳腺髓樣癌，除有大量淋巴細(xì)胞外，其它間質(zhì)成分很少。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,四、腫瘤的生物學(xué)行為-異質(zhì)性 惡性腫瘤異質(zhì)性（heterogeneity）：腫瘤含細(xì)胞表型不盡相同的細(xì)胞亞群，后者在細(xì)胞增殖率、形態(tài)、核型、細(xì)胞表面標(biāo)記物、生化代謝、浸潤轉(zhuǎn)移能力以及對化療、放療等方面的反應(yīng)均不一致。 由于腫瘤異質(zhì)性使瘤細(xì)胞亞群雖然是同一轉(zhuǎn)化細(xì)胞克隆的后代，但在細(xì)胞繁殖過程中形成了具有不同生物學(xué)特點(diǎn)的亞克隆，例如2/3的肺癌中常有2種或2種以上癌細(xì)胞表型，甚至同一細(xì)胞中有鱗和腺二種分化現(xiàn)象。腫瘤分化越低，異質(zhì)性越明顯。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第一節(jié) 腫瘤是多步驟發(fā)生、多基因突變的演進(jìn)性疾病,參與細(xì)胞生長調(diào)控的蛋白質(zhì)大致分為5類： 生長因子(growth factors，GFs)、 生長因子受體(growth factor receptor GFR)、 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(intracellular signal transducers)、 細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor) 細(xì)胞周期蛋白質(zhì)(cell cycle protein)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,在細(xì)胞生長、復(fù)制的過程中，可能隨機(jī)地存在著破壞細(xì)胞生長、分裂調(diào)控機(jī)制的基因突變。如果這種突變發(fā)生，所產(chǎn)生的是“基因受損(gene damage)”的子細(xì)胞，當(dāng)“基因受損”不斷累積，細(xì)胞將失控性增長與分裂，顯示其異質(zhì)性的生物學(xué)行為。 這些不是簡單地源于失控性的細(xì)胞生長，而是來自細(xì)胞演化過程中參與細(xì)胞生長調(diào)控的蛋白質(zhì)的紊亂。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,腫瘤病因和多步驟發(fā)生、多基因突變的演進(jìn)性機(jī)制,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,單個的基因改變尚不足以造成細(xì)胞的完全惡性轉(zhuǎn)化。要使得細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個基因的改變，包括幾個癌基因的激活，兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。 所謂腫瘤是一類“多基因疾病”，包括三層含義， 腫瘤的發(fā)生源于遺傳物質(zhì)或基因的改變(genetic changes)； 這種改變是多步驟(multistep)完成的； 所有的基因變化最終導(dǎo)致細(xì)胞的失控性生長。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,反復(fù)的多次打擊(multihit)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式。真正直接遺傳的腫瘤只是少數(shù)不常見的腫瘤，遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。 一些癌前病變，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等，它們本身不是惡性腫瘤，但惡變率極高，100的結(jié)腸家族性多發(fā)性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發(fā)生惡變，成為多發(fā)性結(jié)腸腺癌。這些腫瘤和癌前病變都屬單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,發(fā)生遺傳性基因突變或缺失的都是腫瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。這類腫瘤的發(fā)生需要二次突變(常染色體遺傳腫瘤的隱性發(fā)病)。其特點(diǎn)為早年(兒童期)發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。 累及DNA修復(fù)基因： Bloom綜合征(先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑及生長發(fā)育障礙)時易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤； 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者多發(fā)生急性白血病和淋巴瘤； 著色性干皮病患者經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。以上三種遺傳綜合征均。 累及p53基因 LiFraumeni綜合征患者易發(fā)生肉瘤、白血病和乳腺癌。 結(jié)腸腺瘤易發(fā)生結(jié)腸癌等,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,發(fā)生遺傳性基因突變或缺失的都是腫瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。這類腫瘤的發(fā)生需要二次突變(常染色體遺傳腫瘤的隱性發(fā)病)。其特點(diǎn)為早年(兒童期)發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。 累及DNA修復(fù)基因： Bloom綜合征(先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑及生長發(fā)育障礙)時易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤； 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者多發(fā)生急性白血病和淋巴瘤； 著色性干皮病患者經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。以上三種遺傳綜合征均。 累及p53基因 LiFraumeni綜合征患者易發(fā)生肉瘤、白血病和乳腺癌。 結(jié)腸腺瘤易發(fā)生結(jié)腸癌等 抑癌基因在遺傳學(xué)上屬隱性基因(癌基因是顯性基因)，生物學(xué)特征是抑制細(xì)胞增殖。抑癌基因的隱性遺傳學(xué)特征使一對等位基因中的任何一個基因的丟失或破壞，都不足以使其抑制細(xì)胞增殖的功能失活，因另一個等位基因的完好仍能產(chǎn)生抑癌基因產(chǎn)物，并發(fā)揮其功能；只有一對等位基因全遭丟失或破壞，才能使其抑制細(xì)胞增殖的功能喪失。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地支持了Knudson的“二次打擊學(xué)說”，也說明腫瘤的發(fā)生是由于一個等位基因的結(jié)構(gòu)破壞或功能喪失和接踵而至的另一個等位基因功能減弱或結(jié)構(gòu)受損的結(jié)果。 事實(shí)上遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這類腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第三節(jié) 腫瘤的克隆演化理論和干細(xì)胞學(xué)說 一、腫瘤細(xì)胞的單克隆增生 20世紀(jì)80年代末，科學(xué)家們推測，原癌基因和抑癌基因在同一細(xì)胞內(nèi)的先后突變是腫瘤發(fā)生的原因。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展果然是一個細(xì)胞克隆演化的過程。首先，一個細(xì)胞有了一個基因突變，使其能在一般正常細(xì)胞不足以分裂的條件下進(jìn)行分裂，繼而子代細(xì)胞也有了同樣的不正常分裂能力，使分裂繼續(xù)下去；隨后，細(xì)胞群中又有某一個再次發(fā)生基因突變，使其生長、分裂的能力進(jìn)一步加強(qiáng)；如此，最終發(fā)展成為惡性腫瘤細(xì)胞。從而使“二次打擊學(xué)說”上升為“克隆演化理論”(clonal evolution theory)，或“多步驟理論”(multistep theory)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,1990年Fearon和Vogelstein提出了結(jié)直腸癌發(fā)生的基本模式：遺傳改變的潛在序列為體細(xì)胞的生長提供了有利條件，使它們成為了腫瘤中的優(yōu)勢細(xì)胞，謂之克隆擴(kuò)張。絕大多數(shù)結(jié)直腸癌發(fā)生的起始步驟是粘膜細(xì)胞內(nèi)的APC基因突變，起動細(xì)胞克隆形成粘膜增生，繼之發(fā)生DNA甲基化狀態(tài)(DNA methylation,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,)改變，使之極易發(fā)生另外突變。,二、腫瘤干細(xì)胞學(xué)說 1、干細(xì)胞的概念 干細(xì)胞(stem cells)是一類未分化的原始細(xì)胞，其兩大生物學(xué)特性為：多潛能分化能力和自我更新能力。 當(dāng)干細(xì)胞分裂時，一個子細(xì)胞完全地復(fù)制成母細(xì)胞，而另一個子細(xì)胞則分化成熟，發(fā)展成特異組織的體細(xì)胞。幾乎每種組織都有自己特異的干細(xì)胞，持續(xù)存在且數(shù)量很少，當(dāng)組織老化或病變損傷時，這些細(xì)胞增殖分化，替代修復(fù)原有細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和干細(xì)胞之間有許多驚人的相似之處，從而提出了腫瘤干細(xì)胞(Tumor stem cells)學(xué)說。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的理論基礎(chǔ)為： 細(xì)胞發(fā)生癌變必須累積許多突變，一般體細(xì)胞壽命較短，經(jīng)數(shù)個周期的分裂生長就進(jìn)入正常的程序化死亡，無法累積眾多的突變；只有干細(xì)胞才可能長時間存活，從而可以接受所有的導(dǎo)致腫瘤的突變。 干細(xì)胞幾乎無限的自我更新為發(fā)生基因突變提供了較多的可能。 腫瘤與干細(xì)胞一樣，具有分裂增殖、遷移、再生長的能力。 腫瘤組織中僅有極小部分細(xì)胞(干細(xì)胞)能通過接種、培養(yǎng)或轉(zhuǎn)移等方式形成新的腫瘤。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,4、腫瘤干細(xì)胞的特征 （1）必然具備一定的正常組織干細(xì)胞的特征或標(biāo)志， （2）存在其特有的分化增殖傾向 （3）該組織的腫瘤特征 如胰腺腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志分子可能為PDX1，Ptf1等，同時也可能表達(dá)一些干細(xì)胞共同的表面分子，如CD34，CD44等?；谀[瘤的突變性質(zhì)，胰腺腫瘤干細(xì)胞也有可能表達(dá)胰腺癌高表達(dá)的一些產(chǎn)物分子，如kras或Ki67等。 因此尋找腫瘤干細(xì)胞在一定程度上依賴于的正常組織干細(xì)胞的細(xì)胞特征。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,長期慢性炎癥與癌發(fā)生密切相關(guān)，可能的機(jī)制為炎癥使細(xì)胞因子的釋放，促炎癥的轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)，導(dǎo)致大量氧自由基的堆積，這些介質(zhì)可引起實(shí)質(zhì)細(xì)胞，包括潛在的干細(xì)胞中DNA的損傷，抑癌基因功能丟失，癌基因過度表達(dá)，和促進(jìn)細(xì)胞周期的基因上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增生，進(jìn)爾腫瘤發(fā)生。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,5、意義 腫瘤干細(xì)胞理論為腫瘤治療提供了新的模式：這一模型跳出以往一味從基因水平來研究腫瘤的框架，從單個細(xì)胞水平來理解腫瘤形成機(jī)制和生物學(xué)特性。為正確理解腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移機(jī)制、評價預(yù)后提供了理論基礎(chǔ)，提供干細(xì)胞水平的治療靶點(diǎn)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第四節(jié) 癌基因 首先要指出的是，原癌基因、癌基因，腫瘤抑制基因等名稱，實(shí)際上是對細(xì)胞生長、分化起正向或者反向調(diào)節(jié)的基因。在保持機(jī)體的正常功能方面起重要的作用。如果發(fā)生異常改變，則可能引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生發(fā)展本質(zhì)上是細(xì)胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活和DNA錯配修復(fù)缺陷造成的,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,一、原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物 現(xiàn)代分子生物學(xué)的重大成就之一 。 1970年Bishop，Varmus及同事們在研究雞肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)時，發(fā)現(xiàn)RSV所攜帶的src基因能夠使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞；隨后發(fā)現(xiàn)src基因亦存在于人類的正常細(xì)胞。進(jìn)一步研究表明，生物界有一類在長期的進(jìn)化過程中被保留下來的高度保守基因，調(diào)控著正常細(xì)胞的生命活動，包括細(xì)胞增生、生長因子信號傳遞、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活以及DNA轉(zhuǎn)錄等。一旦這類基因發(fā)生某些錯誤(如突變、缺失、擴(kuò)增或重排等)或功能喪失時，極易導(dǎo)致本來就存在于正常細(xì)胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒拐＜?xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤的轉(zhuǎn)化基因(transforming gene)或癌基因(oncogene)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,1、癌基因：能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段。 Bishop和 Varmus因此獲得1989年的諾貝爾獎。癌基因由3個小寫字母命名(如src)（p53-基因，P53-蛋白)；逆轉(zhuǎn)錄病毒中的癌基因加前綴V(如Vsrc)，正常細(xì)胞中的原癌基因加前綴C(如Csrc)。在隨后的20多年里，人們發(fā)現(xiàn)了一百多個原癌基因及其產(chǎn)物，或是生長因子(如sis)、生長因子受體(如erbB)，或是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上的成分(如ras)、轉(zhuǎn)錄因子(如myc)。上述因子被激活時，正常細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化為呈失控性生長的腫瘤細(xì)胞。 原癌基因可因多種因素的作用而被激活成為癌基因。癌基因可以理解為具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基因。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、 主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤 分類 原癌基因 活化機(jī)制 相關(guān)人類腫瘤 生長因子 PDGF鏈 sis 過度表達(dá) 星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤 纖維母細(xì)胞生長因子 hst-1 過度表達(dá) 胃癌 int-2 擴(kuò)增 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤 生長因子受體 EGF受體家族 erb-B1 過度表達(dá) 肺鱗癌 erb-B2 擴(kuò)增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌 erb-B3 過度表達(dá) 乳腺癌 集落刺激因子-1受體 fms 點(diǎn)突變 白血病 ret 點(diǎn)突變 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和B，家族性甲 重排 狀腺髓樣癌， 自發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 GTP結(jié)合蛋白 ras 點(diǎn)突變 肺癌、結(jié)腸癌，胰腺癌，多種白血病 非受體型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病 核調(diào)節(jié)蛋白 轉(zhuǎn)錄活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 擴(kuò)增 神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌 L-myc 擴(kuò)增 小細(xì)胞肺癌 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 cyclinD 易位 套細(xì)胞淋巴瘤 周期素 擴(kuò)增 乳腺癌，肝癌，食道癌 周期素依賴激酶 CDK4 擴(kuò)增或點(diǎn)突變 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，黑色素瘤，肉瘤,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,二、原癌基因的激活與對靶細(xì)胞的影響 1、 原癌基因的激活有兩種方式： 、發(fā)生結(jié)構(gòu)改變(突變)，產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白； 、基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變(過度表達(dá))，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白?；蛩降母淖兝^而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有： 點(diǎn)突變、移碼突變 如ras原癌基因第l外顯子的第12號密碼子從GGC突變?yōu)镚TC，相應(yīng)編碼的氨基酸從甘氨酸變?yōu)槔i氨酸，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生異常蛋白。細(xì)胞中癌基因與抑癌基因所發(fā)生的突變包括生殖細(xì)胞和體細(xì)胞兩種突變。大部分腫瘤所發(fā)生的基因改變都是后天獲得,即體細(xì)胞突變。 染色體易位 如伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的過度表達(dá)。易位使癌基因被激活,或使抑癌基因失活,從而使細(xì)胞惡變。 基因擴(kuò)增 腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些癌基因在DNA復(fù)制中通過不明機(jī)制變成多個拷貝,形成雙微體、均染區(qū)和異常顯帶區(qū)。這種擴(kuò)增往往導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物的增加,如神經(jīng)母細(xì)胞瘤的Nmyc原癌基因可復(fù)制成多達(dá)幾百個拷貝，在細(xì)胞遺傳學(xué)上表現(xiàn)為染色體出現(xiàn)雙微小體和均染區(qū)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：, 基因的插入 DNA 的插入是引起細(xì)胞基因重排、活化Conc 并增強(qiáng)其表達(dá)水平導(dǎo)致癌變的普遍形式。所插入的基因有外源性和內(nèi)源性兩種。 基因轉(zhuǎn)錄的改變 細(xì)胞核內(nèi)編碼蛋白質(zhì)的改變也是細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性的重要特征。轉(zhuǎn)化細(xì)胞與正常細(xì)胞的許多差別中的大部是由特異性的基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄的相對穩(wěn)定性發(fā)生改變所致。就轉(zhuǎn)化細(xì)胞而言，總mRNA中只有3是特異的，但僅此水平就足以使所翻譯的蛋白質(zhì)對細(xì)胞的生長和形態(tài)產(chǎn)生多種影響。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、癌基因?qū)Π屑?xì)胞的影響 突變的癌基因編碼的蛋白質(zhì)(癌蛋白，oncoprotein)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的生長調(diào)節(jié)作用?？赏ㄟ^以下方式影響其靶細(xì)胞： （1）生長因子增加； （2）生長因子受體增加； （3）產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白； （4）產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等； （5）癌基因之間的協(xié)同作用 。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,三、新近研究的癌基因 Survivin Survivin是新近發(fā)現(xiàn)的一種抑制細(xì)胞凋亡蛋白(inhibitor of apoptosis protein , IAP)家族成員,特異性表達(dá)于人和鼠的胚胎發(fā)育組織以及多數(shù)人類腫瘤細(xì)胞。 1、Survivin的結(jié)構(gòu)與功能 Survivin是1997年Altieri DC等在研究效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1 (EPR-1)時發(fā)現(xiàn)的。人類Survivin基因全長14.7個Kb，定位于染色體17q25 上，此位點(diǎn)不穩(wěn)定時可能涉及t (14 ;18) (q32 ;21) 異位和(或) Bcl22 基因的轉(zhuǎn)錄激活。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、Survivin在腫瘤中的表達(dá) Survivin廣泛表達(dá)于人類各種腫瘤組織，而在正常組織中表達(dá)很少。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Survivin可在多種轉(zhuǎn)化細(xì)胞中表達(dá)，而且在大部分人類常見腫瘤如肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等中表達(dá)。在大多數(shù)腫瘤中Survivin表達(dá)與不良預(yù)后和病人的生存率降低有關(guān)。 我們在腦膠質(zhì)瘤和肝癌中進(jìn)行了研究。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、Survivin研究的展望 Survivin 作為一種抗凋亡基因表達(dá)的調(diào)控，與其他各種凋亡基因的關(guān)系等。 目前已有很多文獻(xiàn)報道將反義Survivin用于對腫瘤的基因療法，并認(rèn)為由于Survivin在大多腫瘤中表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)，反義Survivin特異靶向療法有一定的優(yōu)勢。不同來源的腫瘤可能產(chǎn)生并遞呈相同類型的Survivin表位抗原，反義Survivin對此能產(chǎn)生特異性拮抗作用； CD8T細(xì)胞和單核來源的樹突狀細(xì)胞可歸巢至原發(fā)的實(shí)體腫瘤部位，這使得樹突狀細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞將Survivin遞呈給早期CD8T細(xì)胞成為可能，同時轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞亦可作為抗原提呈細(xì)胞將Survivin遞呈給免疫系統(tǒng)(淋巴結(jié))的成熟CD8T細(xì)胞，使其活化為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)，釋放入循環(huán)系統(tǒng)，歸巢至腫瘤原發(fā)灶，發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)而殺傷腫瘤細(xì)胞。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：, ERBB2(HER2) 原癌基因HER2編碼的人表皮生長因子受體2(HER2)是一種跨膜受體，具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性。胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)到途徑激活于細(xì)胞生長有關(guān)的基因。 HER2的過表達(dá)是許多癌癥中常見的分子事件，并與患者的不良預(yù)后、術(shù)后短期復(fù)發(fā)以及低存活率密切相關(guān)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2001年，Riou等在172名乳腺癌患者中用Southern印跡法分析HER2基因擴(kuò)增、用免疫組化法測定過表達(dá)的HER2蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管有許多腫瘤樣本同時顯示基因擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過表達(dá)，但其中有12的腫瘤樣本雖有蛋白質(zhì)過表達(dá)卻無基因擴(kuò)增。他們用多因素分析法評價蛋白質(zhì)過表達(dá)于死亡相對風(fēng)險的相關(guān)，得出HER2基因擴(kuò)增是死亡相對風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，僅有蛋白質(zhì)超表達(dá)而無基因擴(kuò)增這與死亡相對風(fēng)險并無相關(guān)。他們的結(jié)論是：對乳腺癌患者HER2基因擴(kuò)增較之HER2蛋白過表達(dá)是不良預(yù)后的更好的指標(biāo)。HER2基因擴(kuò)增是第一個在臨床上用作預(yù)后和化療效果預(yù)測因子的遺傳學(xué)改變的指標(biāo) 。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第五節(jié) 抑癌基因 20世紀(jì)80年代后期，又發(fā)現(xiàn)與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長相反，在正常情況下細(xì)胞內(nèi)的另一類基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長。謂之抗癌基因(antioncogenes)或腫瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；當(dāng)它們發(fā)生遺傳上的錯誤改變而失活或功能丟失時，細(xì)胞將失去這種重要的負(fù)性調(diào)控物質(zhì)，正常細(xì)胞即可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。自1986年首次分離Rb后，已發(fā)現(xiàn)10余個抑癌基因，它們以缺失、突變等方式在人類腫瘤的形成中發(fā)揮作用。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,一、確定抗癌基因應(yīng)具備以下條件 1、在該惡性腫瘤的相應(yīng)正常組織中必須有正常的表達(dá); 2、在該種惡性腫瘤中該基因有所改變,包括點(diǎn)突變、DNA 片段或全基因的缺失或表達(dá)缺陷; 3、導(dǎo)入該基因到有該基因缺陷的惡性腫瘤細(xì)胞中將部分或全部抑制其惡性表型。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,二、常見的 抑癌基因,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,三、抑癌基因失活的調(diào)控 與原癌基因的激活不同的是，腫瘤抑制基因的失活多數(shù)是通過等位基因的兩次突變或缺失(純合子)的方式實(shí)現(xiàn)的。目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期的核蛋白。 其它的腫瘤抑制基因還有 神經(jīng)纖維瘤病-l基因(neurofibromatosis I，NF-1)、 結(jié)腸腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、 結(jié)腸癌丟失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、 p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,四、抑癌基因的抗癌機(jī)制 1、去磷酸化 抑癌基因的蛋白在細(xì)胞靜止期與G1 期都是去磷酸化的,而在S和G2期磷酸化,一般認(rèn)為去磷酸化形式能抑制細(xì)胞增殖。 2、與癌蛋白結(jié)合 使癌蛋白失去致癌活性而發(fā)揮抗癌作用。 3、參與細(xì)胞間粘著與聯(lián)系 如DCC 基因的DNA序列與已知的細(xì)胞粘附分子和其它有關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白相似,維持細(xì)胞間的粘合，DCC 基因缺失、或失活導(dǎo)致細(xì)胞間粘附的破壞是惡性轉(zhuǎn)化的重要條件。 4、參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)錄 NF1 基因序列的一部分與GTP 酶激活蛋白質(zhì)基因相似,該基因與信號轉(zhuǎn)錄通道有關(guān),對腫瘤有抑制作用。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,五、新近研究的抑癌基因 PTEN/MMAC1/TEP1基因 PTEN是1997年美國3個研究小組先后在染色體10q23發(fā)現(xiàn)的一種具有磷酸酶活性的腫瘤抑制基因。 1、PTEN結(jié)構(gòu)和作用 PTEN編碼一個含403個氨基酸的蛋白，分子量為56KD，分布于胞質(zhì)中。PTEN是一個高度保守的基因，人、鼠和狗的PTEN蛋白有99.75%同源性，表明其在細(xì)胞生命活動中起重要作用。 PTEN抑制細(xì)胞的遷移、鋪展與粘著 ，負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動的作用。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長，從而抑制腫瘤的生長。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、與腫瘤的關(guān)系,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、對于PTEN研究的展望 根據(jù)PTEN的抑癌作用機(jī)理，可將野生型PTEN重組后轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，或人工合成模擬PTEN作用途徑的藥物來指導(dǎo)腫瘤的治療。 但有關(guān)PTEN還有很多未解決的問題，比如：生長因子特別是TGF-通過怎樣的機(jī)制下調(diào)PTEN的表達(dá)；PTEN的失活與其他癌基因或抑癌基因的關(guān)系如何；PTEN介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路中的下游靶分子還需進(jìn)一步闡明等。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,(二）、DPC4一一種新的候補(bǔ)腫瘤抑制基因 1996年初Kern報道了DPC4 (deleted in pancreatic cancer locus 4)一種新的抑癌基因， 1 DPC4基因的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)和功能： Hahn鑒定出一種含有51bP的開放閱讀框架表達(dá)序的DPC4基因。30的胰腺癌有DPC4純合性缺失，22有突變，提示DPC4以作為一種候補(bǔ)腫瘤抑制基因，與胰腺癌的發(fā)生有極密切的關(guān)系。DPC4基因具有2680bp的轉(zhuǎn)錄單位，編碼552個氨基酸序列，有11個外顯子，10個內(nèi)含子，其核苷酸序列在Gen Bank的U44378中。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,推測DPC4的功能可能是在TGF受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)路中作為一種轉(zhuǎn)錄因子，其基因缺失、突變導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖與生長。因此，弄清TCF通路與DPC4的關(guān)系，將有助于揭示DPC4在人類腫瘤中的作用。 2 DPC4基因與腫瘤 胰腺癌 、結(jié)腸直腸癌 、 膽管癌、 肺癌、頭頸部鱗癌(HNSCC) 、乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞中均有該基因的缺失或突變。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、對于DPC4研究的展望 腫瘤中DPC4基因的突變分析提示DPC4失活可能局限于胰腺癌和其它胃腸道組織?？梢杂靡吧虳PC4取代突變型DPC4或補(bǔ)償其缺失基因；亦可用反義技術(shù)抑制突變DPC4的表達(dá)，還可針對DPC4表達(dá)的蛋白產(chǎn)物，用藥物恢復(fù)DPC4(TGF)的抑制效應(yīng)。同時因90的胰腺癌發(fā)現(xiàn)18q缺失，而只有50是DPC4基因缺失或突變造成，提示可能附近另有一個抑癌基因，所以繼續(xù)尋找新的抑癌基因?qū)龠M(jìn)最終揭示胰腺癌的發(fā)病機(jī)理，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)實(shí)施有效的基因診治方案。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：, FHIT(fragile histidine triad) FHIT于1996年被發(fā)現(xiàn)定位于3p14.2的候選腫瘤抑制基因。人們發(fā)現(xiàn)FHIT基因跨越了最有活性的人類染色體脆性區(qū)域（FRA3B）。而且在直系同源的小鼠中FHIT位點(diǎn)是有脆性的并且非常容易受到致癌物的損傷。此位點(diǎn)在人類癌前病變和癌癥中經(jīng)常發(fā)生刪除現(xiàn)象，在人類的各種主要癌癥中也有FHIT蛋白表達(dá)缺失或減少，特別是那些由環(huán)境致癌物質(zhì)引起的腫瘤，例如吸煙有關(guān)的腫瘤。因此現(xiàn)已基本明確FHIT具有抑癌基因的功能。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,研究顯示FHIT的改變在癌形成多步驟過程中早期就有發(fā)生。FHIT的滅活可能發(fā)生在腫瘤G1期的早期階段,并且與G2、G3期腫瘤發(fā)展密切相關(guān)。 Sard等報告FHIT基因涉及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)和細(xì)胞周期的控制，F(xiàn)HIT抑制腫瘤的活性與它促細(xì)胞凋亡功能存在聯(lián)系。 Pavelic等和Krivak等分別證明異常的FHIT基因是肺癌和晚期子宮頸癌的不良預(yù)后指標(biāo) 。 總之在各種主要人類癌癥均有FHIT缺失與腫瘤的高增殖和低凋亡有關(guān)，與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與錯配修復(fù)蛋白的缺失有關(guān)，與腫瘤進(jìn)展及生存率下降有關(guān)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：, 其他抑癌基因 1、抑癌基因MEN1 位于11q13 的抑癌基因MEN1 (multiple endocrine neoplasia type 1) 的雜合性缺失及其突變導(dǎo)致的失活促使了MEN1 型彌散性內(nèi)分泌的失調(diào)。 2、SMAD4 候選腫瘤抑制基因SMAD4、SMAD2 定位于18q21,在大腸癌上常有缺失。SMAD4 是候選的胰腺癌抑制基因,一些大腸癌中也檢出了SMAD4 的突變,但發(fā)生率很低。SMAD4 啟動區(qū)超甲基化在大腸癌的腫瘤生成中不常見 。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、p57 kip2 在人類定位于11p15. 5 ,其蛋白可能不經(jīng)過CDK活性調(diào)控的途徑來作用,但在橫紋肌肉瘤中p57kip2沒有腫瘤抑制功能。 4、Caveolin-1 可能是一個抑癌基因。將反義caveolin-1注入NIH3T3 細(xì)胞后,細(xì)胞呈現(xiàn)出不錨定的獨(dú)立生長特性, 并在免疫缺失鼠體內(nèi)形成腫瘤, 顯示過激的p42/44MAP激酶級聯(lián)反應(yīng)。而caveolin-1表達(dá)的上調(diào)能夠介導(dǎo)接觸抑制,同時對p42/44MAP 激酶級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)控,抑制腫瘤的生長。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,5、LUCA15 是一個假定的腫瘤抑制基因,在ras 轉(zhuǎn)化細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),說明是通過改變mRNA 水平來調(diào)控細(xì)胞增生的。 6、AS3 也是一個候選腫瘤抑制基因,能調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞中雄激素誘導(dǎo)的終止增殖作用。 7、HSU17714 可能是大腸癌抑制基因。 8、pp32 能抑制原癌基因介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化, 在良性前列腺組織中表達(dá), 而pp32r1 和pp32r2 在前列腺癌中有表達(dá),它們?nèi)叩倪x擇性表達(dá)可調(diào)節(jié)致癌率。 有人根據(jù)大多數(shù)卵巢癌在22q 存在缺失推測該處有一個腫瘤抑制基因。還有人認(rèn)為11q23處有一個與大腸癌的形成相關(guān)的假定腫瘤抑制基因；1p上也有一個與甲狀旁腺腫瘤相關(guān)的假定抑癌基因。這些發(fā)現(xiàn)都對癌癥的研究有著重要意義。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,六、與錯配修復(fù)蛋白的缺失有關(guān) 微衛(wèi)星(Microsatellilte DNA ) 一些有遺傳性DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因有突變或缺失的人中，腫瘤的發(fā)病率極高。例如在遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征，病人的DNA錯配修復(fù)基因發(fā)生缺失。一段單鏈DNA在復(fù)制時，堿基的錯配（A-T配對變成G-T配對），通常由DNA錯配修復(fù)基因更正。而在上述病人錯配不能更正而可積累起來，造成原癌基因或者腫瘤抑制基因的突變，形成結(jié)腸癌。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,微衛(wèi)星是指廣泛存在于真核生物基因組中的簡單串聯(lián)重復(fù)序列，以2-6個核苷酸為重復(fù)單位。微衛(wèi)星代表基因組中的不穩(wěn)定的區(qū)域，比非重復(fù)DNA序列的突變頻率高得多。 微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellilte instability MSI )是由于錯配修復(fù)基因突變而引起的簡單重復(fù)序列改變，常表現(xiàn)為重復(fù)單位數(shù)量的增加和減少。 這種不穩(wěn)定性具有重要意義， 1、不穩(wěn)定導(dǎo)致多態(tài)的等位基因，基因內(nèi)或基因附近簡單重復(fù)序列的長度改變，能改變這些基因的表達(dá)和功能，在人類許多遺傳疾病反應(yīng)出簡單重復(fù)序列的擴(kuò)增。 2、序列不穩(wěn)定的增加，可用于診斷某些具DNA錯配修復(fù)缺陷的腫瘤。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,微衛(wèi)星不穩(wěn)定的檢測方法 收集標(biāo)本，包括正常和病變組織； 提取基因組DNA； 選取MS標(biāo)記的旁側(cè)序列合成特異性引物； 用PCR法擴(kuò)增基因組DNA； 擴(kuò)增產(chǎn)物在變性聚丙烯酰胺凝膠上電泳分離，分析結(jié)果。比較病變組織DNA片段的差異，MSI DNA表現(xiàn)為等位帶的移動，帶強(qiáng)度的增加或獲得額外的帶型。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第六節(jié) 腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病 20世紀(jì)90年代細(xì)胞分子生物學(xué)研究闡明，腫瘤是一類多步驟發(fā)生的，多基因突變所致的細(xì)胞克隆、演化性疾病。幾乎所有癌基因、抑癌基因的功能效應(yīng)，最終都會聚到細(xì)胞周期機(jī)制上來；許多癌基因、抑癌基因直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，或者本身就是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的主要成分。它們的突變導(dǎo)致了細(xì)胞周期失控，包括細(xì)胞周期啟動、運(yùn)行和終止異常，使細(xì)胞進(jìn)入以增殖過多。凋亡過少為主要形式的失控性生長。據(jù)此可說，腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病(cell cycle disease)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,1腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控 G1期細(xì)胞對胞外信號作出的反應(yīng)是決定朝向分裂還是退出細(xì)胞周期而進(jìn)入靜止期(Go)。GI期的正常進(jìn)展有賴于有絲分裂原的刺激，也可受抗增生細(xì)胞因子的刺激而終止。失去調(diào)控的癌細(xì)胞傾向于保留在細(xì)胞周期中持續(xù)循環(huán)；一旦細(xì)胞通過G1晚期限制點(diǎn)，將對胞外生長調(diào)控信號產(chǎn)生不應(yīng)期而代之以自律性程序，并帶著這些信息進(jìn)入有絲分裂。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞 腫瘤細(xì)胞在許多方面不同于正常細(xì)胞，如去分化、侵襲性、藥物不敏感性等；這些區(qū)別不是簡單地源于失控性的細(xì)胞生長，而且來自細(xì)胞的演化過程。 所謂腫瘤是一類“多基因疾病”，包括三層含義： 、腫瘤的發(fā)生源于遺傳物質(zhì)或基因的改變； 、這種改變是多步驟(multistep)完成的； 、所有的基因變化最終導(dǎo)致細(xì)胞的失控性生長。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,細(xì)胞基因組完整性(genomeintegrity)的改變，是腫瘤發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。已知有三種細(xì)胞成分涉及細(xì)胞的遺傳，即DNA(或基因)、紡錘體和紡錘體極 DNA監(jiān)控機(jī)制的破壞，將導(dǎo)致染色體重排(rearrangements)，如基因缺失(deletions)、擴(kuò)增(amplifications)和移位(translocations)。 紡錘體監(jiān)控機(jī)制的破壞將導(dǎo)致有絲分裂過程中染色體不能分開，子代細(xì)胞中染色體的丟失或增加。 紡錘體極監(jiān)控機(jī)制的破壞則導(dǎo)致染色體組倍體(ploidy)的改變。 這些監(jiān)控機(jī)制的破壞，將導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性(genetic instability)，它是所有癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞的本質(zhì)特征。這三種基因組完整性的改變，染色體重排、異倍體和多倍體，都常見于腫瘤細(xì)胞的演化過程中。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第七節(jié) 生長因子及其受體與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常 GFs是細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞的重要啟始元件之一，GFs與靶細(xì)胞表面的特異性GFR結(jié)合，啟動復(fù)雜而有許多胞質(zhì)和胞核蛋白質(zhì)參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，操縱細(xì)胞的各種生物學(xué)行為，包括細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞存活和細(xì)胞動力學(xué)與形態(tài)學(xué)的改變。腫瘤發(fā)生過程中的各種遺傳改變都對基因編碼的GF和GFR產(chǎn)生明顯的影響。腫瘤細(xì)胞還可以自分泌的GF影響基因的轉(zhuǎn)錄，或破壞正常細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,人們對GF的認(rèn)識是從培養(yǎng)細(xì)胞的研究開始的，向培養(yǎng)基中加入GF可以啟始細(xì)胞離開Go期而進(jìn)入生長周期。GFs與細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)的GFR結(jié)合，通過激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和(或)通過釋放彌散性的第二信使將信號轉(zhuǎn)遞給整個細(xì)胞，從而改變諸如基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞形狀、細(xì)胞代謝等細(xì)胞活動。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,GFR基因擴(kuò)增將導(dǎo)致每個細(xì)胞膜表面的受體數(shù)目增多，從而增加了細(xì)胞對配體依賴性轉(zhuǎn)化的敏感性，使之更易于增生。GFR的功能性突變可以在無特異配體的情況下將細(xì)胞生長的信號傳遞到細(xì)胞核。受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶RTK家族包括上皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)及肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)等，對各種GF具有高度親和力，含有細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)保守的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域，這種催化結(jié)構(gòu)域通常由氨基端的ATP結(jié)合區(qū)域和羧基端的磷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域組成受體蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(RSTK)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,第八節(jié) 腫瘤發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果 一、腫瘤免疫 腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。 參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。 體液免疫機(jī)制參加抗腫瘤反應(yīng)的主要是激活補(bǔ)體和介導(dǎo)NK細(xì)胞參加的ADCC。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,1、CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞 （cytotoxic T lymphocyte CTL ） CTL被白細(xì)胞介素2(1L2)激活后可以通過其T細(xì)胞受體識別瘤細(xì)胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細(xì)胞殺滅。CTL的保護(hù)作用在對抗病毒所致的腫瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導(dǎo)致的腫瘤)時特別明顯。 IL-2被稱為T細(xì)胞生長因子。IL-2主要以自分泌或旁分泌的方式，誘導(dǎo)特異性CTL克隆增殖，殺傷腫瘤細(xì)胞。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,肝癌中IL-2R陽性表達(dá)于淋巴細(xì)胞膜及胞漿（ CTL）,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,IL-2,腫瘤特異性CTL,腫瘤細(xì)胞,+,滲透性細(xì)胞溶解,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,腫瘤細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IL-2通過增加肝內(nèi)CTL ，增強(qiáng)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫，能夠有效的抑制肝癌形成，一旦癌形成后，IL-2激活肝內(nèi)CTL的作用減弱。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,2、NK細(xì)胞 NK細(xì)胞是不需要預(yù)先致敏的能殺傷腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。由IL2激活后，NK細(xì)胞可以溶解多種人體腫瘤細(xì)胞，其中有些并不引起T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，因此NK細(xì)胞是抗腫瘤免疫第一線的抵抗力量。NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞的機(jī)制可能是通過NK細(xì)胞受體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,CD57陽性細(xì)胞(500）,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,肝臟NK細(xì)胞的抑癌作用,肝臟NK細(xì)胞屬于大顆粒淋巴細(xì)胞（Large granular lymphocyte，LGL），位于肝竇內(nèi)。其細(xì)胞毒作用相當(dāng)于淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（Lymphokine activated killer cell ， LAK）。 本實(shí)驗(yàn)用抗CD57來檢測肝臟NK細(xì)胞，結(jié)果表明肝臟NK細(xì)胞的數(shù)量在HCC中顯著低于正常肝組織，而各級HCC中肝臟NK細(xì)胞的數(shù)量無顯著差異。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,肝臟NK細(xì)胞抗腫瘤作用的機(jī)制主要有：,分泌穿孔素/顆粒酶介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞滲透性溶解； 與腫瘤細(xì)胞直接接觸，由其表面的膜型TNF/FasL介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡； 破壞或活化腫瘤微血管系統(tǒng)，引起其他效應(yīng)細(xì)胞和淋巴因子滲入到腫瘤組織中，導(dǎo)致腫瘤出血壞死。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,3、巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中與T細(xì)胞協(xié)同作用。T細(xì)胞產(chǎn)生的Y干擾素可激活巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)和活性氧代謝產(chǎn)物在溶解瘤細(xì)胞中起主要作用。此外巨噬細(xì)胞的Fc受體還可與腫瘤細(xì)胞表面的IgG結(jié)合，通過ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞。,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,CD68陽性細(xì)胞(500）,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,CD68與CD57陽性細(xì)胞的數(shù)量關(guān)系,提示 KC與肝臟NK細(xì)胞在數(shù)量上呈線性正相關(guān)。,CD68陽性細(xì)胞數(shù),CD57陽性細(xì)胞數(shù),CD68與CD57陽性細(xì)胞數(shù)量關(guān)系散點(diǎn)圖,癌癥自愈的秘密,點(diǎn)擊這里：,KC和肝臟NK細(xì)胞的相互作用,肝臟NK細(xì)胞來源于骨髓，NK前體細(xì)胞在肝臟的歸巢、分化和活化依賴于肝竇內(nèi)功能正常的KC的存在。 KC可促進(jìn)NK前體細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附作用； KC分泌的TNF