制藥工藝學(xué)復(fù)習(xí)材料

化學(xué)制藥工藝學(xué)復(fù)習(xí)材料 09應(yīng)化第一章 緒 論1、什么是化學(xué)制藥工藝學(xué)？其研究的主要內(nèi)容有哪些？制藥工業(yè)有什么特點(diǎn)？化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究、設(shè)計(jì)和選用最安全、最經(jīng)濟(jì)和最簡捷的化學(xué)合成藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑的一門科學(xué)。也是研究選用適宜的中間體和確定優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門科學(xué)。化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究主要內(nèi)容：1、對某一具體的藥物而言：主要是選擇和確定在技術(shù)上可行和經(jīng)濟(jì)上最為合理的合成路線和工藝路線。2、對某一具體的單元反應(yīng)而言：主要是確定最佳工藝條件、合成技術(shù)和完成反應(yīng)的方法，以得到優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的產(chǎn)品，以及了解該產(chǎn)品的主要應(yīng)用及發(fā)展動向。化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)：1、發(fā)展快、國際化貿(mào)易多的工業(yè)； 2、是利潤比較高、專利保護(hù)周密，競爭激烈的工業(yè)（高科技產(chǎn)業(yè)）。2、什么是合成路線？什么是工藝路線？什么是合成技術(shù)？什么是完成反應(yīng)的方法？什么是反應(yīng)條件？合成路線：主要指的是選用什么原料，經(jīng)由那幾步單元反應(yīng)來制備目的產(chǎn)品。工藝路線：主要指的是對原料的預(yù)處理和生成物的后處理應(yīng)采取的哪些化工過程。采用什么設(shè)備和什么生產(chǎn)流程等。合成技術(shù)：主要指的是非均相接觸催化、相轉(zhuǎn)移催化、均相絡(luò)合催化、光有機(jī)合成和電解有機(jī)合成以及酶催化等。完成反應(yīng)的方法：主要指的是間隙操作或連續(xù)操作的選擇，反應(yīng)器的選擇和設(shè)計(jì)等反應(yīng)條件：主要指的是反應(yīng)物之間的分子比，主要反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率（反應(yīng)深度）、反應(yīng)物的濃度、反應(yīng)過程的溫度、時間、壓力和反應(yīng)劑、輔助反應(yīng)劑、催化劑和溶劑的使用和選擇等。第二章 藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1、化學(xué)合成藥物生產(chǎn)工藝的研究與開發(fā)一般步驟是什么？化學(xué)合成藥物生產(chǎn)工藝的研究：必須對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查研究和論證工作，從中優(yōu)選出一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行、設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線，寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)工藝研究方案。（包括多條該藥物合成的技術(shù)路線對比試驗(yàn)）開發(fā)一般步驟：、實(shí)驗(yàn)室研究階段 、中間實(shí)驗(yàn)階段 工業(yè)化（生產(chǎn)）階段2、 如何進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研究？其步驟是什么？新藥創(chuàng)制的步驟：確定藥物作用靶標(biāo)，通過篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，進(jìn)而合成一系列目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳的有效化合物。對被認(rèn)為有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等藥理研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學(xué)的研究。合成一定數(shù)量的有效化合物，供臨床試驗(yàn)研究使用（即開展臨床試用階段IND）當(dāng)IND在臨床上顯示出優(yōu)異療效和優(yōu)良性能之后，便著手加緊進(jìn)行該藥物的生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求確定生產(chǎn)規(guī)模。3、如何進(jìn)行藥物合成的生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)？其基本的設(shè)計(jì)方法有那些？物合成的生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)：首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法，最后對藥物的合成工藝條件進(jìn)行深入的研究（實(shí)驗(yàn)室研究、中間試驗(yàn)及工業(yè)化生產(chǎn)研究），以便得到優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物?；痉椒ㄓ校侯愋头磻?yīng)法，分子對稱法，追溯求源法，模擬類推法4、如何評價藥物合成工藝路線的合理性？化學(xué)合成途徑要簡易：即原輔材料轉(zhuǎn)化成藥物的路線要簡短；所需的原輔材料少且易得，并有足夠的數(shù)量供應(yīng)；中間體容易以較純形式分離出來，質(zhì)量合符要求的標(biāo)準(zhǔn)，最好是多部反應(yīng)可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下進(jìn)行制備。如安全、無毒等；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少并易于治理；操作簡便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好第三章 化學(xué)合成藥物工藝研究1、一般情況下合成藥物的工藝條件研究的內(nèi)容有哪些？它們是如何影響反應(yīng)速率的？（1）工藝條件研究的內(nèi)容(2)各因素影響反應(yīng)速率配料比（投料比）在一般情況下，增加反應(yīng)物的濃度有利于加快反應(yīng)速率。但是，有機(jī)合成反應(yīng)大多數(shù)存在副反應(yīng)，增加反應(yīng)物的濃度有時加速了副反應(yīng)的進(jìn)行。溶劑：有機(jī)化學(xué)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理來說，大體可分成兩類：一類是游離基反應(yīng)，另一類是離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)無明顯影響；然而在離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響很大。催化劑：催化劑能使反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)速率增大。反應(yīng)溫度：書P65-66反應(yīng)壓力：壓力對液相反應(yīng)影響不大，而對氣相或氣、液相反應(yīng)的平衡影響比較顯著。a. 反應(yīng)物是氣體，在反應(yīng)過程中體積縮小，加壓有利于反應(yīng)的完成。b. 反應(yīng)物之一是氣體，該氣體在反應(yīng)時必須溶于溶劑中或吸附在干催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面的上的濃度而促使反應(yīng)的進(jìn)行。c. 反應(yīng)在液相中進(jìn)行，所需的反應(yīng)溫度超過了反應(yīng)物（或溶劑）的沸點(diǎn)，特別是許多有機(jī)化合物沸點(diǎn)較低且有揮發(fā)性，加壓才能進(jìn)行的反應(yīng)。加壓下可以提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間。2、一般如何進(jìn)行合成藥物的工藝研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)？試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選法是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)為理論基礎(chǔ)，安排試驗(yàn)的應(yīng)用技術(shù)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法的全過程可分為三個階段：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施、對試驗(yàn)結(jié)果分析得出結(jié)論三個階段。首先要明確試驗(yàn)?zāi)康模丛囼?yàn)追求的指標(biāo)是什么？要考察的因素有哪些？它們的變動范圍如何？其次是進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，然后按設(shè)計(jì)好的方案實(shí)施實(shí)驗(yàn)。最好要對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析 ，確定所考察的因素哪些是主要的，哪些是次要的。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)得好 ，對試驗(yàn)結(jié)果分析得法，就能將試驗(yàn)次數(shù)減少到最近限度，縮短試驗(yàn)周期，使生產(chǎn)工藝達(dá)到優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、污染少、低消耗、高效益的目的。3、催化劑的基本特征是那哪些？影響催化劑活性的因素有哪些？基本特征：能使反應(yīng)活化能降低，反應(yīng)速率增大；具有特殊選擇性。因素：a、溫度b、助催化劑（促進(jìn)劑）c、載體（擔(dān)體）d、催化毒物等各種因素4、什么是酸堿催化？什么是相轉(zhuǎn)移催化？其反應(yīng)歷程如何？酸堿催化：具有容易釋放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，定義為酸堿催化。相轉(zhuǎn)移催化：一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機(jī)溶劑的底物與一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。這類反應(yīng)統(tǒng)稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。酸催化機(jī)理：以酸作催化劑，則反應(yīng)物中必須有一個帶剩余負(fù)電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如N、O、S、P、Cl）或基團(tuán)。先是結(jié)合成為一個中間的絡(luò)合物，并進(jìn)一步起反應(yīng)，或誘導(dǎo)產(chǎn)生正碳離子或其他元素的正離子或活潑化合物分子，最后得到產(chǎn)物。堿催化機(jī)理：在酸堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者。那些能被堿催化的反應(yīng)物必須是含有容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而成中間絡(luò)合物的分子。這類化合物常用堿來誘導(dǎo)生成負(fù)碳離子，來推動反應(yīng)的進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程，以鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程為例 (文字解釋在課本P86-87)5、酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？影響酶活性的因素有哪些？特點(diǎn)：a催化效率高b專一性強(qiáng)c反應(yīng)條件溫和d酶的活性是受調(diào)節(jié)和控制的影響酶活性的因素：熱（溫度）介質(zhì)的酸堿度（pH值）氧化等眾多因素6、化學(xué)制藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)選方法有那些、其步驟是什么？（1）單因素平行試驗(yàn)優(yōu)化法：1、平分法2、黃金分割（0.618）法3、分?jǐn)?shù)法4、拋物線法多因素試驗(yàn)優(yōu)化法：1、正交試驗(yàn)及優(yōu)化法2、均勻設(shè)計(jì)及優(yōu)化法3、單純形試驗(yàn)優(yōu)化法（2）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)化法的步驟：1、確定考察研究的因素及水平數(shù)（通過文獻(xiàn)資料等調(diào)研）2、列出考察因素水平表3、根據(jù)考察因素水平表，選取正交試驗(yàn)方案表Ln(tq)4、實(shí)施試驗(yàn)并記錄結(jié)果5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析（采用極差分析法）并得出試驗(yàn)結(jié)論均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化法的步驟：1、確定考察研究的因素及其取值范圍（通過文獻(xiàn)資料等調(diào)研）2、制定因素水平表，找出均勻設(shè)計(jì)表3、根據(jù)考察因素及水平，選取均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案表并實(shí)施試驗(yàn)4、用高級語言程序進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分析回歸方程并得出試驗(yàn)結(jié)論。多因素單純形實(shí)驗(yàn)優(yōu)化法：1、確定初始點(diǎn)值，由初始點(diǎn)條件找出單純形其它各點(diǎn)2、在單純形各頂點(diǎn)條件下實(shí)施實(shí)驗(yàn)，并比較試驗(yàn)結(jié)果，去掉最差點(diǎn)，取其反射點(diǎn)，構(gòu)成新的單純形頂點(diǎn)3、在新的單純形頂點(diǎn)n+2條件下實(shí)施實(shí)驗(yàn)，并比較結(jié)果A、C、D，如果C最差，去掉最差點(diǎn)C，取其反射點(diǎn)n+3，又構(gòu)成新的單純形頂點(diǎn)n+3 4、在新的單純形頂點(diǎn)n+3條件下實(shí)施實(shí)驗(yàn)，并比較結(jié)果，去掉最差點(diǎn)，取其反射點(diǎn)n+4，又構(gòu)成新的單純形頂點(diǎn)n+4。如此不斷往復(fù)直至找到目標(biāo)最佳值。第四章 手性藥物的拆分制備技術(shù)1、一般的光學(xué)異構(gòu)藥物的拆分方法有哪些、其機(jī)理含義是什么？播種結(jié)晶法：加熱至飽和狀態(tài)，加入其中一些單旋體，冷卻，首先析出加入的同種單旋體，再加入外消旋體混合物，再冷卻，另一種單旋體結(jié)晶析出。形成非對稱性異構(gòu)體結(jié)晶拆分法：加入旋光物質(zhì)，與一對外消旋體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成兩種非對稱異構(gòu)體，加入溶劑，使新生成的兩種物質(zhì)的溶解度差異大，加熱至飽和狀態(tài)，冷卻析出溶解度小的物質(zhì)，脫除拆分劑，得到純凈的單旋體。微生物式酶作用下的拆分方法：在微生物式酶的作用下，其中一種物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，另一種不發(fā)生反應(yīng)，被分解的物質(zhì)溶解度小。加熱至飽和狀態(tài)，冷卻，析出被分解的物質(zhì)，得到未分解物質(zhì)的純凈物。高效色譜拆分方法：一對外消旋體經(jīng)過填充有吸附劑色譜柱，易結(jié)合的物質(zhì)A留下來，不易結(jié)合的物質(zhì)B旋光洗脫出來，再用洗脫劑物質(zhì)A洗脫下來，得到純凈的單旋體。第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程1、在合成藥物工藝研究中的中試放大的研究內(nèi)容有那些？如何進(jìn)行中試放大的研究？放大階段的研究主要內(nèi)容有：1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審2、設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇3、攪拌器型式與攪拌速度的考察4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究5、工藝流程與操作方法的確定6、 原輔材料、中間體的質(zhì)量的監(jiān)控。中試放大的研究方法：經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法、數(shù)學(xué)模擬放大法等幾種2、物料衡算的基本內(nèi)容有哪些？物料衡算的步驟有哪些？物料衡算的基本內(nèi)容：其一是對已有的生產(chǎn)設(shè)備和裝置：利用實(shí)際測定的數(shù)據(jù)，計(jì)算出另一些不能直接測定的物料量，利用計(jì)算結(jié)果，對生產(chǎn)情況進(jìn)行必要的分析，作出判斷，提出整改措施。其二是為了設(shè)計(jì)一種生產(chǎn)設(shè)備和裝置：根據(jù)設(shè)計(jì)任務(wù)先作物料衡算，求出每個主要設(shè)備進(jìn)出的物料量，然后再作能量衡算，求出設(shè)備或過程的熱負(fù)荷，從而確定設(shè)備尺寸及整個生產(chǎn)工藝流程。物料平衡的計(jì)算步驟：1、收集計(jì)算必要的基本數(shù)據(jù)2、列出化學(xué)反應(yīng)方程式3、選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)4、進(jìn)行物料衡算5、列出物料衡算表3、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用是什么？其基本內(nèi)容有那些？生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用：1、生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件2、生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)的準(zhǔn)備工作的依據(jù)3、生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建、改建、擴(kuò)建車間或工廠的基本技術(shù)條件生產(chǎn)工藝規(guī)程的具體內(nèi)容如下：1、產(chǎn)品概述2、原輔材料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格3、化學(xué)反應(yīng)過程及生產(chǎn)工藝、設(shè)備流程圖4、生產(chǎn)工藝過程5、中間體和半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法6、技術(shù)安全與防火、防爆7、資源綜合利用和“三廢”處理8、操作工時與生產(chǎn)周期9、勞動組織與崗位定員10、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力11、原輔材料、能源消耗定額和生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)12、物料平衡13、附錄（有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等）4、如何進(jìn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程的制訂與修訂？1、擬定合理的生產(chǎn)工藝路線2、熟悉產(chǎn)品的性能、用途、工藝過程和反應(yīng)原理等相關(guān)技術(shù)問題3、審查各項(xiàng)技術(shù)要求是否合理4、規(guī)定各工序、崗位采用的設(shè)備流程、工藝流程、車間布置（設(shè)計(jì)）等5、確定或完善各工序或崗位技術(shù)要求及檢驗(yàn)方法。6、審定“三廢”治理及安全技術(shù)措施7、編寫生產(chǎn)工藝規(guī)程第六章 化學(xué)制藥和環(huán)境保護(hù)1、化學(xué)制藥廠“三廢”的特點(diǎn)是什么？防治污染的主要措施有那些？“三廢”的特點(diǎn)是1. 數(shù)量少、組分多、變動性大 2. 間歇排放 3. pH值不穩(wěn)定 4. 化學(xué)需氧量（COD）高防治污染的主要措施：(一)采用綠色生產(chǎn)工藝 a.設(shè)計(jì)或重新設(shè)計(jì)少污染或無污染的生產(chǎn)工藝 b.優(yōu)化工藝條件c. 改進(jìn)操作方法d. 采用新技術(shù)(二)循環(huán)套用（三）綜合利用（四）改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備，加強(qiáng)設(shè)備管理2、廢水治理的基本方法有那些？廢水污染的控制指標(biāo)有那些？物理法：是利用物理作用將廢水中呈懸浮狀態(tài)的污染物分離出來，在分離過程中不改變其化學(xué)性質(zhì)，如沉降、氣浮、過濾、離心、蒸發(fā)、濃縮等。 化學(xué)法：是利用化學(xué)反應(yīng)原理來分離、回收廢水中各種形態(tài)的污染物，如中和、凝聚、氧化和還原等。物理化學(xué)法：是綜合利用物理和化學(xué)作用除去廢水中的污染物，如吸附法、離子交換法和膜分離法等。生物法：是利用微生物的代謝作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態(tài)的有機(jī)污染物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定、無害的物質(zhì)，如H2O和CO2等。指標(biāo)： a. 第一類污染物： 指能在環(huán)境或生物體內(nèi)積累，對人體健康產(chǎn)生長遠(yuǎn)不良影響的污染物。國家污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的此類污染物有9種，即總汞、烷基汞、總鎘、總鉻