腎上腺皮質(zhì)激素類藥第30章.ppt

第三十章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥,藥理學(xué)教研室 新華那比 教授,皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。 激 素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。 具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。 調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝； 調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能； 參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；,糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞合成與分泌 氫化可的松（hydrocortisone） 可的松（cortisone） 主要影響糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，對(duì)水鹽代謝影響較小,分泌： 氫化可的松分泌量：20mg/天 應(yīng)激：200300 mg/天 正常分泌的晝夜規(guī)律： 最高：早晨： 6 8 時(shí) 最低：晚上：午夜12時(shí),第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoids,【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】,腎上腺皮質(zhì)激素類的化學(xué)結(jié)構(gòu),【Structure-effects relationships】,C12雙鍵的引入 ：可的松潑尼松 氫化可的松潑尼松龍 C16羥基的引入： 潑尼松龍曲安西龍 C6甲基的引入 ： 潑尼松龍甲潑尼龍 C9氟的引入： 潑尼松龍倍他米松 地塞米松,抗炎作用及糖代謝作用增強(qiáng),常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較,【體內(nèi)過(guò)程】,吸收：口服、注射均可吸收，亦可從皮膚、黏膜吸收 分布：入血后90與血漿蛋白結(jié)合 代謝：經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化 排泄：腎臟排泄,1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合 肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多 2.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍,【體內(nèi)過(guò)程】,1. 生理效應(yīng),糖代謝：增加肝、肌糖原含量和升高血糖 蛋白質(zhì)代謝 ：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成負(fù)氮平衡 脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可致向心性肥胖 水和電解質(zhì)代謝：保鈉排鉀,【藥理作用與機(jī)制】,糖代謝： 參與維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。 正常量：對(duì)抗胰島素，使血糖升高，維持血糖 的正常水平 升高血糖的機(jī)制： 促進(jìn)糖原異生。 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程，有利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝臟和腎臟再合成葡萄糖，增加血糖的來(lái)源。 減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用。 過(guò)量時(shí)：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘 發(fā)糖尿病的傾向。,2. 蛋白質(zhì)代謝： 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。 過(guò)量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢，肌肉萎縮無(wú)力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。,3. 脂肪代謝： 糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成 大劑量使用時(shí)，可提高血中膽固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成滿月臉和水牛背-向心性肥胖 4. 對(duì)水鹽代謝的影響： 較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收，增加鉀和氫的排出（很弱潴鈉排鉀。,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用 增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用,2允許作用 permissive action,特點(diǎn)： 抑制各種原因引起的炎癥 抑制炎癥反應(yīng)的不同時(shí)期 一定程度地降低機(jī)體的防御功能,3抗炎作用,抗炎作用的基本機(jī)制 基因效應(yīng),G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,轉(zhuǎn)錄因子（如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1，AP-1）與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過(guò)mRNA的作用合成細(xì)胞因子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。,GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。,抗炎作用機(jī)制,抑制炎癥相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄 抑制化學(xué)因子的基因轉(zhuǎn)錄 抑制黏附分子的基因轉(zhuǎn)錄 抑制炎癥介質(zhì)相關(guān)酶的基因轉(zhuǎn)錄,iNOS,COX-2,PLA2,2)促進(jìn)抗炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)脂皮素1轉(zhuǎn)錄： 糖皮質(zhì)激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等減少。 促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的轉(zhuǎn)錄： 在炎癥部位通過(guò)抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎癥的作用 促進(jìn)白細(xì)胞介素10的轉(zhuǎn)錄： 促進(jìn)白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄： 促進(jìn)細(xì)胞核因子抑制因子轉(zhuǎn)錄 NF- 具有激活炎癥、自身免疫、凋亡相關(guān)因子基因 轉(zhuǎn)錄的作用。 3)抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達(dá) 速激肽及緩激肽受體基因表達(dá)受抑制,抗炎作用作用機(jī)制,抗炎作用的機(jī)制（2）,磷脂,花生四烯酸,前列腺素,白三烯,致炎作用,磷脂酶A2,糖皮質(zhì)激素,溶酶體破裂,細(xì)胞降解,脂酶1,NO,iNOS,COX,促進(jìn)抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的轉(zhuǎn)錄 抑制磷脂酶A2 前列腺素、白三烯 促進(jìn)血清白細(xì)胞蛋白酶抗制劑的轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)IL-10的轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)IL-1受體拮抗劑的轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)I-B的轉(zhuǎn)錄 抑制炎癥相關(guān)受體基因的表達(dá),對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用，機(jī)制： 對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫的影響 對(duì)細(xì)胞因子的影響 對(duì)免疫細(xì)胞的其他影響,小劑量抑制細(xì)胞免疫 大劑量抑制體液免疫,4.免疫調(diào)節(jié)作用,抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理 使外周淋巴細(xì)胞減少，將淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織 治療量抑制細(xì)胞免疫 大劑量抑制體液免疫 消除免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng) 抗過(guò)敏作用 減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過(guò)敏介質(zhì),增加紅細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞的數(shù)量 減少血液中淋巴細(xì)胞的數(shù)量,5.對(duì)血液成分的影響,穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成 減少內(nèi)熱原的釋放，降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)內(nèi)熱原的敏感性,6.抗毒作用,抑制某些炎癥因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征和組織損傷。 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 擴(kuò)張痙攣的血管和興奮心臟。 減低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子形成。,7.抗休克作用,8.中樞作用 提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥 9.糖皮質(zhì)激素的非基因介導(dǎo)的效應(yīng),負(fù)反饋調(diào)節(jié),抗過(guò)敏效應(yīng),【臨床應(yīng)用】,替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病 嚴(yán)重感染及感染性休克 治療炎癥及防止某些炎癥的后遺癥 血液病 局部應(yīng)用,1. 替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除。,2 自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病,(1)自身免疫性疾?。?可緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。 風(fēng)濕熱, 風(fēng)濕性心肌炎, 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 全身性紅斑狼瘡, 結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎, 皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。,類風(fēng)濕結(jié)節(jié),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn) RA是一個(gè)累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性疾病，是造成人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一。,過(guò)敏性疾?。?可緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。 血清病, 過(guò)敏性皮炎, 過(guò)敏性鼻炎, 剝脫性皮炎, 頑固性重癥支氣管哮喘, 頑固性蕁麻疹, 濕疹, 嚴(yán)重輸血 反應(yīng), 血管神經(jīng)性水腫, 過(guò)敏性血小板減少性紫癜和過(guò)敏 性休克等。,慢性接觸性皮炎,(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng) 合用其它免疫抑制劑，必須指出, 上述疾病應(yīng)采取綜合治療，糖皮質(zhì)激素不是首選藥，僅在試用其它藥物無(wú)效或不能耐受時(shí)才考慮應(yīng)用。,2. 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 原則上限于嚴(yán)重感染并伴有明顯毒血癥者 (1) 嚴(yán)重急性感染：中毒性菌痢, 爆發(fā)性流行性腦膜炎, 中毒性肺炎, 重癥傷寒, 急性粟粒性肺結(jié)核, 猩紅熱及敗血癥等。 為輔助治療措施：消除有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng), 迅速緩解癥狀,防止腦, 心等重要器官的損害, 有助于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。 必須與足量有效抗生素合用: 本身無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能感染病灶擴(kuò)散而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。,因無(wú)抗病毒作用，且用后可使感染擴(kuò)散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。 但對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應(yīng)用。 (2) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應(yīng)用防止組織粘連，或疤痕形成。 如結(jié)核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 對(duì)虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。,4. 抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時(shí) 大劑量突擊治療；見(jiàn)效后立即停藥。 過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，應(yīng)首先補(bǔ)足液體、電解質(zhì)或血液, 如療效不明顯時(shí)可合用超大劑量糖皮質(zhì)激素。,5.血液病 治療急性淋巴性白血病, 再生障礙性貧血, 粒細(xì)胞減少癥, 血小板減少癥等。但停藥后易復(fù)發(fā)。 6. 局部應(yīng)用 皮膚科: 過(guò)敏性皮炎、濕疹、牛皮癬等 眼部治療：眼前部的結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜 炎,眼后部的脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎。 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用于消炎止痛。 7.預(yù)防炎癥的后遺癥 如結(jié)核性腦膜炎、心包炎等。,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 誘發(fā)或加重感染 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 誘發(fā)精神異常,【不良反應(yīng)】,1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的反應(yīng),表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等。,輕度： 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度： 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動(dòng)脈粥樣硬化 停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),Moon-shaped face,7個(gè)月 ，8450g，114/52mmHg,2停藥反應(yīng),醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 反跳現(xiàn)象,下丘腦,腺垂體,Glucocorticoids,腎上腺皮質(zhì),禁忌證,嚴(yán)重的精神病(過(guò)去或現(xiàn)在)和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術(shù)，創(chuàng)傷修復(fù)期，骨折，角膜潰瘍，腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥，糖尿病，嚴(yán)重高血壓，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。,【用法與劑量】,大劑量沖擊療法 一般劑量長(zhǎng)期療法 小劑量替代療法,適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救,適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉（腺垂體）功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。,多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等,【合理應(yīng)用原則】,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證 合理選擇，足量足療程 應(yīng)逐步減量停藥，以防引起舊病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全 及時(shí)應(yīng)用其他輔助藥物,大綱要求,掌握糖皮質(zhì)激素類藥理作用、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用 掌握糖皮質(zhì)激素類不良反應(yīng)及禁忌證,1.糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是 A.快速效應(yīng) B.基因效應(yīng) C.膜效應(yīng) D.細(xì)胞因子效應(yīng) E.轉(zhuǎn)錄因子效應(yīng),2.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素抗炎作用的機(jī)制 A.影響花生四烯酸代謝的連鎖反應(yīng) B.抑制一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的表達(dá) C.抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá) D.增加肝、肌糖原含量 E.非基因快速效應(yīng),答案,答案,3.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素的藥理作用 A.抗炎作用 B.免疫抑制 C.抗過(guò)敏 D.降血脂 E.抗休克,4.下面哪項(xiàng)不是糖皮質(zhì)激素抗休克作用的機(jī)制 A.抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生 B.穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成 C.降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性 D.提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 E.降低心臟收縮力，緩解心肌缺血狀態(tài),答案,答案,5.經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理活性的糖皮質(zhì)激素是： A.潑尼松 B.氫化可的松 C.地塞米松 D.倍他米松 E.氟輕松,6.長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素，突然停藥產(chǎn)生反跳現(xiàn)象的原因： A.ACTH 分泌增多 B.甲狀腺功能亢進(jìn) C.腎上腺功能亢進(jìn) D.患者對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制 E.患者對(duì)激素產(chǎn)生了成癮性,答案,答案,7.糖皮質(zhì)激素抗毒作用機(jī)理是： A.對(duì)抗細(xì)菌外毒素 B.中和細(xì)菌內(nèi)毒素 C.提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 D.加速細(xì)菌內(nèi)毒素的排泄 E.加速機(jī)體對(duì)細(xì)菌外毒素的代謝,8.可用糖皮質(zhì)激素治療的是： A.嚴(yán)重哮喘伴有高血壓 B.病毒感染 C.精神病人服用苯巴比妥引起的過(guò)敏性皮炎 D.急性淋巴細(xì)胞性白血病 E.帶狀皰疹,答案,答案,9.糖皮質(zhì)激素誘發(fā)消化系統(tǒng)并發(fā)癥的原因，錯(cuò)誤的是： A.抑制胃粘液分泌 B.增加胃酸分泌 C.增加胃蛋白酶分泌 D.降低前列腺素保護(hù)胃粘膜的功能 E.直接損傷胃腸粘膜,10.糖皮質(zhì)激素治療哪種休克效果最佳： A.感染中毒性休克 B.低血容量性休克 C.過(guò)敏性休克 D.心源性休克 E.疼痛性休克,答案,答案,簡(jiǎn)答題,1.簡(jiǎn)述糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用。 2.簡(jiǎn)述糖皮質(zhì)激素抗炎作用的機(jī)制。 3.簡(jiǎn)述糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有哪些。,選擇題答案：,1B,6D,7C,8D,9E,10A,2D,3D,4E,5A,1. 糖皮質(zhì)激素具有多種藥理學(xué)作用，