臨床評價中效力與效果區(qū)別的探討1.doc

精品論文臨床評價中效力與效果區(qū)別的探討1青雪梅，劉保延，王永炎 中國中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 (100700) e-mail: 摘要：“效力”與“效果”是臨床療效評價中兩個重要概念，本文闡述了二者內(nèi)涵的異同。進(jìn)一步探討效力研究與效果研究分別對應(yīng)的解釋性隨機(jī)對照試驗與實用性隨機(jī)對照試驗的區(qū) 別，以及它們在療效評價中不同階段的適用價值。該研究對中醫(yī)臨床療效評價過程中，明確研究目的，定位好恰當(dāng)?shù)难芯侩A段，選擇合適的設(shè)計方案具有借鑒作用。關(guān)鍵詞：效力；效果；實用性隨機(jī)對照實驗；中醫(yī)；療效評價0. 引言中醫(yī)療效是中醫(yī)學(xué)賴以生存和發(fā)展的基石，也是中醫(yī)歷經(jīng)數(shù)千年不衰的根本原因。引進(jìn) 與明晰國際臨床試驗中與療效相關(guān)的“效力”與“效果”兩個重要概念，探討二者研究方法上的 差別及在療效評價中不同階段的適用價值，對中醫(yī)療效評價中根據(jù)不同研究目的選擇合適的 設(shè)計方案具有重要借鑒意義。1. 效力與效果的區(qū)別國際醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中表達(dá)與療效有關(guān)的概念，頻繁地用到兩個專門術(shù)語效力（efficacy） 和效果（effectiveness）。它們看起來很相似，實則表達(dá)著不同的內(nèi)涵。效力指干預(yù)措施在理 想條件下所能達(dá)到的最大期望作用；效果指干預(yù)措施在實際真實條件下所能達(dá)到的作用大小 1,2。顯然，一個強(qiáng)調(diào)理想條件，一個強(qiáng)調(diào)實際條件。而臨床中常提到的“療效”一詞，往往 是指實際條件下的干預(yù)效果3。區(qū)分效力與效果，不但對于研究目的的確定、研究設(shè)計方案 的選擇有指導(dǎo)作用，而且對于研究階段的分析、研究實施環(huán)境和條件的關(guān)注都有借鑒作用。效力強(qiáng)調(diào)理想條件下干預(yù)的自身作用，目的在于解釋干預(yù)的作用機(jī)制，怎樣有效？絕對 的理想條件不可能存在，理想條件是相對于實際條件而言，通過人為的營造和限制，使研究 獲得最好的內(nèi)部真實性，以明確干預(yù)的特異性作用。所謂理想條件，主要由診斷的準(zhǔn)確性、 病人的依從性以及醫(yī)生的技術(shù)和能力等因素決定。效力研究時常配有較好的經(jīng)費(fèi)資源和研究 團(tuán)隊，干預(yù)措施統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，高度選擇同質(zhì)性人群，如排除有合并癥的人群，排除依從性不 好的人群，類似于實驗室的嚴(yán)格控制。無論陽性結(jié)果還是陰性結(jié)果，都能夠直接歸因于干預(yù) 4。換言之，效力體現(xiàn)的是干預(yù)措施的凈效應(yīng)，干預(yù)與結(jié)局指標(biāo)具有直接的因果關(guān)系。確立 新的干預(yù)效力對推進(jìn)醫(yī)學(xué)知識非常重要。尤其對藥物性治療來說，效力是一個藥物自身的一 般特征3。如臨床新藥研究，首先要肯定效力，然后進(jìn)一步評價臨床實際的效果。然而，效力研究證明本質(zhì)上有凈利益的特異性治療在推廣到臨床實際階段中，它的效果 依然是不確定的。我們知道，隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials, rcts）是評價一項 干預(yù)措施在研究人群（population）中的“平均”利益和風(fēng)險。在效果研究中需要評價干預(yù)在 實際人群中實際衛(wèi)生條件下的療效，旨在做出更好的臨床決策。這需要考慮不同臨床場所的 實施情況，和擴(kuò)寬到異質(zhì)性人群的效果，強(qiáng)調(diào)研究的外部真實性。那些在理想條件被排除的 病人，如服過其它藥物的病人、有并發(fā)癥的患者以及依從性不好的人在實際中都是需要接受1本課題得到國家“973”項目（2006cb504601）；中國博士后科學(xué)基金資助項目（20070410130）的資助。- 1 -干預(yù)治療，所以需要一并評價。與關(guān)注生物學(xué)效應(yīng)的效力研究不同，大多效果研究中更關(guān)注健康服務(wù)和患者關(guān)心的結(jié)局（outcome）研究。理想條件下有效力，而實際中沒有效果，其 原因可能由于在較大的衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)環(huán)境中，缺乏合適的執(zhí)行，或者患者的弱接受性或弱依 從性。對比效力研究，效果研究時常要求更寬范圍的方法學(xué)工具，包括試驗設(shè)計和非試驗設(shè) 計5。效果是效力和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件和水平的綜合結(jié)果，不是一項干預(yù)的普遍特征，它的 大小往往隨地區(qū)和人群的不同而不同。也就是說，一項干預(yù)措施在實際應(yīng)用時作用的大小， 主要由效力和外在的醫(yī)療衛(wèi)生條件兩個因素決定3。顯然，理想條件下干預(yù)有效力，在實際條件下不一定都有效果，可能有效、可能無效、 或者害處大于益處。反之，如果干預(yù)在實際中有效果，其理想條件下就一定有效力么？答案 自然是不一定，因為效果歸因于效力與實際衛(wèi)生條件的共同作用，有效可能來自干預(yù)之外的 實際衛(wèi)生條件，而非干預(yù)的特異作用4。2. 解釋性隨機(jī)對照試驗與實用性隨機(jī)對照試驗的區(qū)別更好地理解效力與效果在臨床評價中的區(qū)別，需要明晰兩者的研究設(shè)計。效力試驗即經(jīng) 典的隨機(jī)安慰劑雙盲對照試驗，也稱解釋性隨機(jī)對照試驗（explanatory randomized controlled trials，erct），是理想條件下的試驗，回答干預(yù)怎樣有效。效果試驗也稱實用性隨機(jī)對照試 驗 pragmatic randomized controlled trials，prct）2，在國際上近 10 余年來不斷深化進(jìn)展， 是驗證干預(yù)在臨床真實條件下的實際效果，回答干預(yù)有效么。一個好的試驗設(shè)計需要權(quán)衡六 個要素，即研究因素干預(yù)(intervention)、研究對象人群(population)、結(jié)局（outcome）和時間(time)；對照（control）和場所（setting），我們簡稱 picost 設(shè) 計模式。picost 為 population、intervention、control、outcome、setting、time 六個要素單詞的首字母縮寫，要素的抽提借鑒于國際循證醫(yī)學(xué)的反向思維6。運(yùn)用 picost 設(shè)計模式，可以幫助臨床研究者更好地理解 erct 與 prct 的設(shè)計區(qū)別（表 1）7，快速掌握臨床設(shè)計 的核心內(nèi)容。表 1 picost 模式分析 erct 與 prct 的區(qū)別解釋性隨機(jī)對照試驗（效力試驗）實用性隨機(jī)對照試驗（效果試驗）p納入依從性好的同質(zhì)人群，排除已接受其它藥物 的人群，排除有并發(fā)癥的人群，允許推論來自小 樣本。納入對象為臨床接受研究干預(yù)的實際靶人群，包括依從性不好的人群、合并癥患者或者使用過其他藥 物的研究對象。強(qiáng)調(diào)人群的代表性，有較少的排除 標(biāo)準(zhǔn)，盡可能反映出臨床實際中有變化的異質(zhì)性人 群，樣本量較大。i將干預(yù)簡單化，意味著同一治療提供給每一位受試對象。所謂同一治療，因為采用安慰劑雙盲設(shè) 計，干預(yù)與對照的治療形式完全統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化。針 對每一受試者，干預(yù)的參數(shù)如劑量、時程、給藥 方式等保持固定不變。臨床實際中多數(shù)治療都是復(fù)雜的，針對復(fù)雜干預(yù)的 研究。允許臨床醫(yī)師或者患者對治療有選擇上的傾 斜，并不意味著同一治療提供給每一位患者。將復(fù) 雜干預(yù)“打包”，評價的是復(fù)雜干預(yù)的總療效。c使用安慰劑對照，目的研究干預(yù)的特異性療效，解釋干預(yù)機(jī)理。很少用安慰劑對照，與通用的常規(guī)療法比較，朝向提供最佳治療決策。o強(qiáng)調(diào)以疾病為導(dǎo)向的結(jié)局，用生理或生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)，利于解釋干預(yù)的生物學(xué)基礎(chǔ)的反應(yīng)。常常考 慮一個特異性結(jié)局測量，期望獲得最大的凈效 應(yīng)。強(qiáng)調(diào)以患者為導(dǎo)向的臨床結(jié)局，普遍是多重指標(biāo)， 包括生活質(zhì)量和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。盡可能測量代表 健康受益的全程，強(qiáng)調(diào)遠(yuǎn)期終點結(jié)局。s常常是一個研究場所，理想化的類似于實驗室條確保能在多個場所實施，于實際條件下的研究。受- 5 -件下的研究，比較嚴(yán)格的限制入選病人。最大化控制背景因素的不利影響，配以較好的醫(yī)療衛(wèi)生 服務(wù)管理，強(qiáng)調(diào)研究結(jié)論的內(nèi)部真實性。試患者的治療除了隨機(jī)分配外，其余盡力符合臨床真實情況，強(qiáng)調(diào)研究結(jié)論的外部真實性。如果意識 到不同組間背景因素存在差異，prct 設(shè)計中盡可 能的利用這些差異而不是忽略它，考慮最優(yōu)化的協(xié) 同設(shè)計，時常會并行定性研究方法或疊加設(shè)計。t觀察時點以短期的生物效應(yīng)為主，隨訪時間較短。研究周期較長，強(qiáng)調(diào)遠(yuǎn)期的臨床結(jié)局，隨訪時間較長。總結(jié)效力研究與效果研究的區(qū)別（圖 1），它們可謂研究目的不同，隸屬于不同的研究階段。西醫(yī)自下而上的研究模式，藥物研究由分子水平到實驗動物再到人體，從少量人群的 理想效力研究再擴(kuò)大到較大量人群的實際效果研究，是個循序漸進(jìn)的研究模式。針對同一干 預(yù)的研究，效力研究在前，如果理想條件下有效力，且利益大于害處，才會進(jìn)一步再驗證實 際條件的效果。所以，西醫(yī) erct 和 prct 設(shè)計是針對效力和效果不同階段的設(shè)計。兩階段 不同的研究目的決定了選擇不同的對照，erct 選擇安慰劑對照，以其獲得干預(yù)的最大生物 學(xué)效應(yīng)，對明確有效的機(jī)制具有較高價值；prct 選擇通用的療法做對照，比較哪一種療法 更有效，以其獲得最佳臨床決策。兩種 rct 對人群的選擇、結(jié)局指標(biāo)的選擇、研究周期都 有所不同，對場所條件的控制也不同。效力研究的 erct 是在理想條件下獲得干預(yù)的凈效應(yīng)， 也稱干預(yù)的特異性效應(yīng)或絕對效應(yīng)；而效果研究的 prct 擴(kuò)大了研究場所和非同質(zhì)人群，考 慮實際衛(wèi)生條件的復(fù)雜影響，研究干預(yù)與場所附帶的社會背景因素的協(xié)同效應(yīng)，常與通用的 常規(guī)療法比較獲得相對效應(yīng)。圖 1 效力研究與效果研究的區(qū)別注：一項干預(yù)治療 a 的總效應(yīng)包括干預(yù)的特異性作用、醫(yī)療實踐過程中非特異的安慰效應(yīng)、疾病自然轉(zhuǎn)歸 和向均數(shù)回歸等。總效應(yīng)取決于 picost 模型的 piost 五要素。效力研究采用 erct 設(shè)計，選擇安慰劑 a 對照，控制在理想的最優(yōu)條件下，評價干預(yù)的凈效應(yīng)，也稱干預(yù)的特異性效應(yīng)或絕對效應(yīng)。效果研究采用 prct 設(shè)計，選擇常規(guī)治療 b 對照，考慮了實際場所衛(wèi)生條件的復(fù)雜影響，研究干預(yù)治療 a 與場所的協(xié)同 效應(yīng)，與通用療法 b 比較獲得相對效應(yīng)。3. 中、西醫(yī)療效評價的不同難點西醫(yī)研究是自下而上，西藥開發(fā)多從機(jī)理研究開始，探索生物學(xué)靶點，設(shè)計和合成相關(guān) 的化學(xué)分子，由離體及動物實驗，再到臨床各期試驗檢驗其療效。其科研方法來源于現(xiàn)代的 還原論、實證主義。其療效評價是由簡單到復(fù)雜的過程。中醫(yī)學(xué)的思維體系與西醫(yī)學(xué)截然不 同，其醫(yī)理認(rèn)知直接來源于臨床實踐，而非實驗室。如果說當(dāng)前西醫(yī)的研究策略是“以病為 核心，以科學(xué)解釋為導(dǎo)向”的研究模式，而中醫(yī)的研究策略則可能是“以人為核心，以臨床評 價為導(dǎo)向”的研究模式”。西醫(yī)方法學(xué)的難點是如何將實驗室數(shù)據(jù)搬到臨床床前，于是出現(xiàn)了系統(tǒng)生物學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī) 學(xué)和整體醫(yī)學(xué)等研究熱點。而我們的難點是如何將有效的、復(fù)雜的臨床經(jīng)驗，按科學(xué)范式的 語言客觀地表達(dá)出來，提出科學(xué)證據(jù)。中醫(yī)的治療怎樣有效和是否安全一直是國內(nèi)外關(guān)注的 焦點，目前尚未得到國際認(rèn)可，被稱為主流醫(yī)學(xué)之外的補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)（complementary and alternative medicine, cam）。在療效評價方面，西醫(yī)耗費(fèi)大量的人力、物力和財力資源，對 藥物干預(yù)的機(jī)制很清楚。但是從機(jī)理清楚的效力被肯定后，再轉(zhuǎn)化到復(fù)雜條件的效果驗證中，卻不盡滿意。為什么不能看到更多的健康促進(jìn)研究轉(zhuǎn)化成實際療效，西醫(yī)學(xué)者已開始重新審視臨床試驗中最關(guān)鍵的步驟“效力到效果的轉(zhuǎn)化研究”的方法學(xué)問題8。他們總結(jié)出 re-aim 評價框架，提出好的效力或效果設(shè)計的關(guān)鍵特征。re-aim 是 reach（范圍），efficacy 或 effective( 效力或效果取決于研究階段) ，adoption （采納），implementation （實施），和 maintenance（持續(xù)）五個研究策略的縮寫，re-aim 模式強(qiáng)調(diào)了效力或效果研究設(shè)計中內(nèi)部 真實性與外部真實性的平衡9。中醫(yī)的臨床療效評價，一方面需要十分關(guān)注西方方法學(xué)的研究動態(tài)，另一方面，也必然 要重視中醫(yī)自身特色。鑒于不同的醫(yī)學(xué)理論，我們不可能完全套搬西醫(yī)的研究方式，但是需 要在科學(xué)意義上尋找共同規(guī)律而接軌。不同于西方的“如何將科學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐”的難 點，我們的困惑是“如何將有效的臨床實踐轉(zhuǎn)化為科學(xué)的證據(jù)”，迫切需要合適的方法學(xué)支持。 眾多學(xué)者提出了中醫(yī)研究應(yīng)是自上而下的研究模式，強(qiáng)調(diào)以臨床療效為導(dǎo)向的研究策略10。 至于療效評價中，效果與效力哪一個研究在前，是否該與西醫(yī)研究次序一致？可謂仁者見仁， 智者見智。vinjar f 等提出補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)從臨床實踐到生物學(xué)機(jī)制的五期研究模式，一期： 背景、范式及哲學(xué)的理解與利用（當(dāng)前什么狀態(tài)？）；二期：安全情況(安全么？)；三期： 比較的效果（整體系統(tǒng)的效果是什么？）；四期：組成成分的效力（治療中一個特異成分的 效力是什么？）；五期：生物學(xué)機(jī)制（如何解釋治療的生物學(xué)基礎(chǔ)？）11。顯然，該研究組 提倡補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)的效果研究在前，肯定了整體效果后，再進(jìn)一步研究單個成分的效力。無 論何種研究次序，是從簡單到復(fù)雜還是由復(fù)雜到簡單，或是兩條都可存在的研究路線，筆者 認(rèn)為效力與效果應(yīng)是兩個不能混淆的需要明晰的設(shè)計概念。一個回答實際中有效么，一個回 答如何有效。區(qū)分與療效相關(guān)的“效力”與“效果”內(nèi)涵，對中醫(yī)臨床療效評價過程中明確研究 目的，定位好恰當(dāng)?shù)难芯侩A段，選擇好合適的設(shè)計方案具有重要借鑒作用。參考文獻(xiàn)1 macrae kd. pragmatic versus explanatory trialsj. int j technol assess health care 1989, 5(3): 333-3392 flay br. efficacy and effectiveness trials (and other phases of research) in the development of health promotion programsj. prev med. 1986, 15:451474.3 李立明，葉冬青，詹思延. 流行病學(xué)m. 人民衛(wèi)生出版社. 2007 年 7 月第 6 版:1334 max h p, adrian r w. efficacy and effectivenessj. focus altern complement ther 1999; 4: 109105 brahmajee k.n; rodney a.h, eric r.b. beyond the randomized clinical 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