原發(fā)灶不明癌的診治.ppt

原發(fā)灶不明癌的診治,定 義,原發(fā)灶不明癌 （carcinoma of unknown primary origin，CUP）是一類經(jīng)詳細(xì)檢查后腫瘤原發(fā)部位仍不清楚的異質(zhì)性腫瘤。 原發(fā)灶不明癌一度被視為特殊類型的腫瘤，臨床多表現(xiàn)為快速進(jìn)展和播散。 在這個(gè)治療策略個(gè)體化的時(shí)代，原發(fā)灶不明癌既是機(jī)遇，又是挑戰(zhàn)。,流行病學(xué),原發(fā)灶不明癌(CUP)約占所有惡性上皮腫瘤3%-5%。 CUP分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組 ，預(yù)后不良組中位生存時(shí)間8月，其最佳化療方案尚未確定。 CUP的診斷方法包括免疫組化檢查、影像學(xué)技術(shù)及基因芯片。,尋找原發(fā)灶困難與以下因素有關(guān):,1.機(jī)體免疫機(jī)制控制了原發(fā)灶，原發(fā)灶自行消退； 2.原發(fā)灶太小，不能被目前的檢查方法所發(fā)現(xiàn)； 3.原發(fā)灶位置隱匿，暫時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)； 4. 轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性與原發(fā)灶不同，使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn)，患者就死于轉(zhuǎn)移癌。,對(duì)原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌的認(rèn)知,現(xiàn)在認(rèn)為，原發(fā)灶不明癌的特征與其假定來(lái)源腫瘤相同，采用已知腫瘤的處理方案治療某些原發(fā)灶不明癌的亞型能夠獲益。 原發(fā)灶不明癌甚至可以作為根據(jù)患者基因突變選擇個(gè)性化治療的標(biāo)志。,臨床檢查,CUP的初步評(píng)估包括詳細(xì)的病史，完善的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸腹盆CT。 如常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，則需行進(jìn)一步檢查。 18F-FDG-PET檢查對(duì)某些患者有重要價(jià)值。如有特殊的癥狀或體征要進(jìn)行骨ECT、頭顱MRI、內(nèi)鏡檢查。,影像學(xué)檢查,在所有原發(fā)灶不明癌的女性病人中，隱性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%)，女性腺癌患者應(yīng)行乳腺鉬靶、MRI檢查排除乳腺癌。 核素掃描一般不作為常規(guī)檢查，但有助于評(píng)價(jià)疾病的范圍，對(duì)有骨骼疼痛的病人，骨骼核素掃描對(duì)分期有價(jià)值。 對(duì)頸部腫塊為乳頭狀腺癌的病人可行甲狀腺掃描。,組織病理學(xué),根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果，目前原發(fā)灶不明癌主要分為4種亞型： 高中分化的腺癌(50%) 低分化癌和未分化癌 (30%) 鱗狀細(xì)胞癌 ( 15%) 低分化的惡性腫瘤 ( 5%) 在極少數(shù)的情況下，原發(fā)灶不明癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或混合瘤，包括肉瘤，基底細(xì)胞和腺鱗癌。,免疫組化標(biāo)志物更有利于 確定細(xì)胞類型和組織來(lái)源,細(xì)胞角蛋白CK7和CK20是最常用的標(biāo)志物。 CK7主要存在于乳腺、胰腺、肺、膽道、甲狀腺、子宮內(nèi)膜癌； CK20主要在胃腸、泌尿道上皮。 84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達(dá)CK5/CK6，而只有21%的非鱗癌達(dá) CK5/CK6。此外，35%的膀胱上皮癌和胸膜間皮瘤也表達(dá)CK5和CK6。 GCDFP15和乳腺珠蛋白診斷乳腺癌。 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1 （TTF1）診斷肺癌（CK7陽(yáng)性，CK20陰性）。 TCDX2診斷結(jié)直腸癌（CK7陰性，CK20陽(yáng)性） WT1和PAX8診斷卵巢癌。,腫瘤標(biāo)志物,常見有五種腫瘤標(biāo)志物在診斷和治療中有潛在價(jià)值： 人絨毛膜促性腺激素(-HCG)，與非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞腫瘤有關(guān)，可用來(lái)診斷和隨訪; 甲胎蛋白(AFP)，與肝癌和非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞有關(guān); 前列腺特異性抗原(PSA)，與前列腺癌有關(guān)，腺癌或有骨骼轉(zhuǎn)移者PSA升高提示前列腺癌; 癌胚抗原(CEA)，CEA升高的UPC病人其原發(fā)灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、膽管等; CA-125，常與女性卵巢癌有關(guān)，對(duì)原發(fā)灶不明的女性惡性腫瘤病人而言，CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化療方案可以用來(lái)治療本病。,組織來(lái)源的分子譜,采用 DNA 微陣列或量化實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析已知腫瘤的基因發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移腫瘤的分子特征與原發(fā)腫瘤一致。 基于這樣的前提，我們假設(shè)組織來(lái)源分子譜分析可以用于原發(fā)灶不明癌。 組織來(lái)源分子譜分析在已知腫瘤中的作用已得到證實(shí)，通過(guò)對(duì)不同類型的腫瘤樣品進(jìn)行獨(dú)立的盲法評(píng)估，準(zhǔn)確度高達(dá) 90%。,分子和基因分析,Tothill等使用包含79個(gè)基因片段的微陣列基因數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用分類技術(shù)來(lái)明確5種腫瘤類型。 Varadhachary等通過(guò)定時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測(cè)定10個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而明確CUP是否起源于肺、結(jié)腸、胰腺、卵巢等，其準(zhǔn)確率達(dá)61%。 Ma等在578例包含原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織樣本中，測(cè)定了22000種基因表達(dá)，最終發(fā)明了包含9 2個(gè)基因的qRT-PCR來(lái)確定CUP的原發(fā)灶，其準(zhǔn)確性達(dá)80%以上。 但在NCCN指南中，并不推薦常規(guī)使用分子和基因分析技術(shù)，認(rèn)為尚需前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)其能提高CUP患者的預(yù)后。,臨床評(píng)估,國(guó)家綜合腫瘤中心和國(guó)家健康機(jī)構(gòu)臨床影像學(xué)指南推薦，在沒有禁忌癥的情況下，基線胸部、腹部、骨盆增強(qiáng)電腦斷層掃描（CT）是原發(fā)灶不明癌的檢查標(biāo)準(zhǔn)。 目前，表現(xiàn)為孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌病變的婦女如果乳房 X 光和超聲的檢查結(jié)果均為陰性，應(yīng)進(jìn)行乳房磁共振成像（MRI）檢查。MRI 檢查沒有發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者乳房切除術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率極低。 有創(chuàng)檢查如纖支鏡，胃鏡，腸鏡等僅適用于有臨床癥狀且影像學(xué)和病理異常能夠提示腫瘤來(lái)源的患者。無(wú)臨床癥狀，臨床和病理學(xué)未見異常的患者不適合使用有創(chuàng)檢查以確定腫瘤來(lái)源。,臨床評(píng)估,正電子發(fā)射斷層攝影 (PET/CT)則是將 PET和 CT有機(jī)結(jié)合，將腫瘤的糖代謝顯像與能提供精準(zhǔn)定位及精細(xì)解剖信息的CT圖像融合，不僅提高了CUP患者的原發(fā)灶的檢出率，還能發(fā)現(xiàn)更多的其他常規(guī)檢查尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。 在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中，PET的作用尤為重要，有文獻(xiàn)報(bào)道約33%的患者能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。 另一項(xiàng)Meta分析提示，在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中，CT能發(fā)現(xiàn)22%的原發(fā)灶，MRI 發(fā)現(xiàn)率為36%，而PET-CT發(fā)現(xiàn)率為25-57%。 Breuer等對(duì)PET-CT預(yù)測(cè)CUP患者預(yù)后中的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果提示檢查未發(fā)現(xiàn)惡性病變或病變?yōu)榫窒扌缘腃UP患者1年生存率明顯優(yōu)于病變廣泛者，而SUV值的差異與預(yù)后無(wú)顯著性相關(guān)。,目前的治療情況,盡管存在異質(zhì)性，以前大部分原發(fā)灶不明癌被視為單個(gè)實(shí)體瘤，主要采取以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。 過(guò)去二十幾年來(lái)，人們?cè)u(píng)估了幾種聯(lián)合治療的療效，為原發(fā)灶不明癌患者提供了治療選擇。II 期經(jīng)驗(yàn)性治療方案研究顯示，反應(yīng)率為 25% -35，生存期為 6 到 16 個(gè)月。伴淋巴結(jié)，胸膜或腹膜漿液性疾?。?4-16 月）的患者比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者（6-9 個(gè)月）生存期更長(zhǎng)。 大多數(shù)患者出現(xiàn)疾病擴(kuò)散而無(wú)法治愈。其他影響治療選擇的預(yù)后因素包括乳酸脫氫酶和白蛋白水平，身體狀態(tài)和腫瘤病灶的數(shù)目。,病例1,患者男性，51 歲，有吸煙史，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。左鎖骨上淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性低分化癌。 免疫組化顯示CK7，CK20， 突觸素，嗜鉻粒蛋白，S-100，T 細(xì)胞識(shí)別的黑色素瘤抗原（MART-1），PSA，TTF1，抑制素，甲狀腺球蛋白，PAR-1，CD10呈陰性，結(jié)果無(wú)特異性。 PET-CT 掃描發(fā)現(xiàn)頸部多個(gè)高代謝結(jié)節(jié)（圖 A），PET-CT 檢查并沒有發(fā)現(xiàn)腎臟原發(fā)癌，回顧性研究則發(fā)現(xiàn)腎臟有一小病灶（圖 B）。 對(duì)腎癌傾向的原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌患者給予紫杉醇和卡鉑化療。 化療后病人疾病輕度進(jìn)展。進(jìn)行組織來(lái)源分子分析提示腎癌來(lái)源。淋巴組織腎特異性免疫組化檢測(cè)表明：PAX-8， CD10，上皮細(xì)胞膜抗原，和波形蛋白陽(yáng)性 - 結(jié)果與普通轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一致。增強(qiáng) CT 掃描發(fā)現(xiàn)左腎下極有一個(gè)腫塊（1.01.2 CM） （圖 C）。 患者隨后給予靶向治療藥物，包括依維莫司， 阿西替尼，帕唑帕尼。最初患者獲得部分緩解，隨后疾病進(jìn)展，累及淋巴結(jié)，肝，骨和腎（圖 D）。該病人沒有診斷為原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌，而是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。然而，即使診斷正確，大多數(shù)晚期腎癌患者的療效較差。,PET 掃描在評(píng)估 小的原發(fā)腎癌方面還存在缺陷,病例2,患者 77 歲，女性，無(wú)吸煙史，肺炎隨訪時(shí)胸部發(fā)現(xiàn)肺右上葉一 5.7 厘米的腫塊，侵及右中葉和裂隙。 取腫塊活檢發(fā)現(xiàn)中分化腺癌，伴同源蛋白質(zhì) CDX-2，CK20，CEA強(qiáng)陽(yáng)性，CK7 和 TTF1 陰性。病理報(bào)告結(jié)果提示下消化道腫瘤來(lái)源，包括闌尾和結(jié)直腸。上消化道內(nèi)鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查均未見異常。無(wú)明確證據(jù)提示小腸和闌尾腫瘤來(lái)源。 術(shù)前短期氟尿嘧啶和奧沙利鉑化療后，手術(shù)切除肺部腫塊。術(shù)后病理報(bào)告結(jié)果不變（假設(shè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移），術(shù)后按原方案化療。術(shù)后結(jié)腸鏡檢查結(jié)果陰性。 患者入組微小 RNA 組織來(lái)源分子分析臨床試驗(yàn)證實(shí)結(jié)腸腫瘤來(lái)源。盡管化療能否使該類患者獲益還未知，臨床醫(yī)生制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮病理結(jié)果。結(jié)腸癌來(lái)源原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌最常表現(xiàn)為孤立轉(zhuǎn)移和卵巢轉(zhuǎn)移。,影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與免疫組化結(jié)果不一致,檢查的局限性,即使今天的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)非常成熟，仍不能檢測(cè)到一些小的原發(fā)腫瘤，將來(lái)，技術(shù)的進(jìn)步可能揭示出更多原發(fā)灶不明癌的原發(fā)部位。,檢查的局限性,目前缺乏統(tǒng)一而標(biāo)準(zhǔn)的分子免疫印跡方法。免疫組化檢測(cè)其他的不足包括：影響組織抗原性的因素，觀察者之間理解的差異性，組織的異質(zhì)性和不完整性。 最重要的是，基于免疫組化檢測(cè)的治療在原發(fā)灶不明癌中的臨床療效還沒有得到充分證實(shí)。 一個(gè)回顧性研究顯示，消化道腫瘤治療方案用于治療CDX-2 陽(yáng)性患者生存期超過(guò) 30 個(gè)月，但未來(lái)仍須開展前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證根據(jù)免疫組化結(jié)果假定腫瘤來(lái)源制定治療方案的臨床療效。 根據(jù)免疫組化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷能夠促進(jìn)具有潛在療效以及探索新靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物的研究。,原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南,英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布了原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南，詳細(xì)介紹了上皮來(lái)源的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的診治要點(diǎn)及流程。 見NICE官方網(wǎng)站.uk/CG104,誰(shuí)負(fù)責(zé)原發(fā)灶不明癌癥患者的診治？,指南規(guī)定，所有腫瘤中心或綜合醫(yī)院腫瘤科須設(shè)置原發(fā)灶不明癌小組 （carcinoma of unknown primary origin，CUP） 該小組至少包括腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、姑息治療醫(yī)師及專業(yè)護(hù)士各1名，其中專業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)與患者及其家屬、私人醫(yī)師或社區(qū)醫(yī)師聯(lián)系，提供咨詢并安排收治。服務(wù)小組中還應(yīng)指定1名臨床醫(yī)師組長(zhǎng)，其職責(zé)在指南中也有明確規(guī)定。 還應(yīng)設(shè)立CUP多學(xué)科協(xié)作專家組，負(fù)責(zé)收治后的診治。,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第一層次（原發(fā)灶未定癌MUO） 詳細(xì)病史及全面體檢，包括乳腺、淋巴結(jié)、皮膚、外陰、肛門及盆腔檢查 全血、肝腎功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶LDH 胸X線檢查 骨髓瘤相關(guān)檢查（有孤立或多發(fā)性溶骨病變的患者） 癥狀引導(dǎo)下的內(nèi)鏡檢查 胸、腹、盆腔CT掃描 前列腺特異性抗原（PSA，男性） 癌抗原125（CA125，女性腹膜病變或有腹水的患者） 甲胎蛋白（AFP）和人絨毛膜促性腺激素（hCG），尤其是存在中線淋巴結(jié)疾病者 睪丸超聲（疑似存在生殖細(xì)胞瘤的男性） 活檢和標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查，必要時(shí)行免疫組化檢查,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第二層次（暫定原發(fā)灶不明癌Provisional CUP） 經(jīng)第一層次的檢查后，患者被分為以下各種情況，并給予相應(yīng)處理： 確診為非惡性疾病者，轉(zhuǎn)為接受相應(yīng)學(xué)科處理； 已明確原發(fā)來(lái)源或證明為非上皮來(lái)源腫瘤（肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤）者，轉(zhuǎn)到相應(yīng)學(xué)科接受進(jìn)一步處理； 原發(fā)來(lái)源仍然不明者，即屬于Provisional CUP；若患者全身情況很差，不能耐受更詳細(xì)的檢查，或即使明確原發(fā)來(lái)源也不可能接受更有效治療，則由CUP小組臨床組長(zhǎng)給予試驗(yàn)性化療或姑息治療，并注意給予一定的心理學(xué)支持。 Provisional CUP的處理原則：根據(jù)患者病情探討進(jìn)一步的檢查是否可能使其獲益，是否會(huì)影響其治療決策制定，并征求患者的意愿，以使其了解進(jìn)一步檢查的風(fēng)險(xiǎn)和可能的獲益。 如果患者仍有必要接受專家的進(jìn)一步檢查，則進(jìn)入第三層次。,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第三層次（確定原發(fā)灶不明癌Confirmed CUP） 一系列腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè) 對(duì)組織標(biāo)本進(jìn)行一系列免疫組化檢查包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP、ER（女性），PSA（男性）等，如果檢查后仍未明確原發(fā)來(lái)源，則根據(jù)上述結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)，增加更多免疫組化檢查 若癥狀、組織學(xué)及影像學(xué)檢查提示腫瘤可能為胃腸來(lái)源，則進(jìn)行上、下消化道內(nèi)鏡檢查 對(duì)于腋窩淋巴結(jié)腺癌，可專門進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，若仍不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，則考慮給予增強(qiáng)造影乳腺磁共振成像（MRI）檢查，以尋找適宜活檢的病灶 對(duì)于胸腔內(nèi)可疑原發(fā)病灶，若其不適宜接受經(jīng)皮穿刺活檢，考慮可曲性胸腔鏡檢查及活檢，若不成功，可考慮視頻胸腔鏡檢查（VATS） 對(duì)有腹水者，如有可能，建議取組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查 對(duì)于有頸淋巴結(jié)腫大、但五官科全內(nèi)窺鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶者，考慮進(jìn)行正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT檢查結(jié)外病灶（經(jīng)多學(xué)科會(huì)診決定）,治療要點(diǎn),當(dāng)決定給予進(jìn)一步檢查及治療時(shí)，要考慮患者預(yù)后因素，尤其是體能狀態(tài)（PS）、肝轉(zhuǎn)移灶、LDH及血清白蛋白。 若有可能，可與患者及其家屬討論相關(guān)信息。 不主張使用基因表達(dá)譜來(lái)確定confirmed CUP患者的治療。 請(qǐng)頭頸多學(xué)科協(xié)作組會(huì)診上、中頸鱗癌患者。 請(qǐng)乳腺癌多學(xué)科協(xié)作組會(huì)診腋窩淋巴結(jié)腺癌。 對(duì)于局限于腹股溝的鱗癌，請(qǐng)外科醫(yī)師討論其是否可手術(shù)，若可手術(shù)則考慮予淋巴結(jié)清掃+術(shù)后放療。 對(duì)肝、腦、骨、皮膚或肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移病變，請(qǐng)多學(xué)科協(xié)作組討論是否給予根治性局部治療。 應(yīng)謹(jǐn)慎考慮原發(fā)腫瘤來(lái)源及轉(zhuǎn)移灶的處理。 對(duì)于可能有腦轉(zhuǎn)移的多發(fā)性癌