天然產(chǎn)物化學(xué)-生物堿.ppt

天然藥物化學(xué),一、概述,十九世紀(jì)德國(guó)學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine) 現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種 全國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品大全中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種 植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：,一、概述,鴉片中的嗎啡鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿止喘作用 長(zhǎng)春花中的長(zhǎng)春堿抗癌活性 黃連中的小檗堿抗菌消炎作用 山莨菪堿抗中毒性休克作用 生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮,普魯卡因 procaine (合成品)局麻藥,古柯堿 cocaine （可卡因）,指天然產(chǎn)的一類(lèi)含氮的有機(jī)化合物； 多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽； 大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)； 多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性。,一、概述,分布 存在于一百多個(gè)科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。,生物堿的定義,一、概述,1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。 2.成 鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類(lèi)：烏頭酸、綠原酸等；無(wú)機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。 3.苷 類(lèi)：以苷的形式存在于植物中； 4.酯 類(lèi)：多種吲哚類(lèi)生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。,存在形式,一、概述,命名規(guī)則 1. 類(lèi)型的命名 基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類(lèi)等； 以來(lái)源植物命名，如石蒜科生物堿等。 2.單體成分的命名 以植物來(lái)源的屬、種的名稱(chēng)命名；如 一葉萩堿 也有以生理活性或藥效命名，如：?jiǎn)岱?使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,一、概述,分類(lèi)方法 1.按植物來(lái)源分類(lèi)； 如：石蒜生物堿，長(zhǎng)春花生物堿； 2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)； 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿； 3.按生源結(jié)合化學(xué)分類(lèi)； 如：來(lái)源于鳥(niǎo)氨酸的吡咯生物堿。,本 章 內(nèi) 容,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、分類(lèi),有機(jī)胺類(lèi) 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類(lèi)生物堿。,麻黃堿,麻黃堿通過(guò)激動(dòng)受體,加快心率,增加收縮力。 麻黃堿及偽麻黃堿均有升高血壓、增加心輸出量的作用。 麻黃堿興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),增加大鼠自發(fā)活動(dòng)次數(shù)。 偽麻黃堿與解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎藥配伍, 作為抗感冒藥在臨床應(yīng)用。,二、分類(lèi),吡咯衍生物 由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。,重要的分：簡(jiǎn)單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱(chēng)雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、分類(lèi),吡咯衍生物 簡(jiǎn)單的吡咯衍生物,紅古豆堿 cuscohygrine,紅古豆苦杏仁酸酯,（無(wú)活性）,（有活性）,似阿托品藥物 的散瞳等作用,二、分類(lèi),吡咯衍生物,野百合堿 monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分類(lèi),吡咯衍生物 吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶 indolizidine,一葉萩堿 securinine,二、分類(lèi),吡啶衍生物 由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。 分：簡(jiǎn)單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）,二、分類(lèi),吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分類(lèi),吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分類(lèi),莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。 分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca alkaloids）,二、分類(lèi),莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪堿（阿托品）,+,縮合,二、分類(lèi),喹啉衍生物,喜樹(shù)堿 camptothecine,治白血病和直腸癌,內(nèi)酯結(jié)構(gòu),堿化開(kāi)環(huán),成鹽溶于水,二、分類(lèi),原小檗堿型 protoberberine,小檗堿、藥根堿是黃連、黃柏中的有效成分,二、分類(lèi),原小檗堿型,二、分類(lèi),嗎啡烷型,嗎啡烷 morphinane,本 章 內(nèi) 容,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),（一）一般性質(zhì) 1.形態(tài)多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。 少數(shù)常溫下液體（多不含氧，若含多成酯鍵）,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),2.顏色多為無(wú)色或白色，少數(shù)有色。,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),3.味 覺(jué)多具苦味。 4.揮發(fā)性多無(wú)揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。 5.旋光性多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸堿 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),*酸、堿均為1%。,6.溶解度 (1)游離堿,類(lèi)別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 較弱 脂溶性 + + ,季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + + +,氮氧化物 半極性 中等水溶 + + +,兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 + + + -COOH 強(qiáng) 水溶性 + + +,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (1)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。 如：,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (2)成鹽 多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好。,三、理化性質(zhì)（二）堿性,（二）堿性 1.堿性的來(lái)源,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,三、理化性質(zhì)（二）堿性,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （1）雜化方式,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （2）電子效應(yīng),連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （2）電子效應(yīng),三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （2）電子效應(yīng),氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （2）電子效應(yīng),氮原子孤電子對(duì)處于P共軛體系時(shí)，堿性減弱。,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 （4）分子內(nèi)氫鍵,若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。 （指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素 堿性強(qiáng)弱：,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 用途： 鑒別試管、TLC或PPC顯色劑； 提取分離檢查是否提取完全。 主要內(nèi)容： 1.沉淀試劑 2.反應(yīng)原理 3.反應(yīng)條件 4.結(jié)果判斷,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑 金屬鹽類(lèi) 碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3KI 紅棕色沉淀 碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI22KI 類(lèi)白色沉淀 若加過(guò)量試劑，沉淀又被溶解 氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黃色晶形沉淀,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑 酸類(lèi)硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3 乳白色 酚酸類(lèi)苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三硝基苯酚黃色 復(fù)鹽 雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑 生成難溶性復(fù)鹽 紫紅色,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 3.沉淀反應(yīng)條件 （1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行； （若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量50%； （當(dāng)醇含量50%時(shí)可使沉淀溶解） （3）沉淀試劑不易加入多量。 （如：過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）,三、理化性質(zhì),（五）沉淀反應(yīng) 4.結(jié)果的判斷 （1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑； （沉淀試劑對(duì)各種Alk的靈敏度不同） （2）直接對(duì)中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則 陽(yáng)性結(jié)果不能判定Alk的存在 陰性結(jié)果可判斷無(wú)Alk存在 氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等 + 沉淀試劑沉淀,三、理化性質(zhì),常規(guī)提純方法（排除水溶性成分的干擾）,中草藥水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,氨基酸、蛋白質(zhì) 多糖、鞣質(zhì)等,三、理化性質(zhì),（六）顯色反應(yīng) Labat反應(yīng) 5%沒(méi)食子酸的醇溶液 具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)呈翠綠色 Vitali反應(yīng) 發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液 結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽(yáng)性反應(yīng) 深紫暗紅最后顏色消失,三、理化性質(zhì),（一）一般性質(zhì) （二）堿性 （三）成鹽 （四）涉及氮原子的氧化 （五）沉淀反應(yīng) （六）顯色反應(yīng),本 章 內(nèi) 容,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 （離子交換樹(shù)脂法、沉淀法） 2.醇類(lèi)溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （1）離子交換樹(shù)脂法 （2）沉淀法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （1）離子交換樹(shù)脂法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提堿沉法,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 鹽析法：適用中等弱堿。,黃藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和,掌葉防已堿,四、提取分離（一）提取,2.醇類(lèi)溶劑提取法,生 藥,H+ / H2O,藥 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,揮醇；加酸水,堿性較弱的堿,親水性Alk,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,四、提取分離（一）提取,3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,生 藥,殘 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,堿化（如NH4OH）（使Alk游離） 滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,親水性Alk,堿性較弱的Alk,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類(lèi)溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法 （二）分離 溶解性重結(jié)晶法 堿性強(qiáng)弱pH梯度萃取 色譜法,四、提取分離,（二）分離,生物堿的分離,系統(tǒng)分離,特定分離,多用于基礎(chǔ)研究,側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用,總 堿,單體Alk的分離,類(lèi)別 指酸堿性強(qiáng)弱,部位 指極性不同,依據(jù)Alk的理化性質(zhì),四、提取分離（二）分離,1.根據(jù)Alk及