《藥物化學擬膽堿藥》PPT課件.ppt

授課人：邵太麗（藥分與藥化教研室）,授課章節(jié)：第三章、第四章、第五章,授課學時：20學時(2012.9.17至2012.10.26）,1999年至2003年 沈陽藥科大學 藥物化學專業(yè) 學士 2003年至2006年 沈陽藥科大學 藥物化學專業(yè) 碩士 2006年至今 皖南醫(yī)學院 講師 2011年至今 安徽師范大學 有機化學專業(yè) 博士生 聯(lián)系方式E-mail:,掌握:擬膽堿藥物的類型;膽堿酯類M受體激動劑的構效關系;乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點;氯貝膽堿、溴新斯的明的化學名、結構、理化性質和用途。 熟悉:毒蕈堿、尼古丁的結構及作用;毛果蕓香堿的結構和用途。 了解:膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。,第三章 外周神將系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 擬膽堿藥物,第三章 外周神經系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 擬膽堿藥,一、膽堿受體激動劑,乙酰膽堿受體的分類,M受體：M1，M2，M3，M4，M5 N受體：N1，N2,M受體激動劑的臨床應用,M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；腺體分泌增加。 M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。 M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,膽堿酯類M受體激動劑,氯貝膽堿 Bethanechol Chloride,（）-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,乙酰膽堿結構改造,ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。 ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。,膽堿酯類M受體激動劑的構效關系,五原子規(guī)則,氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定,膽堿酯類M受體激動劑,Bethanechol的手性,S-異構體的活性大大高于R-異構體,生物堿類M受體激動劑,毛果蕓香堿 Pilocarpine,叔胺類化合物。但在體內仍以質子化的季銨 正離子為活性形式。,Pilocarpine的穩(wěn)定性,Pilocarpine的衍生藥物,前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性,氨甲酸酯類似物 ：長效,選擇性M受體亞型激動劑,西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿 的機理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(了解) 乙酰膽堿酯酶復活劑(了解),乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內凹陷的深而窄的峽谷。 其催化三聯(lián)體（Ser-His-Glu）。 AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域,乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明（重點學習）,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,3-(dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留,Neostigmine Bromide的結構特點,Neostigmine Bromide的代謝,主要代謝物是酯水解產物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性,Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn),Neostigmine Bromide同型藥物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide,地美溴銨 Demecarium Bromide,非經典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥,他克林 Tacrine,多奈哌齊 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非經典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥,加蘭他敏 Galantamine,石杉堿甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敵敵畏 Dichlorvos，DDVP,一、單項選擇題 3-1、下列哪種敘述與膽堿受體激動劑不符 乙酰膽堿的乙?；糠譃榉辑h(huán)或較大分子 量的基團時，轉變?yōu)槟憠A受體拮抗劑 B. 乙酰膽堿的亞乙基橋上位甲基取代，M樣 作用大大增強，成為選擇性M受體激動劑 C. Carbachol作用較乙酰膽堿強而持久 D. Bethanechol chloride的S構型異構體的 活性大大高于R構型異構體 E. 中樞M受體激動劑是潛在的抗老年癡呆藥物,3-2、下列有關乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是 A.Neostigmine bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解釋出原酶需要幾分鐘 B.Neostigmine bromide結構中N, N-二甲氨