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原發(fā)灶不明癌的診治,定 義,原發(fā)灶不明癌 (carcinoma of unknown primary origin,CUP)是一類經(jīng)詳細(xì)檢查后腫瘤原發(fā)部位仍不清楚的異質(zhì)性腫瘤。 原發(fā)灶不明癌一度被視為特殊類型的腫瘤,臨床多表現(xiàn)為快速進(jìn)展和播散。 在這個(gè)治療策略個(gè)體化的時(shí)代,原發(fā)灶不明癌既是機(jī)遇,又是挑戰(zhàn)。,流行病學(xué),原發(fā)灶不明癌(CUP)約占所有惡性上皮腫瘤3%-5%。 CUP分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組 ,預(yù)后不良組中位生存時(shí)間8月,其最佳化療方案尚未確定。 CUP的診斷方法包括免疫組化檢查、影像學(xué)技術(shù)及基因芯片。,尋找原發(fā)灶困難與以下因素有關(guān):,1.機(jī)體免疫機(jī)制控制了原發(fā)灶,原發(fā)灶自行消退; 2.原發(fā)灶太小,不能被目前的檢查方法所發(fā)現(xiàn); 3.原發(fā)灶位置隱匿,暫時(shí)不易被發(fā)現(xiàn); 4. 轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性與原發(fā)灶不同,使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn),患者就死于轉(zhuǎn)移癌。,對(duì)原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌的認(rèn)知,現(xiàn)在認(rèn)為,原發(fā)灶不明癌的特征與其假定來(lái)源腫瘤相同,采用已知腫瘤的處理方案治療某些原發(fā)灶不明癌的亞型能夠獲益。 原發(fā)灶不明癌甚至可以作為根據(jù)患者基因突變選擇個(gè)性化治療的標(biāo)志。,臨床檢查,CUP的初步評(píng)估包括詳細(xì)的病史,完善的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸腹盆CT。 如常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶,則需行進(jìn)一步檢查。 18F-FDG-PET檢查對(duì)某些患者有重要價(jià)值。如有特殊的癥狀或體征要進(jìn)行骨ECT、頭顱MRI、內(nèi)鏡檢查。,影像學(xué)檢查,在所有原發(fā)灶不明癌的女性病人中,隱性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%),女性腺癌患者應(yīng)行乳腺鉬靶、MRI檢查排除乳腺癌。 核素掃描一般不作為常規(guī)檢查,但有助于評(píng)價(jià)疾病的范圍,對(duì)有骨骼疼痛的病人,骨骼核素掃描對(duì)分期有價(jià)值。 對(duì)頸部腫塊為乳頭狀腺癌的病人可行甲狀腺掃描。,組織病理學(xué),根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果,目前原發(fā)灶不明癌主要分為4種亞型: 高中分化的腺癌(50%) 低分化癌和未分化癌 (30%) 鱗狀細(xì)胞癌 ( 15%) 低分化的惡性腫瘤 ( 5%) 在極少數(shù)的情況下,原發(fā)灶不明癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或混合瘤,包括肉瘤,基底細(xì)胞和腺鱗癌。,免疫組化標(biāo)志物更有利于 確定細(xì)胞類型和組織來(lái)源,細(xì)胞角蛋白CK7和CK20是最常用的標(biāo)志物。 CK7主要存在于乳腺、胰腺、肺、膽道、甲狀腺、子宮內(nèi)膜癌; CK20主要在胃腸、泌尿道上皮。 84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達(dá)CK5/CK6,而只有21%的非鱗癌達(dá) CK5/CK6。此外,35%的膀胱上皮癌和胸膜間皮瘤也表達(dá)CK5和CK6。 GCDFP15和乳腺珠蛋白診斷乳腺癌。 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1 (TTF1)診斷肺癌(CK7陽(yáng)性,CK20陰性)。 TCDX2診斷結(jié)直腸癌(CK7陰性,CK20陽(yáng)性) WT1和PAX8診斷卵巢癌。,腫瘤標(biāo)志物,常見有五種腫瘤標(biāo)志物在診斷和治療中有潛在價(jià)值: 人絨毛膜促性腺激素(-HCG),與非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞腫瘤有關(guān),可用來(lái)診斷和隨訪; 甲胎蛋白(AFP),與肝癌和非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞有關(guān); 前列腺特異性抗原(PSA),與前列腺癌有關(guān),腺癌或有骨骼轉(zhuǎn)移者PSA升高提示前列腺癌; 癌胚抗原(CEA),CEA升高的UPC病人其原發(fā)灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、膽管等; CA-125,常與女性卵巢癌有關(guān),對(duì)原發(fā)灶不明的女性惡性腫瘤病人而言,CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化療方案可以用來(lái)治療本病。,組織來(lái)源的分子譜,采用 DNA 微陣列或量化實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)分析已知腫瘤的基因發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移腫瘤的分子特征與原發(fā)腫瘤一致。 基于這樣的前提,我們假設(shè)組織來(lái)源分子譜分析可以用于原發(fā)灶不明癌。 組織來(lái)源分子譜分析在已知腫瘤中的作用已得到證實(shí),通過(guò)對(duì)不同類型的腫瘤樣品進(jìn)行獨(dú)立的盲法評(píng)估,準(zhǔn)確度高達(dá) 90%。,分子和基因分析,Tothill等使用包含79個(gè)基因片段的微陣列基因數(shù)據(jù)庫(kù),運(yùn)用分類技術(shù)來(lái)明確5種腫瘤類型。 Varadhachary等通過(guò)定時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測(cè)定10個(gè)基因的表達(dá),進(jìn)而明確CUP是否起源于肺、結(jié)腸、胰腺、卵巢等,其準(zhǔn)確率達(dá)61%。 Ma等在578例包含原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織樣本中,測(cè)定了22000種基因表達(dá),最終發(fā)明了包含9 2個(gè)基因的qRT-PCR來(lái)確定CUP的原發(fā)灶,其準(zhǔn)確性達(dá)80%以上。 但在NCCN指南中,并不推薦常規(guī)使用分子和基因分析技術(shù),認(rèn)為尚需前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)其能提高CUP患者的預(yù)后。,臨床評(píng)估,國(guó)家綜合腫瘤中心和國(guó)家健康機(jī)構(gòu)臨床影像學(xué)指南推薦,在沒有禁忌癥的情況下,基線胸部、腹部、骨盆增強(qiáng)電腦斷層掃描(CT)是原發(fā)灶不明癌的檢查標(biāo)準(zhǔn)。 目前,表現(xiàn)為孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌病變的婦女如果乳房 X 光和超聲的檢查結(jié)果均為陰性,應(yīng)進(jìn)行乳房磁共振成像(MRI)檢查。MRI 檢查沒有發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者乳房切除術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率極低。 有創(chuàng)檢查如纖支鏡,胃鏡,腸鏡等僅適用于有臨床癥狀且影像學(xué)和病理異常能夠提示腫瘤來(lái)源的患者。無(wú)臨床癥狀,臨床和病理學(xué)未見異常的患者不適合使用有創(chuàng)檢查以確定腫瘤來(lái)源。,臨床評(píng)估,正電子發(fā)射斷層攝影 (PET/CT)則是將 PET和 CT有機(jī)結(jié)合,將腫瘤的糖代謝顯像與能提供精準(zhǔn)定位及精細(xì)解剖信息的CT圖像融合,不僅提高了CUP患者的原發(fā)灶的檢出率,還能發(fā)現(xiàn)更多的其他常規(guī)檢查尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。 在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中,PET的作用尤為重要,有文獻(xiàn)報(bào)道約33%的患者能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。 另一項(xiàng)Meta分析提示,在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中,CT能發(fā)現(xiàn)22%的原發(fā)灶,MRI 發(fā)現(xiàn)率為36%,而PET-CT發(fā)現(xiàn)率為25-57%。 Breuer等對(duì)PET-CT預(yù)測(cè)CUP患者預(yù)后中的作用進(jìn)行了研究,結(jié)果提示檢查未發(fā)現(xiàn)惡性病變或病變?yōu)榫窒扌缘腃UP患者1年生存率明顯優(yōu)于病變廣泛者,而SUV值的差異與預(yù)后無(wú)顯著性相關(guān)。,目前的治療情況,盡管存在異質(zhì)性,以前大部分原發(fā)灶不明癌被視為單個(gè)實(shí)體瘤,主要采取以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。 過(guò)去二十幾年來(lái),人們?cè)u(píng)估了幾種聯(lián)合治療的療效,為原發(fā)灶不明癌患者提供了治療選擇。II 期經(jīng)驗(yàn)性治療方案研究顯示,反應(yīng)率為 25% -35,生存期為 6 到 16 個(gè)月。伴淋巴結(jié),胸膜或腹膜漿液性疾?。?4-16 月)的患者比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者(6-9 個(gè)月)生存期更長(zhǎng)。 大多數(shù)患者出現(xiàn)疾病擴(kuò)散而無(wú)法治愈。其他影響治療選擇的預(yù)后因素包括乳酸脫氫酶和白蛋白水平,身體狀態(tài)和腫瘤病灶的數(shù)目。,病例1,患者男性,51 歲,有吸煙史,出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。左鎖骨上淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性低分化癌。 免疫組化顯示CK7,CK20, 突觸素,嗜鉻粒蛋白,S-100,T 細(xì)胞識(shí)別的黑色素瘤抗原(MART-1),PSA,TTF1,抑制素,甲狀腺球蛋白,PAR-1,CD10呈陰性,結(jié)果無(wú)特異性。 PET-CT 掃描發(fā)現(xiàn)頸部多個(gè)高代謝結(jié)節(jié)(圖 A),PET-CT 檢查并沒有發(fā)現(xiàn)腎臟原發(fā)癌,回顧性研究則發(fā)現(xiàn)腎臟有一小病灶(圖 B)。 對(duì)腎癌傾向的原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌患者給予紫杉醇和卡鉑化療。 化療后病人疾病輕度進(jìn)展。進(jìn)行組織來(lái)源分子分析提示腎癌來(lái)源。淋巴組織腎特異性免疫組化檢測(cè)表明:PAX-8, CD10,上皮細(xì)胞膜抗原,和波形蛋白陽(yáng)性 - 結(jié)果與普通轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一致。增強(qiáng) CT 掃描發(fā)現(xiàn)左腎下極有一個(gè)腫塊(1.01.2 CM) (圖 C)。 患者隨后給予靶向治療藥物,包括依維莫司, 阿西替尼,帕唑帕尼。最初患者獲得部分緩解,隨后疾病進(jìn)展,累及淋巴結(jié),肝,骨和腎(圖 D)。該病人沒有診斷為原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌,而是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。然而,即使診斷正確,大多數(shù)晚期腎癌患者的療效較差。,PET 掃描在評(píng)估 小的原發(fā)腎癌方面還存在缺陷,病例2,患者 77 歲,女性,無(wú)吸煙史,肺炎隨訪時(shí)胸部發(fā)現(xiàn)肺右上葉一 5.7 厘米的腫塊,侵及右中葉和裂隙。 取腫塊活檢發(fā)現(xiàn)中分化腺癌,伴同源蛋白質(zhì) CDX-2,CK20,CEA強(qiáng)陽(yáng)性,CK7 和 TTF1 陰性。病理報(bào)告結(jié)果提示下消化道腫瘤來(lái)源,包括闌尾和結(jié)直腸。上消化道內(nèi)鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查均未見異常。無(wú)明確證據(jù)提示小腸和闌尾腫瘤來(lái)源。 術(shù)前短期氟尿嘧啶和奧沙利鉑化療后,手術(shù)切除肺部腫塊。術(shù)后病理報(bào)告結(jié)果不變(假設(shè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移),術(shù)后按原方案化療。術(shù)后結(jié)腸鏡檢查結(jié)果陰性。 患者入組微小 RNA 組織來(lái)源分子分析臨床試驗(yàn)證實(shí)結(jié)腸腫瘤來(lái)源。盡管化療能否使該類患者獲益還未知,臨床醫(yī)生制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮病理結(jié)果。結(jié)腸癌來(lái)源原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌最常表現(xiàn)為孤立轉(zhuǎn)移和卵巢轉(zhuǎn)移。,影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與免疫組化結(jié)果不一致,檢查的局限性,即使今天的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)非常成熟,仍不能檢測(cè)到一些小的原發(fā)腫瘤,將來(lái),技術(shù)的進(jìn)步可能揭示出更多原發(fā)灶不明癌的原發(fā)部位。,檢查的局限性,目前缺乏統(tǒng)一而標(biāo)準(zhǔn)的分子免疫印跡方法。免疫組化檢測(cè)其他的不足包括:影響組織抗原性的因素,觀察者之間理解的差異性,組織的異質(zhì)性和不完整性。 最重要的是,基于免疫組化檢測(cè)的治療在原發(fā)灶不明癌中的臨床療效還沒有得到充分證實(shí)。 一個(gè)回顧性研究顯示,消化道腫瘤治療方案用于治療CDX-2 陽(yáng)性患者生存期超過(guò) 30 個(gè)月,但未來(lái)仍須開展前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證根據(jù)免疫組化結(jié)果假定腫瘤來(lái)源制定治療方案的臨床療效。 根據(jù)免疫組化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷能夠促進(jìn)具有潛在療效以及探索新靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物的研究。,原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南,英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布了原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南,詳細(xì)介紹了上皮來(lái)源的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的診治要點(diǎn)及流程。 見NICE官方網(wǎng)站.uk/CG104,誰(shuí)負(fù)責(zé)原發(fā)灶不明癌癥患者的診治?,指南規(guī)定,所有腫瘤中心或綜合醫(yī)院腫瘤科須設(shè)置原發(fā)灶不明癌小組 (carcinoma of unknown primary origin,CUP) 該小組至少包括腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、姑息治療醫(yī)師及專業(yè)護(hù)士各1名,其中專業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)與患者及其家屬、私人醫(yī)師或社區(qū)醫(yī)師聯(lián)系,提供咨詢并安排收治。服務(wù)小組中還應(yīng)指定1名臨床醫(yī)師組長(zhǎng),其職責(zé)在指南中也有明確規(guī)定。 還應(yīng)設(shè)立CUP多學(xué)科協(xié)作專家組,負(fù)責(zé)收治后的診治。,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第一層次(原發(fā)灶未定癌MUO) 詳細(xì)病史及全面體檢,包括乳腺、淋巴結(jié)、皮膚、外陰、肛門及盆腔檢查 全血、肝腎功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶LDH 胸X線檢查 骨髓瘤相關(guān)檢查(有孤立或多發(fā)性溶骨病變的患者) 癥狀引導(dǎo)下的內(nèi)鏡檢查 胸、腹、盆腔CT掃描 前列腺特異性抗原(PSA,男性) 癌抗原125(CA125,女性腹膜病變或有腹水的患者) 甲胎蛋白(AFP)和人絨毛膜促性腺激素(hCG),尤其是存在中線淋巴結(jié)疾病者 睪丸超聲(疑似存在生殖細(xì)胞瘤的男性) 活檢和標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查,必要時(shí)行免疫組化檢查,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第二層次(暫定原發(fā)灶不明癌Provisional CUP) 經(jīng)第一層次的檢查后,患者被分為以下各種情況,并給予相應(yīng)處理: 確診為非惡性疾病者,轉(zhuǎn)為接受相應(yīng)學(xué)科處理; 已明確原發(fā)來(lái)源或證明為非上皮來(lái)源腫瘤(肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤)者,轉(zhuǎn)到相應(yīng)學(xué)科接受進(jìn)一步處理; 原發(fā)來(lái)源仍然不明者,即屬于Provisional CUP;若患者全身情況很差,不能耐受更詳細(xì)的檢查,或即使明確原發(fā)來(lái)源也不可能接受更有效治療,則由CUP小組臨床組長(zhǎng)給予試驗(yàn)性化療或姑息治療,并注意給予一定的心理學(xué)支持。 Provisional CUP的處理原則:根據(jù)患者病情探討進(jìn)一步的檢查是否可能使其獲益,是否會(huì)影響其治療決策制定,并征求患者的意愿,以使其了解進(jìn)一步檢查的風(fēng)險(xiǎn)和可能的獲益。 如果患者仍有必要接受專家的進(jìn)一步檢查,則進(jìn)入第三層次。,關(guān)鍵的三個(gè)層次診斷要點(diǎn),第三層次(確定原發(fā)灶不明癌Confirmed CUP) 一系列腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè) 對(duì)組織標(biāo)本進(jìn)行一系列免疫組化檢查包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP、ER(女性),PSA(男性)等,如果檢查后仍未明確原發(fā)來(lái)源,則根據(jù)上述結(jié)果及患者臨床表現(xiàn),增加更多免疫組化檢查 若癥狀、組織學(xué)及影像學(xué)檢查提示腫瘤可能為胃腸來(lái)源,則進(jìn)行上、下消化道內(nèi)鏡檢查 對(duì)于腋窩淋巴結(jié)腺癌,可專門進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診,若仍不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶,則考慮給予增強(qiáng)造影乳腺磁共振成像(MRI)檢查,以尋找適宜活檢的病灶 對(duì)于胸腔內(nèi)可疑原發(fā)病灶,若其不適宜接受經(jīng)皮穿刺活檢,考慮可曲性胸腔鏡檢查及活檢,若不成功,可考慮視頻胸腔鏡檢查(VATS) 對(duì)有腹水者,如有可能,建議取組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查 對(duì)于有頸淋巴結(jié)腫大、但五官科全內(nèi)窺鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶者,考慮進(jìn)行正電子發(fā)射體層攝影(PET)/CT檢查結(jié)外病灶(經(jīng)多學(xué)科會(huì)診決定),治療要點(diǎn),當(dāng)決定給予進(jìn)一步檢查及治療時(shí),要考慮患者預(yù)后因素,尤其是體能狀態(tài)(PS)、肝轉(zhuǎn)移灶、LDH及血清白蛋白。 若有可能,可與患者及其家屬討論相關(guān)信息。 不主張使用基因表達(dá)譜來(lái)確定confirmed CUP患者的治療。 請(qǐng)頭頸多學(xué)科協(xié)作組會(huì)診上、中頸鱗癌患者。 請(qǐng)乳腺癌多學(xué)科協(xié)作組會(huì)診腋窩淋巴結(jié)腺癌。 對(duì)于局限于腹股溝的鱗癌,請(qǐng)外科醫(yī)師討論其是否可手術(shù),若可手術(shù)則考慮予淋巴結(jié)清掃+術(shù)后放療。 對(duì)肝、腦、骨、皮膚或肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移病變,請(qǐng)多學(xué)科協(xié)作組討論是否給予根治性局部治療。 應(yīng)謹(jǐn)慎考慮原發(fā)腫瘤來(lái)源及轉(zhuǎn)移灶的處理。 對(duì)于可能有腦轉(zhuǎn)移的多發(fā)性癌

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