有機(jī)合成第一章逆合成分析法與有機(jī)反應(yīng)概覽.ppt

有機(jī)合成,主講人：南光明,第一章 逆合成分析法與有機(jī)反應(yīng)概覽,主要內(nèi)容： 一、切斷與逆合成分析法 二、試劑的反應(yīng)性與基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)概覽,1.1 切斷與逆合成分析法 有機(jī)合成是以有機(jī)反應(yīng)為工具，從簡單分子合成復(fù)雜分子的全過程。大多數(shù)情況下，需要多步反應(yīng)才能合成目標(biāo)分子。 完美的合成反應(yīng)是：用簡單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的步驟，快速定量的把價(jià)廉，易得的起始原料轉(zhuǎn)化為目標(biāo)分子。,1.1.1 逆合成分析法 逆合成分析法（反向合成法）：是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)最簡單、最基本的方法,是產(chǎn)物到原料的合成分析方法（符號(hào)）。 合成路線：是從原料開始，按一定的順序，進(jìn)行一系列的反應(yīng)，最后得到指定結(jié)構(gòu)產(chǎn)物（符號(hào)）,Elias James Corey coined the term “retrosynthetic analysis.” He was born in Massachusetts in 1928 and is a professor of chemistry at Harvard University. He received the Nobel Prize in chemistry in 1990 for his contribution to synthetic organic chemistry.,Elias James Corey,“ ”反應(yīng)物到產(chǎn)物，表示合成反應(yīng)。 “ ”表示逆推得到“分子碎片”，即，目標(biāo)分子可從分子碎片合成，這些帶電荷的分子碎片稱作合成子。,例如：,這一系列的反應(yīng)過程通稱為合成路線，然而，在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，就要反其道而行之，從產(chǎn)物開始，由后倒推，逐步回復(fù)，直至推出適當(dāng)?shù)脑蠟橹梗ú捎媚婧铣煞ǎ?例如：目標(biāo)產(chǎn)物為乙醚的合成路線（采用逆合成法）,合成路線：,1.1.1.1 切斷與合成子 切斷是成鍵的逆過程：是對分子中的化學(xué)鍵進(jìn)行切斷（符號(hào)為波紋線）碳-碳鍵的形成-共享一對電子。形成的方式有兩種方式，五種可能 （1）一個(gè)原子提供兩個(gè)電子作為共享電子（電 子對），即通過一個(gè)碳親核體Nu和一個(gè)碳親電體（E）的離子型（極性）結(jié)合形成碳-碳 （C+ + C- C-C,大多數(shù)情況是C+ + C- C-C ） （2）每個(gè)碳原子貢獻(xiàn)一個(gè)電子以形成共享的電子對，也就是說通過兩個(gè)自由基的結(jié)合形成C-C鍵。見15頁C-C單鍵的形成與切斷,合成子：是分子內(nèi)在的，與合成操作有關(guān)的結(jié)構(gòu)單元，是目標(biāo)分子化學(xué)鍵斷后產(chǎn)生的，假想的分子碎片，可以是正離子，負(fù)離子或自由基，也可以是相應(yīng)的反應(yīng)中的一個(gè)中間體等。,合成等效體：由于合成子是一些想象中的分子碎片，+/-要表示的只是其反應(yīng)性，因此，在實(shí)際的合成中，須以能起相應(yīng)作用（反應(yīng)性）的試劑代之。若試劑要經(jīng)過若干步轉(zhuǎn)化才能得到合成子所示的反應(yīng)性，則稱之為合成等效體。,切斷原則：（1）優(yōu)先思考骨架形成（2）得到穩(wěn)定化的合成子為最好（對應(yīng)于較穩(wěn)定的試劑）（3）官能團(tuán)的形成,例如：幾種代表性分子的切斷,1.1.1.2 官能團(tuán)的轉(zhuǎn)變（functional group interchanger-FGI）,官能團(tuán)的轉(zhuǎn)變：在逆合成分析中，通過取代、加成、消去、氧化、還原等反應(yīng)，把一個(gè)官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成另一個(gè)官能團(tuán)的操作。,1.1.1.3 官能團(tuán)添加（FGD functional group addition）,兩種情況下需添加官能團(tuán)：（1）當(dāng)分子或分子中特定的位置不含官能團(tuán)時(shí)-前一種情況涉及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化（2）當(dāng)反應(yīng)需要進(jìn)行選擇性控制時(shí)-合成時(shí)引入活化基或保護(hù)基,1.1.1.4 重接（reconnection）,定義；指在逆合成分析中，為了達(dá)到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內(nèi)進(jìn)行鍵的連接的操作(成環(huán))。重接法對應(yīng)于合成路線中的開環(huán)反應(yīng)和碎裂化反應(yīng),1.1.2 逆合成分析步驟及指南 1.1.2.1 逆合成分析步驟,有機(jī)合成的逆合成分析包括以下三個(gè)基本步驟： （1）根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對某一化學(xué)鍵進(jìn)行切斷 產(chǎn)生合成子 （2）找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效體 （3）按照逆合成分析寫出合成路線及各步的反應(yīng) 條件,例如：1-苯基丁醇的逆合成分析之一。 Ph-C鍵的切斷,苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切斷,試劑（ 酰氯） 格氏試劑,1.1.2.2 指導(dǎo)切斷的指南,合理的切斷原則應(yīng)為 導(dǎo)向最大程度的簡化 導(dǎo)向具有合理反應(yīng)的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑或合成等效體 相應(yīng)于已知的合成反應(yīng),充分利用官能團(tuán)的特征，以利用特殊的反應(yīng) 導(dǎo)向更簡單，更易得的前體 合理利用分子的內(nèi)在對稱性或潛在對稱性 合理利用C-雜原子鍵，易于形成的特點(diǎn)，對其進(jìn)行切斷 通過共用原子法及在支鏈處切斷，指導(dǎo)多環(huán)分子的切斷,例如：,溴-3-甲基-2-丁烯的逆合成分析（煩瑣的切斷-不合理），分析一,生成雙鍵上取代基較多的產(chǎn)物,分析二,導(dǎo)向更簡單，更易得的前體,利用分子潛在對稱性合成,合成路線,輕度鎮(zhèn)靜劑的合成：,合成路線,對C-雜原子鍵（C-X）進(jìn)行切斷（指南7） 常見的含C-X鍵的官能團(tuán),內(nèi)酯具有桃香味，是香水的一種成分，其逆合成分析可從內(nèi)酯C-O鍵切斷入手,按上述逆合成分析的合成路線為：,1.2 試劑的反應(yīng)性與基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)概覽,由于切斷和逆合成分析都是建立在已知反應(yīng)的基礎(chǔ)上的，因此，必須掌握足夠數(shù)量的反應(yīng)，才能進(jìn)行合理而有效的逆合成分析（切斷） 有機(jī)分子是由碳骨架構(gòu)成的，有機(jī)反應(yīng)可簡單分為兩類：構(gòu)成碳骨架的反應(yīng)和官能團(tuán)轉(zhuǎn)變的反應(yīng)（官能團(tuán)的導(dǎo)入、互換、和除去） 構(gòu)成碳骨架的反應(yīng)，按成鍵方式和反應(yīng)本質(zhì)，可劃分為極性反應(yīng)（親核-親電），自由基反應(yīng)，周環(huán)反應(yīng)和金屬有機(jī)試劑參與反應(yīng)。 官能團(tuán)轉(zhuǎn)變：氧化反應(yīng)，還原反應(yīng)，取代反應(yīng)，加成反應(yīng)，消除反應(yīng),1.2.1 親核反應(yīng)通論,親核反應(yīng)：飽和碳上的親核取代，不飽和碳上的親核加成 親核試劑：是帶有一對孤電子對（lewis base）,通式：,帶負(fù)離子的親核試劑一般是通過用堿去質(zhì)子化產(chǎn)生的,親核反應(yīng)涉及四大要素：親電體（El+）,親核體（Nu:-）, 離去基（LG）和堿（B-）,1.2.2 親核試劑,親核試劑可以是富電子的中性分子或帶負(fù)電荷的離子。 親核試劑可根據(jù)電子對的存在形式分為帶孤電子對的親核試劑（ROH, RO-） -鍵親核試劑（H3B-H -） -鍵親核試劑（C=C,C=C-OR）。 根據(jù)在反應(yīng)中是否與親電試劑形成碳-碳鍵，親核試劑分為,1.2.2.1 具有雜原子親核中心，可形成碳-雜原子鍵（C-X）的親核試劑,雜原子親核試體主要包括：氧親核體、硫親核體、氮親核體和鹵離子親核體 常見的雜原子親核試劑列舉如下：氧親核試劑：H2O:,HO-, ROH, RO-, ArO-, RCOO-, RCOOOH, HOO-, DMSO 硫親核體: 氮親核體: 膦親核體: Ph3P:, (EtO)3P: 鹵離子親核體： X:-,親核試劑的親核性強(qiáng)弱關(guān)系：,帶負(fù)電荷的親核試劑的親核性總是比其共軛酸強(qiáng)（OH-H2O ; NH2-NH3）,一般情況下，親核性的增強(qiáng)與親核試劑的堿性增強(qiáng)趨勢一致，但下列幾種情況與規(guī)律相反 周期表的元素從上到下親核性增強(qiáng)，堿性減弱 Et2SEt2O；PN; I-Cl- 親核試劑的親核性隨位阻增大而顯著的減弱，而堿性卻稍有增強(qiáng)，因此，EtO-既是一個(gè)較強(qiáng)的堿（PKb=17），又是一個(gè)好的親核試劑，而t-BuO-是一個(gè)更強(qiáng)的堿（PKb=19），但親核性很弱。,在非質(zhì)子性極性溶劑中，親核試劑親核性的增加比堿性增加顯著 電荷的離域使親核試劑堿性減弱的趨勢大于親核性減弱，因此，丙二酸酯碳負(fù)離子的堿性和親核性均較EtO2CC(H)(R)-小，但親核性與堿性的比值前者較后者大 親核試劑進(jìn)攻原子與另一含有孤對電子的原子相連（HOO-；NH2NH2），親核性增強(qiáng)，HOO- HO-,1.2.2.2 具有碳親核中心，可形成碳-碳鍵的親核試劑,Nu: R-M+, PhH,1.2.2.3 氫親核體與電子:NaBH4,LiAlH4,1.2.3 親電試劑,定義：親電試劑可以是貧電子的中性分子或帶正電荷的離子，依成鍵的特點(diǎn)，可劃分為 lewis酸親電試劑（BF3, Me3C+ ） -鍵親電體（R+-LG-） -鍵親電試劑（C=O, C=N, CN, ）,1.2.3 .1 -鍵碳親電試劑：烴基化試劑中的離去基團(tuán),飽和碳上的親核反應(yīng)主要是親核取代反應(yīng)。由于親核取代反應(yīng)最終導(dǎo)致親核體的烴基化，這一過程也稱作烴基化反應(yīng)，烴基化反應(yīng)的親電體也叫作烴基化試劑,烴基化試劑（R-LG）是一類-鍵碳親電試劑。在親核反應(yīng)中，離去基帶一對電子離去，因此，同進(jìn)攻試劑一樣，離去基也是lewis堿。離去基團(tuán)的離去能力與該基團(tuán)的堿性密切相關(guān)，離去基的堿性愈弱，其離去能力愈強(qiáng)。最佳的離去基團(tuán)是強(qiáng)酸的共軛堿。一般而言，堿性強(qiáng)有利于消去反應(yīng)，堿性越弱越有利于SN2反應(yīng)。 常用的烴基化試劑是鹵代烴，相應(yīng)的離去基是溴和碘,對于堿性較強(qiáng)的基團(tuán)如：OH-, -OR, -SH, -SR. 通常醇中的羥基、醚和環(huán)醚中的烷氧基不能離去，但有三種辦法和兩種情況，可以把他們轉(zhuǎn)變成好的離去基。 三種辦法 質(zhì)子化，使ROH,ROR變成ROH2+,RORH+,這樣離去基將變成中性的H2O, ROH 如：Br- + R-OH Br-R + OH- Br- + ROH2+ Br-R + H2O,使醚變成鹽，此時(shí)離去的基團(tuán)變成中性的醚。 三烴基鹽如四氟硼酸三乙基鹽（Et3O+ BF4-）是高活性的乙基化試劑，這類強(qiáng)烷基化試劑在合成上主要用于弱親核試劑 如酰胺的O-烷基化和腈的N-烷基化,手性醇與二氯亞砜在親核性溶劑dioxane（構(gòu)型保持）和沒有溶劑參與（構(gòu)型轉(zhuǎn)變）的反應(yīng)中的區(qū)別：,把羥基活化變成磺酸酯，這樣離去基團(tuán)變成強(qiáng)酸的共軛堿，具有很好的離去能力 硫酸烴基酯是另一類簡單易得的烴基化試劑，其中在有機(jī)合成中常用的有對甲苯磺酸酯（R-OTs）甲磺酸酯（ROMs）三氟甲磺酸酯(ROTf)等,此外硫酸二甲酯（Me2SO4）和氟磺酸甲酯（MeOSO2F）是有效的甲基化試劑 硫酸烴基酯的離去能力次序如下：,Ritter reaction:Nitriles reaction with tertiary alcohols in concentrated sulphuric acid to yield amines,Ritter reaction 改進(jìn)：把 醇轉(zhuǎn)化為強(qiáng)離去基ROTf，然后與腈反應(yīng)，得到產(chǎn)物酰胺（優(yōu)點(diǎn)：伯、仲醇也能發(fā)生此反應(yīng)）,烷氧基變成可離去基團(tuán)的兩種情況： A, 差的離去基可以在鄰位負(fù)電荷的參與下被除去，如羧酸衍生物羰基上的加成-消除反應(yīng)；-碳負(fù)離子-烷氧基極易發(fā)生消除，生成，-不飽和化合物,B, 環(huán)氧化合物由于環(huán)張力的存在可提高離去基RO-的離去能力，因此，容易在各種親核試劑進(jìn)攻下開環(huán)，解除張力,1.2.3.2 -鍵型碳親電試劑：不飽和碳上的親核反應(yīng),不飽和碳上的親核反應(yīng)主要是親核加成反應(yīng) 對羰基化合物（醛酮及羧酸衍生物）的加成反應(yīng) 對含C=N雙鍵的亞胺類化合物的加成 對親電的烯烴的親核取代反應(yīng),1.2.4 雙反應(yīng)性試劑,是指在同一碳上兼具親核和親電兩種反應(yīng)性的試劑，這種試劑往往用于環(huán)的合成 卡賓（碳烯， :CXY，SP2雜化）是通過兩個(gè)共價(jià)鍵與兩個(gè)基團(tuán)相連的二價(jià)碳物種，帶兩個(gè)非鍵電子，六個(gè)價(jià)電子，兼具親核性和親電性的中性物種，以親電性為主。 主要的反應(yīng)為對C-H鍵的插入和對烯烴的加成 卡賓的產(chǎn)生：通過-消除形成,CHX3 + t-BuOK :CX2,鹵素、過氧化物、重氮化合物都具有雙反應(yīng)性 過氧化物：Baeyer-Villiger氧化（