制藥工藝學復習材料

化學制藥工藝學復習材料 09應化第一章 緒 論1、什么是化學制藥工藝學？其研究的主要內容有哪些？制藥工業(yè)有什么特點？化學制藥工藝學是研究、設計和選用最安全、最經濟和最簡捷的化學合成藥物工業(yè)生產途徑的一門科學。也是研究選用適宜的中間體和確定優(yōu)質、高產的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產過程，實現(xiàn)制藥生產過程最優(yōu)化的一門科學?；瘜W制藥工藝學的研究主要內容：1、對某一具體的藥物而言：主要是選擇和確定在技術上可行和經濟上最為合理的合成路線和工藝路線。2、對某一具體的單元反應而言：主要是確定最佳工藝條件、合成技術和完成反應的方法，以得到優(yōu)質、高產的產品，以及了解該產品的主要應用及發(fā)展動向?；瘜W制藥工業(yè)的特點：1、發(fā)展快、國際化貿易多的工業(yè)； 2、是利潤比較高、專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)（高科技產業(yè)）。2、什么是合成路線？什么是工藝路線？什么是合成技術？什么是完成反應的方法？什么是反應條件？合成路線：主要指的是選用什么原料，經由那幾步單元反應來制備目的產品。工藝路線：主要指的是對原料的預處理和生成物的后處理應采取的哪些化工過程。采用什么設備和什么生產流程等。合成技術：主要指的是非均相接觸催化、相轉移催化、均相絡合催化、光有機合成和電解有機合成以及酶催化等。完成反應的方法：主要指的是間隙操作或連續(xù)操作的選擇，反應器的選擇和設計等反應條件：主要指的是反應物之間的分子比，主要反應物的轉化率（反應深度）、反應物的濃度、反應過程的溫度、時間、壓力和反應劑、輔助反應劑、催化劑和溶劑的使用和選擇等。第二章 藥物工藝路線的設計和選擇1、化學合成藥物生產工藝的研究與開發(fā)一般步驟是什么？化學合成藥物生產工藝的研究：必須對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查研究和論證工作，從中優(yōu)選出一條或若干條技術先進，操作條件切實可行、設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線，寫出文獻總結和生產工藝研究方案。（包括多條該藥物合成的技術路線對比試驗）開發(fā)一般步驟：、實驗室研究階段 、中間實驗階段 工業(yè)化（生產）階段2、 如何進行創(chuàng)新藥物的研究？其步驟是什么？新藥創(chuàng)制的步驟：確定藥物作用靶標，通過篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物，進而合成一系列目標化合物，優(yōu)選出最佳的有效化合物。對被認為有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學的研究。合成一定數(shù)量的有效化合物，供臨床試驗研究使用（即開展臨床試用階段IND）當IND在臨床上顯示出優(yōu)異療效和優(yōu)良性能之后，便著手加緊進行該藥物的生產工藝研究，并根據社會的潛在需求確定生產規(guī)模。3、如何進行藥物合成的生產工藝路線的設計？其基本的設計方法有那些？物合成的生產工藝路線的設計：首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其化學結構特點，采取相應的設計方法，最后對藥物的合成工藝條件進行深入的研究（實驗室研究、中間試驗及工業(yè)化生產研究），以便得到優(yōu)質高產目標產物?；痉椒ㄓ校侯愋头磻?，分子對稱法，追溯求源法，模擬類推法4、如何評價藥物合成工藝路線的合理性？化學合成途徑要簡易：即原輔材料轉化成藥物的路線要簡短；所需的原輔材料少且易得，并有足夠的數(shù)量供應；中間體容易以較純形式分離出來，質量合符要求的標準，最好是多部反應可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下進行制備。如安全、無毒等；設備條件要求不苛刻；“三廢”少并易于治理；操作簡便，經分離、純化易于達到藥用標準；收率最佳、成本最低、經濟效益最好第三章 化學合成藥物工藝研究1、一般情況下合成藥物的工藝條件研究的內容有哪些？它們是如何影響反應速率的？（1）工藝條件研究的內容(2)各因素影響反應速率配料比（投料比）在一般情況下，增加反應物的濃度有利于加快反應速率。但是，有機合成反應大多數(shù)存在副反應，增加反應物的濃度有時加速了副反應的進行。溶劑：有機化學反應按其反應機理來說，大體可分成兩類：一類是游離基反應，另一類是離子型反應。在游離基反應中，溶劑對反應無明顯影響；然而在離子型反應中，溶劑對反應影響很大。催化劑：催化劑能使反應活化能降低，反應速率增大。反應溫度：書P65-66反應壓力：壓力對液相反應影響不大，而對氣相或氣、液相反應的平衡影響比較顯著。a. 反應物是氣體，在反應過程中體積縮小，加壓有利于反應的完成。b. 反應物之一是氣體，該氣體在反應時必須溶于溶劑中或吸附在干催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面的上的濃度而促使反應的進行。c. 反應在液相中進行，所需的反應溫度超過了反應物（或溶劑）的沸點，特別是許多有機化合物沸點較低且有揮發(fā)性，加壓才能進行的反應。加壓下可以提高反應溫度，縮短反應時間。2、一般如何進行合成藥物的工藝研究的試驗設計？試驗設計及優(yōu)選法是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計為理論基礎，安排試驗的應用技術。試驗設計及優(yōu)選方法的全過程可分為三個階段：試驗設計、試驗實施、對試驗結果分析得出結論三個階段。首先要明確試驗目的，即試驗追求的指標是什么？要考察的因素有哪些？它們的變動范圍如何？其次是進行試驗設計，然后按設計好的方案實施實驗。最好要對試驗結果進行分析 ，確定所考察的因素哪些是主要的，哪些是次要的。如果試驗設計得好 ，對試驗結果分析得法，就能將試驗次數(shù)減少到最近限度，縮短試驗周期，使生產工藝達到優(yōu)質、高產、污染少、低消耗、高效益的目的。3、催化劑的基本特征是那哪些？影響催化劑活性的因素有哪些？基本特征：能使反應活化能降低，反應速率增大；具有特殊選擇性。因素：a、溫度b、助催化劑（促進劑）c、載體（擔體）d、催化毒物等各種因素4、什么是酸堿催化？什么是相轉移催化？其反應歷程如何？酸堿催化：具有容易釋放出質子或接受質子的物質，定義為酸堿催化。相轉移催化：一種反應物由一相轉移到另一相中參加反應，促使一個可溶于有機溶劑的底物與一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應。這類反應統(tǒng)稱為相轉移催化反應。酸催化機理：以酸作催化劑，則反應物中必須有一個帶剩余負電荷，容易接受質子的原子（如N、O、S、P、Cl）或基團。先是結合成為一個中間的絡合物，并進一步起反應，或誘導產生正碳離子或其他元素的正離子或活潑化合物分子，最后得到產物。堿催化機理：在酸堿催化的反應中，堿是質子的接受者。那些能被堿催化的反應物必須是含有容易把質子轉移給堿而成中間絡合物的分子。這類化合物常用堿來誘導生成負碳離子，來推動反應的進行。相轉移催化反應歷程，以鎓鹽類相轉移催化反應歷程為例 (文字解釋在課本P86-87)5、酶催化反應的特點是什么？影響酶活性的因素有哪些？特點：a催化效率高b專一性強c反應條件溫和d酶的活性是受調節(jié)和控制的影響酶活性的因素：熱（溫度）介質的酸堿度（pH值）氧化等眾多因素6、化學制藥試驗設計的優(yōu)選方法有那些、其步驟是什么？（1）單因素平行試驗優(yōu)化法：1、平分法2、黃金分割（0.618）法3、分數(shù)法4、拋物線法多因素試驗優(yōu)化法：1、正交試驗及優(yōu)化法2、均勻設計及優(yōu)化法3、單純形試驗優(yōu)化法（2）正交試驗設計及優(yōu)化法的步驟：1、確定考察研究的因素及水平數(shù)（通過文獻資料等調研）2、列出考察因素水平表3、根據考察因素水平表，選取正交試驗方案表Ln(tq)4、實施試驗并記錄結果5、實驗結果分析（采用極差分析法）并得出試驗結論均勻設計優(yōu)化法的步驟：1、確定考察研究的因素及其取值范圍（通過文獻資料等調研）2、制定因素水平表，找出均勻設計表3、根據考察因素及水平，選取均勻設計試驗方案表并實施試驗4、用高級語言程序進行數(shù)據處理，分析回歸方程并得出試驗結論。多因素單純形實驗優(yōu)化法：1、確定初始點值，由初始點條件找出單純形其它各點2、在單純形各頂點條件下實施實驗，并比較試驗結果，去掉最差點，取其反射點，構成新的單純形頂點3、在新的單純形頂點n+2條件下實施實驗，并比較結果A、C、D，如果C最差，去掉最差點C，取其反射點n+3，又構成新的單純形頂點n+3 4、在新的單純形頂點n+3條件下實施實驗，并比較結果，去掉最差點，取其反射點n+4，又構成新的單純形頂點n+4。如此不斷往復直至找到目標最佳值。第四章 手性藥物的拆分制備技術1、一般的光學異構藥物的拆分方法有哪些、其機理含義是什么？播種結晶法：加熱至飽和狀態(tài)，加入其中一些單旋體，冷卻，首先析出加入的同種單旋體，再加入外消旋體混合物，再冷卻，另一種單旋體結晶析出。形成非對稱性異構體結晶拆分法：加入旋光物質，與一對外消旋體發(fā)生化學反應，形成兩種非對稱異構體，加入溶劑，使新生成的兩種物質的溶解度差異大，加熱至飽和狀態(tài)，冷卻析出溶解度小的物質，脫除拆分劑，得到純凈的單旋體。微生物式酶作用下的拆分方法：在微生物式酶的作用下，其中一種物質發(fā)生反應，另一種不發(fā)生反應，被分解的物質溶解度小。加熱至飽和狀態(tài)，冷卻，析出被分解的物質，得到未分解物質的純凈物。高效色譜拆分方法：一對外消旋體經過填充有吸附劑色譜柱，易結合的物質A留下來，不易結合的物質B旋光洗脫出來，再用洗脫劑物質A洗脫下來，得到純凈的單旋體。第五章 中試放大與生產工藝規(guī)程1、在合成藥物工藝研究中的中試放大的研究內容有那些？如何進行中試放大的研究？放大階段的研究主要內容有：1、生產工藝路線的復審2、設備材質與型式的選擇3、攪拌器型式與攪拌速度的考察4、反應條件的進一步研究5、工藝流程與操作方法的確定6、 原輔材料、中間體的質量的監(jiān)控。中試放大的研究方法：經驗放大法、相似放大法、數(shù)學模擬放大法等幾種2、物料衡算的基本內容有哪些？物料衡算的步驟有哪些？物料衡算的基本內容：其一是對已有的生產設備和裝置：利用實際測定的數(shù)據，計算出另一些不能直接測定的物料量，利用計算結果，對生產情況進行必要的分析，作出判斷，提出整改措施。其二是為了設計一種生產設備和裝置：根據設計任務先作物料衡算，求出每個主要設備進出的物料量，然后再作能量衡算，求出設備或過程的熱負荷，從而確定設備尺寸及整個生產工藝流程。物料平衡的計算步驟：1、收集計算必要的基本數(shù)據2、列出化學反應方程式3、選擇物料計算的基準4、進行物料衡算5、列出物料衡算表3、生產工藝規(guī)程的主要作用是什么？其基本內容有那些？生產工藝規(guī)程的主要作用：1、生產工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產的指導性文件2、生產工藝規(guī)程也是生產的準備工作的依據3、生產工藝規(guī)程又是新建、改建、擴建車間或工廠的基本技術條件生產工藝規(guī)程的具體內容如下：1、產品概述2、原輔材料和包裝材料質量標準及規(guī)格3、化學反應過程及生產工藝、設備流程圖4、生產工藝過程5、中間體和半成品的質量標準和檢驗方法6、技術安全與防火、防爆7、資源綜合利用和“三廢”處理8、操作工時與生產周期9、勞動組織與崗位定員10、設備一覽表及主要設備生產能力11、原輔材料、能源消耗定額和生產技術經濟指標12、物料平衡13、附錄（有關常數(shù)及計算公式等）4、如何進行生產工藝規(guī)程的制訂與修訂？1、擬定合理的生產工藝路線2、熟悉產品的性能、用途、工藝過程和反應原理等相關技術問題3、審查各項技術要求是否合理4、規(guī)定各工序、崗位采用的設備流程、工藝流程、車間布置（設計）等5、確定或完善各工序或崗位技術要求及檢驗方法。6、審定“三廢”治理及安全技術措施7、編寫生產工藝規(guī)程第六章 化學制藥和環(huán)境保護1、化學制藥廠“三廢”的特點是什么？防治污染的主要措施有那些？“三廢”的特點是1. 數(shù)量少、組分多、變動性大 2. 間歇排放 3. pH值不穩(wěn)定 4. 化學需氧量（COD）高防治污染的主要措施：(一)采用綠色生產工藝 a.設計或重新設計少污染或無污染的生產工藝 b.優(yōu)化工藝條件c. 改進操作方法d. 采用新技術(二)循環(huán)套用（三）綜合利用（四）改進生產設備，加強設備管理2、廢水治理的基本方法有那些？廢水污染的控制指標有那些？物理法：是利用物理作用將廢水中呈懸浮狀態(tài)的污染物分離出來，在分離過程中不改變其化學性質，如沉降、氣浮、過濾、離心、蒸發(fā)、濃縮等。 化學法：是利用化學反應原理來分離、回收廢水中各種形態(tài)的污染物，如中和、凝聚、氧化和還原等。物理化學法：是綜合利用物理和化學作用除去廢水中的污染物，如吸附法、離子交換法和膜分離法等。生物法：是利用微生物的代謝作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態(tài)的有機污染物轉化為穩(wěn)定、無害的物質，如H2O和CO2等。指標： a. 第一類污染物： 指能在環(huán)境或生物體內積累，對人體健康產生長遠不良影響的污染物。國家污水綜合排放標準中規(guī)定的此類污染物有9種，即總汞、烷基汞、總鎘、總鉻