房顫抗栓治療進展.ppt

房顫抗栓治療進展,國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 陳柯萍,2,房顫與血栓栓塞,房顫使缺血性卒中風(fēng)險增加5倍 15%卒中因房顫所致 24%卒中因房顫所致（80-89Y） 隨著人口老齡化，房顫導(dǎo)致卒中成為重要公共健康問題,3,華法林抗栓作用: 房顫薈萃研究: Meta-analysis,4,2006 ACC/AHA/ESC 房顫指南 預(yù)防血栓栓塞,類 除孤立性房顫或有禁忌癥的患者，所有房顫患者均應(yīng)行抗血栓治療，預(yù)防血栓栓塞 (A) 應(yīng)根據(jù)患者發(fā)生腦卒中與出血的絕對危險性、個體相對危險性和實際獲益，選擇抗血栓藥 (A) 除非有禁忌癥，非機械性心臟瓣膜的卒中高?；颊撸瑧?yīng)當(dāng)長期口服維生素K拮抗劑，INR目標(biāo)值為2.0-3.0。 (B),5,2006 ACC/AHA/ESC 房顫指南 預(yù)防血栓栓塞,類 具有多個中度危險因素的患者，建議使用維生素K拮抗劑 開始治療時應(yīng)當(dāng)至少每周監(jiān)測一次INR，待結(jié)果穩(wěn)定后，至少每月監(jiān)測一次 ( A) 低?；蚩诜鼓砂Y的患者，建議應(yīng)用阿斯匹林 81 325mg/d替代維生素K拮抗劑 (A),6,2006 ACC/AHA/ESC 房顫指南 預(yù)防血栓栓塞,7,CHADS2評分系統(tǒng),抗凝治療能降低CHADS22的患者血栓栓塞的風(fēng)險,8,CHADS2與卒中風(fēng)險,9,房顫患者抗凝治療的困惑,房顫發(fā)生率隨年齡增長而增加 卒中發(fā)生率也隨年齡而增加 隨著老齡化社會，高齡房顫患者數(shù)量增加 高齡患者伴隨疾病復(fù)雜，卒中的高危因素多 卒中的高危因素同時也是出血的高危因素,高危、高齡房顫患者抗凝顧慮,10,Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.,高齡患者的特點（1）,%,11,高齡房顫患者的特點（2）,Age and the risk of warfarinassociated hemorrhage: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. J Am Geriatr Soc. 2006;54: 1231-1236.,出血風(fēng)險隨著年齡增高而增高,12,觀點1：高齡房顫患者抗凝 出血風(fēng)險太大,起始隊列研究：華法林第1年大出血率 80歲以上患者為13.1 80歲以下患者為4.7% 大出血包括致死性出血、需要住院輸注2U以上紅細胞的出血及涉及關(guān)鍵部位的出血（顱內(nèi)、腹膜后、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包及關(guān)節(jié)內(nèi)等） （Hylek EM, et al. Circulation. 2007;115:2689 2696）,13,14,CHADS評分與出血及停藥,15,1年后出血風(fēng)險兩組趨于一致,Bleeding While Starting Anticoagulation for Thromboembolism Prophylaxis in Elderly Patients With Atrial Fibrillation: From Bad to Worse -D. George Wyse,16,觀點2：高齡房顫患者抗凝 獲益大于風(fēng)險,BAFTA研究：973例年齡75歲的房顫患者 隨機分為華發(fā)林治療（INR在23）及阿司匹林治療（75mg/d） 主要終點：致死和致殘性卒中、顱內(nèi)出血、外周動脈栓塞 結(jié)果：預(yù)防卒中發(fā)生率華法林優(yōu)于阿司匹林（1.8 vs 3.8%），大出血發(fā)生率無明顯升高（1.9 vs 2.0%） Mant J, et al. Lancet 2007;370:493-503.,17,研究結(jié)果：75歲以上的患者，華發(fā)林抗凝治療預(yù)防卒中的效果明顯優(yōu)于阿司匹林，而大出血的風(fēng)險無明顯增高,18,入選患者卒中的風(fēng)險相對較低,BAFTA研究的不足,BAFTA研究的真正臨床意義：即使對于卒中風(fēng)險較低的房顫患者，華法林療效優(yōu)于阿司匹林,19,大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率,目的：評價出血發(fā)生率和年齡的關(guān)系、INR管理質(zhì)量、出血相關(guān)的因素,20,大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率 患者基線情況,21,大于80歲的房顫患者抗凝出血發(fā)生率 明顯增高,INR值低于、位于、高于目標(biāo)值的比例為14%、71%、15% 年齡80歲和80歲兩組之間沒有差別,22,大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率 出血相關(guān)的因素,Cox回顧分析顯示年齡80歲與出血獨立相關(guān) （OR為2.0，95CI1.14.0，p=0.05）,23,大于80歲的房顫患者抗凝的出血發(fā)生率,結(jié)論：盡管出血發(fā)生率和年齡相關(guān)，但出血并發(fā)癥發(fā)生率很低，可以接受，而且即使80歲以上的患者也可以得到很好的抗凝管理,24,觀點3：雙抗血小板治療代替華法林,ACTIVEW研究 方法：對于合并一個或一個以上卒中風(fēng)險的房顫患者隨機分為華法林和氯吡格雷加阿司匹林 主要終點：首次發(fā)生的卒中、外周動脈栓塞、心肌梗死或血管性死亡 結(jié)果：平均隨訪18個月，試驗提前終止 結(jié)論：對于卒中高危的房顫患者，預(yù)防血管事件，華法林治療優(yōu)于氯吡格雷加阿司匹林，尤其是已服用華法林的患者,25,26,ACTIVEW研究結(jié)果,主要終點事件 （聯(lián)合終點）,卒中事件,27,同期專家點評：華法林預(yù)防卒中 優(yōu)于氯吡格雷阿司匹林,以上研究顯示：盡管華法林抗凝治療有不盡人意之處，但目前其抗凝治療的重要性和地位仍不可取代,28,2010年歐洲房顫抗凝指南（1） 房顫患者抗凝治療的評估系統(tǒng),對房顫患者進行卒中的風(fēng)險評估 ESC 2010指南提出應(yīng)用新的評分系統(tǒng)CHA2DS2VASC積分 在抗凝治療開始前對抗凝出血風(fēng)險進行評估 2010年歐洲指南首次引入了 HAS-BLED出血風(fēng)險評分評價房顫患者抗凝出血風(fēng)險,29,2010年歐洲房顫抗凝指南（2）,CHA2DS2VASC積分進行房顫卒中風(fēng)險評估 主要危險因素：卒中史或一過性腦缺血發(fā)作及年齡75歲 臨床相關(guān)的非主要危險因素：心力衰竭、高血壓、糖尿病、女性、年齡65-74歲和血管疾病，即心肌梗死、復(fù)合型主動脈斑塊以及外周動脈疾病等 CHA2DS2VASC積分2分者需服用口服抗凝藥物 CHA2DS2VASC積分為1分者，服OAC或阿司匹林均可，但優(yōu)先推薦OAC CHA2DS2VASC積分0分者，可服用阿司匹林或不進行抗栓治療，不抗栓治療優(yōu)先,30,CHA2DS2VASC積分,31,積分3分時提示出血“高?！薄３鲅呶；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎，并在開始抗栓治療之后加強復(fù)查,32,2010年歐洲房顫抗凝指南（3）,I類： 除低風(fēng)險患者外（孤立性房顫、年齡65歲或有抗凝禁忌癥），應(yīng)對所有房顫患者進行抗栓治療（口服抗凝劑或阿司匹林）以預(yù)防血栓栓塞事件 對抗凝藥物的選擇應(yīng)個體化，對每例患者評估其發(fā)生腦卒中和出血的風(fēng)險，并評估風(fēng)險效益比例 ChADS2評分作為一種簡單的初始評估方法，用于非瓣膜性房顫患者卒中的風(fēng)險評估。對于ChADS22的房顫患者，建議應(yīng)長期口服抗凝藥物，并調(diào)整劑量，使INR在2到3之間,33,2010年歐洲房顫抗凝指南（4）,I類： 推薦使用一種新的卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)用于更細致和復(fù)雜的卒中風(fēng)險評估，該評分系統(tǒng)將危險因素分為：主要危險因素和非主要危險因素兩類。年齡75歲及卒中史作為房顫的主要危險因素 具有1個主要危險因素或2個非主要危險因素者，為卒中的高危患者，推薦口服華法林抗凝治療，除非有禁忌癥。并調(diào)整抗凝藥物劑量，使INR在2到3之間 具有1個非主要危險因素者，為卒中的中?；颊撸ㄗh華法林抗凝治療或阿司匹林治療（75325mg/d） 沒有危險因素者為卒中的低?；颊撸挲g65歲的孤立性房顫，無危險因素），推薦阿司匹林治療（75325mg/d）或不給予抗栓治療 對于機械瓣置換術(shù)后的房顫患者應(yīng)口服抗凝治療,抗凝強度應(yīng)根據(jù)瓣膜類型和部位而定，二尖瓣置換術(shù)者INR不低于2.5，主動脈瓣置換術(shù)者INR不低于2.0,34,2010年歐洲房顫抗凝指南（5）,IIa類： 不同類型的房顫（例如陣發(fā)性、持續(xù)性和慢性房顫患者），選用相同的抗凝指征 具有1個非主要危險因素的患者，大多數(shù)應(yīng)考慮華法林抗凝治療而不是阿司匹林治療，應(yīng)該基于以下因素考慮：出血的風(fēng)險評估、長期抗凝治療的可行性和安全性以及患者意愿 沒有危險因素者為卒中的低?；颊撸挲g65歲的孤立性房顫，無危險因素），應(yīng)考慮不給予抗栓治療而非阿司匹林治療 對于不愿意或不能用華法林（無法進行INR監(jiān)測）者，其出血風(fēng)險低時，應(yīng)考慮阿司匹林75100mg/d氯吡格雷75mg/d預(yù)防卒中,35,2010年歐洲房顫抗凝指南（6）,IIa類： 在抗栓治療（華法林或阿司匹林）開始前，應(yīng)評估出血風(fēng)險，阿司匹林應(yīng)視為與華法林有同樣的出血風(fēng)險，尤其是老年人 應(yīng)考慮用HAS-BLED（高血壓、肝腎功能異常、卒中、出血史、INR不穩(wěn)定、年齡65歲、吸毒及酗酒）出血風(fēng)險評分系統(tǒng)以評價出血風(fēng)險，若評分3分為出血高?；颊?，在抗栓治療（無論華法林或阿司匹林）開始后，應(yīng)謹(jǐn)慎使用并反復(fù)評估,36,2010年歐洲房顫抗凝指南（7）,IIa類： 對于沒有機械瓣的患者或非血栓栓塞高?；颊?，進行手術(shù)和有出血危險的診斷性操作前須中斷抗凝治療達48小時，不需要肝素替代治療 對于機械瓣的患者或血栓栓塞高?；颊撸M行手術(shù)和有出血危險的診斷性操作前須中斷抗凝治療者，應(yīng)考慮用普通或低分子肝素治療作為華法林的替代治療 在充分止血的情況下，應(yīng)考慮在手術(shù)后當(dāng)天晚上或次日清晨恢復(fù)華法林治療，用常規(guī)的維持劑量（而非負荷劑量） 在常規(guī)治療期間，應(yīng)反復(fù)評價抗凝治療的風(fēng)險效益比及抗凝治療的必要性,37,2010年歐洲房顫抗凝指南（8）,IIa類： 急性卒中和TIA的房顫患者，在開始抗栓治療前，應(yīng)考慮高血壓的控制及CT或磁共振檢查除外腦出血 若沒有腦出血，卒中2周后應(yīng)考慮口服抗凝治療。若存在腦出血，不給予抗凝治療 大面積腦梗死的患者應(yīng)考慮延遲抗凝治療，因為其后有轉(zhuǎn)為腦出血的風(fēng)險 急性TIA的房顫患者，若無腦梗死及腦出血存在，應(yīng)考慮盡早抗凝治療,38,2011年ACCF/AHA/HRS房顫指南,歐洲指南為IIa類,39,房顫患者阿司匹林加用氯吡格雷研究ACTIVE-A研究,評價不適合法林治療的患者在使用阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷是否能提高抗栓療效 患者不愿意 醫(yī)生認(rèn)為患者不能很好監(jiān)測INR 主要研究終點為卒中、心肌梗死、非中樞性栓塞及心血管死亡的聯(lián)合終點 平均隨訪3.6年，患者氯吡格雷ASA(832例)組的主要栓塞事件發(fā)生率為6.8/年，而ASA+安慰劑組(924例)的的主要栓塞事件發(fā)生率為7.6/年。 結(jié)果顯示：氯吡格雷顯著降低了卒中的發(fā)生率有關(guān)（2.4% VS 3.3%, P0.001）。但氯吡格雷ASA的出血事件也有所增加（2% VS 1.3%, P0.001）,40,為Vit K活性依賴性 通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，影響因素多，食物、藥物及其他 治療譜窄（INR在23之間） 出血的風(fēng)險 抗凝監(jiān)測，頻繁抽血檢查，患者的順從性受影響 劑量調(diào)整,華法林抗凝治療存在的問題,由此造成的費用和不方便以及出血的風(fēng)險，使很多房顫高?；颊呶从每鼓委?41,口服劑型 可以預(yù)見其抗凝效果 劑量固定 無必要進行復(fù)雜監(jiān)測 用藥起效快，停藥失效迅速 沒有嚴(yán)重的藥物食物相互作用 至少跟華法林一樣有效 至少跟華法林一樣安全,假想的華法林替代藥物預(yù)期特性,42,新的口服凝血酶直接抑制劑,因子IIa抑制劑 達比加群酯（Dabigatran） 因子Xa抑制劑 利伐沙班（Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） 依杜沙班（Edoxaban）,43,達比加群酯,特異性和選擇性地阻斷凝血酶（游離型或結(jié)合型）的活性而發(fā)揮抗凝效果 口服給藥，半衰期為1217小時 達峰時間：給藥后2小時 藥理作用不受藥物食物相互作用的影響 主要經(jīng)由腎臟排泄（達80） 不通過細胞色素P450代謝，因此發(fā)生藥物之間相互作用的風(fēng)險較低,44,RELY研究 長期抗凝治療的隨機評估,2009年9月在ESC上首次公布 全球性III期臨床隨機研究 研究目的：觀察達比加群酯在房顫卒中預(yù)防方面是否與控制良好的華法林治療同樣有效 44國家、超過900家研究中心參加，入組18113名患者 中國共有11個中心參與、入組569例患者 該研究被美國預(yù)防雜志評為2009年世界醫(yī)藥領(lǐng)域最有價值的九大突破之一,45,主要終點達到了非劣效性評估目的并進行優(yōu)勢評估 結(jié)果顯示 達比加群酯用于房顫患者抗凝治療優(yōu)于華法林 150mg bid療效更佳，安全性相當(dāng)或更好 110mg bid療效相當(dāng)，安全性更好 達比加群酯未見任何肝臟毒性表現(xiàn),RELY研究 長期抗凝治療的隨機評估,46,RE-LY研究的主要結(jié)果 達比加群酯 Vs 華法林,47,RELY研究的亞組分析（1） ACC，2010,針對曾有卒中或TIA的房顫患者的亞組分析結(jié)果 共納入3623名入組之前曾有卒中或TIA發(fā)生的AF患者 亞組分析顯示 與控制良好的華法林治療相比，達比加群酯150mg bid能夠減少卒中發(fā)生次數(shù)（p0.05） 兩種給藥劑量的達比加群酯均顯著減少臨床相關(guān)性的出血性卒中和顱內(nèi)出血,48,RELY研究的亞組分析（2） ACC，2010,方法：對患者的卒中和全身性栓塞發(fā)生率進行了評估 按照CHADS2評分，將患者分為低危組(n5775)、中危組(n6 455)和高危組(n5882) 結(jié)果：無論患者處于何種卒中風(fēng)險，與控制良好的華法林治療相比 達比加群酯150mg bid 能降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生率 達比加群酯110mg bid顯示了相似的療效 在低卒中風(fēng)險的患者中，兩種劑量出血發(fā)生率均較低 結(jié)論：無論患者處于何種卒中風(fēng)險，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療華法林相比，達比加群酯均能進一步降低房顫患者的卒中風(fēng)險,49,抗凝藥物的希望-達比加群酯,達比加群酯(商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司研制 2008年4月在德國和英國率先上市 2010年10月9日獲美國FDA批準(zhǔn) 繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物,50,利伐沙班,特異性抑制凝血因子X，有效抑制游離的及與血栓結(jié)合的X因子 胃和小腸吸收，生物利用度為6080 口服3 h后血漿內(nèi)藥物濃度達峰，半衰期9-13小時 雙通道清除，2/3通過腎臟清除，1/3通過肝臟代謝 在預(yù)防和治療骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多個臨床試驗證實并被應(yīng)用于臨床,51,房顫預(yù)防血栓栓塞試驗 ROCKET AF,非心臟瓣膜病性房顫患者抗凝治療的III期臨床研究 其結(jié)果在2010年11月AHA會議上公布 共入選14264例房顫患者 中國有近30家醫(yī)院參與 結(jié)果：與華法林（ INR控制在23）相比，伐沙班20mg/天治療組卒中和血栓發(fā)生率較低，療效不劣于華法林，兩組出血并發(fā)癥相似，利伐沙班顱內(nèi)出血及致命性出血發(fā)生率低于華法林,52,ROCKET AF卒中發(fā)生率,53,ROCKET AF出血發(fā)生率,提示在非瓣膜病性房顫患者中利伐沙班療效與華法令相當(dāng)，且不增加患者出血風(fēng)險。無需劑量調(diào)整，無需監(jiān)測INR，有望在臨床中替代華法令,54,阿哌沙班,對凝血Xa因子具有高度選擇性 生物利用度大約66% 口服后1-3h血漿內(nèi)藥物濃度達峰，半衰期8-15小時 約25%經(jīng)腎臟排泄7，5%經(jīng)肝臟和膽道排泄 已完成兩個臨床試驗比較華法林與阿哌沙班的療效與安全性 AVERROSE研究 ARISTOTLE研究,55,AVERROSE卒中和栓塞發(fā)生率,在不能或不愿意服用華法令的房顫患者中應(yīng)用阿哌沙班預(yù)防血栓事件的隨機對照研究，因阿哌沙班療效明確優(yōu)于阿司匹林而提前終止，并繼續(xù)進行延長開放的觀察,56,AVERROSE 嚴(yán)重出血發(fā)生率,57,ARISTOTLE研究,2011年歐洲心臟病學(xué)會年會上公布其研究結(jié)果 該研究共納入18201例房顫高