肝纖維化的無創(chuàng)診斷-重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院-張大志.ppt

張大志 教授,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科教授 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)委員; 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)委員; 重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)主任委員、 中華肝臟病雜志副總編輯、 中華肝臟病雜志編輯部主任,專 家 介 紹,肝纖維化的無創(chuàng)診斷,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 張大志,慢性肝病的自然發(fā)展史,正常肝臟,肝癌,現(xiàn)有的肝纖維化診斷方法,肝纖維化診斷,病原學(xué) 臨床評(píng)估 血清生化學(xué) 非創(chuàng)傷性診斷 影像學(xué) 綜合診斷 組織病理學(xué) 創(chuàng)傷性診斷,肝組織活檢(biopsy),目前診斷肝纖維化的最可靠指標(biāo)是病理組織學(xué)檢查，稱其為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是一個(gè)不完美的“金標(biāo)準(zhǔn)”。,創(chuàng)傷性纖維化診斷評(píng)估系統(tǒng),分期 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 無纖維化 無纖維化 無纖維化 無纖維化 1 匯管區(qū)擴(kuò)大 有些PF短纖維隔 匯管區(qū)擴(kuò)大 PF無纖維隔 2 多數(shù)PF短纖維隔 PF，纖維隔形成 PF，少量間隔 3 橋接纖維化 多數(shù)PF，偶有P-P 纖維隔伴小葉 間隔纖維化P-P/P-C 結(jié)構(gòu)紊亂 4 肝硬化 PF伴明顯P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明顯P-P/P-C偶有結(jié)節(jié) 6 可能或肯定肝硬化 注：PF為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；P-C為匯管-中央橋接纖維化,金標(biāo)準(zhǔn)-肝穿的局限性,創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥 疼痛 (5-20%) 嚴(yán)重并發(fā)癥 (0.1-0.2%) 死亡率(0-0.03%) 病變不均勻性影響， 樣本獲取困難，取樣誤差(1/50,000) 長(zhǎng)度不夠，20mm，含10個(gè)匯管區(qū)易出現(xiàn)低估 標(biāo)本破碎及肝包膜下纖維化假象,Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.,金標(biāo)準(zhǔn)-肝穿的局限性,觀察值變異(組內(nèi)與組間) 半定量分期系統(tǒng)可誤差1 2期，難區(qū)分F2 F1及F2 F3 觀察者差異，觀察者內(nèi)一致性約60%90%，觀察者間為70% 90% 無法用于日常隨訪,Cadranel et al. hepatology 2000:32, Wong et al. Ann Intern Med 2000:133, Diensatag J,Hepatology 2002, Afdahl 2004.,臨床評(píng)估,性別 年齡 病程和病種 飲酒狀況 BMI 病毒載量和基因型 抗病毒藥治療應(yīng)答反應(yīng) 伴代謝綜合征的組分和程度,血清生化學(xué)標(biāo)記物(直接標(biāo)記物),透明質(zhì)酸(HA)：血清HA含量可能對(duì)是否肝硬化具有鑒別作用 粘連蛋白(LN)：診斷的敏感性和特異性不及-C 人軟骨糖蛋白(YKL-40)：在AFLD患者敏感性差，在HCV患者，具有較好的特異性(81%)、敏感性(78%)以及AUC(0.81) 膠原家族 III型前膠原：與肝組織炎癥相關(guān)，不推薦用于纖維化的臨床檢測(cè) IV型膠原：對(duì)HCV患者具有較好的精確性 (AUC: 0.83) IV型膠原7S 片斷： 與IV型膠原相似或略優(yōu),血清生化學(xué)標(biāo)記物(直接標(biāo)記物),基質(zhì)金屬組織蛋白酶及其抑制劑 (MMP2和TIMP1) ： 檢測(cè)肝硬化的準(zhǔn)確性較高(AUC: 0.97)，但對(duì)輕度和中度肝纖維化的準(zhǔn)確性較差，適合于晚期肝纖維化的臨床應(yīng)用？ 細(xì)胞因子 (TGF-和TNF-)： 少數(shù)研究認(rèn)為有用，與其它的ECM檢測(cè)相比較，精確性較低,血清肝纖維化標(biāo)志物診斷的局限性,非肝臟特異性 主要反映基質(zhì)更新而非其沉積 肝內(nèi)外炎癥活動(dòng)影響其水平 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率 單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限,非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測(cè)模型(間接標(biāo)記物建模),Fibrotest Forns指數(shù) Fibrospect APRI 纖維化可能性指數(shù)（FPI) 歐洲肝纖維化組模型 上海肝纖維化模型,2001年由法國(guó)學(xué)者提出，包括2-巨球蛋白、總膽紅素、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、載脂蛋白A1和肝珠蛋白。 對(duì)于顯著肝纖維化（主要是CHC患者）(Metavir分期:F2-F4)的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血清指標(biāo)，但對(duì)于輕微纖維化(F0-F1)的陰性預(yù)測(cè)值較低,且2-MG、肝珠蛋白兩項(xiàng)指標(biāo)在臨床中不常用,限制了其使用。 Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357: 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16: 31-37.,Fibrotest,Forns指數(shù)：,2002年建立Forns纖維化指數(shù)判別式及評(píng)分系統(tǒng)： 7.8113.131In（血小板數(shù)）0.782In（GGT）3.467In（年齡）0.014In（膽固醇）。 對(duì)476名未經(jīng)治療的CHC患者進(jìn)行分析，肝纖維化陰性預(yù)測(cè)值為96%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66%，AUC為0.81。 該指數(shù)對(duì)輕微肝纖維化有良好的判別能力，但對(duì)顯著肝纖維化的陽(yáng)性診斷效率不高，這可能與其入選患者中有顯著肝纖維化者只占1/4有關(guān)。 Forns X, et al. Hepatology, 2002, 36: 986-992.,2002年由美國(guó)普羅米修斯實(shí)驗(yàn)室提出，是一種聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo) ，包括透明質(zhì)酸、2巨球蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物通過邏輯回歸模型來分析肝纖維化的嚴(yán)重程度評(píng)分范圍為0.11.0。 FibroSpect的參考標(biāo)準(zhǔn)是Metavir病理分期(F0F4)。 診斷中重度肝纖維化(Metavir病理分期:F2F4)的AUC達(dá)到0.831，當(dāng)臨界值0.36時(shí)，其敏感度和特異度在建模組為0.826和0.662，在驗(yàn)證組為0.769和0.732。但此方法不能精確鑒別纖維化各期。 Patel J ,et al. In: The 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, 2002. Patel K ,et al. J Hepatol, 2004, 41: 935-942.,FibroSpect：,天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板指數(shù)(APRI)：,2003年由Wai等提出，包括AST和血小板。 簡(jiǎn)單易行,有利于臨床驗(yàn)證，但只能可靠地分辨出晚期肝纖維化,對(duì)于大部分早期和中期肝纖維化患者，無法準(zhǔn)確了解其纖維化程度。 Wai CT, et al. Hepatology,2003,38:518-526.,2004年，Sud等提出由年齡、AST、膽固醇、胰島素抵抗、既往飲酒史等5項(xiàng)臨床和生化綜合指標(biāo)組成的預(yù)測(cè)模型。 對(duì)大多數(shù)丙肝患者能較可靠地預(yù)測(cè)顯著肝纖維化的發(fā)生（AUC為0.770.84）。 以FPI0.2為診斷界點(diǎn)，敏感性96%，陰性預(yù)測(cè)值93%；以FPI0.8為界點(diǎn)，特異性94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值87%，但其準(zhǔn)確率只有48% 。 Sud A, et al. Hepatology, 2004, 39: 1239-1247.,纖維化概率指數(shù)（FPI）：,歐洲肝纖維化模型：,2004年，歐洲肝纖維化協(xié)作組提出了由年齡、HA、PNP和TIMP-1組成的歐洲肝纖維化模型 該模型診斷中重度肝纖維化（Scheuer分級(jí)34級(jí)）敏感度90%，無或輕度纖維化（Scheuer分級(jí)02級(jí)）的陰性預(yù)測(cè)值為92%，且較適用于CHC、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。 由于該模型包含了與肝纖維化ECM代謝密切相關(guān)的指標(biāo)，能更靈敏、準(zhǔn)確地反映纖維化形成發(fā)展的動(dòng)態(tài)過程。 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.,歐洲肝纖維化模型：,Scheuer系統(tǒng)的公式(D)=-0.14ln(年齡)+ 0.616 ln(HA)+0.586 ln(PNP)+ 0.472ln(TIMP-1)-6.38。 Ishak系統(tǒng)的公式(D)=-0.08 -ln(年齡)+ 0.608 ln(HA)+0.601 ln(PNP)+0.511ln(TIMP-1)-6.26。 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713.,2005年，曾民德等通過對(duì)372例慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者進(jìn)行研究，建立了由A2M、年齡、GGT和HA四個(gè)參數(shù)組成的數(shù)學(xué)模型。 評(píng)分范圍為010，建模組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.84和0.77， cut off值8.7時(shí)其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為91.1%，陰性預(yù)測(cè)值為51.6%，特異性為95.2%， 此模型可避免39.5%的患者進(jìn)行肝活檢。 Zeng MD, et al. Hepatology,2005,42(6):1437-1445.,上海肝纖維化模型：,非創(chuàng)傷性診斷模型的特點(diǎn),有多變量回歸分析所獲取的函數(shù)判別式 AUC0.8 指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取 先后經(jīng)臨床-病理驗(yàn)證有一致性較高的DA、Sens、Spec 、 PPV、NPV 對(duì)判別CSF和肝硬化有較好的評(píng)估價(jià)值 預(yù)測(cè)模型大多數(shù)來自歐美國(guó)家，主要以慢性丙型肝炎和(或)酒精性肝病為研究對(duì)象，國(guó)外模型能否適用于我國(guó)慢性肝病患者有待進(jìn)一步驗(yàn)證。,影像學(xué)檢查,B超/CT/MRI的診斷評(píng)估 輔助診斷作用，此三項(xiàng)檢查對(duì)提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補(bǔ)價(jià)值 超聲總積分 陳煜等：肝實(shí)質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈、脾面積，每項(xiàng)以13積分，10分診斷肝硬化的Sens為86%，Spec為95% Nishura等：低頻（2 5MHz）和高頻（512MHz）探頭測(cè)定肝表面、肝邊緣、肝實(shí)質(zhì)評(píng)分，6.5分診斷肝硬化Sens為100% 血小板計(jì)數(shù)/脾直徑比值預(yù)測(cè)ALD食管靜脈曲張（EV）的存在（Gut2003，2004） 有EV者比值平均537，無EV者平均2229，比值909預(yù)測(cè)EV的Sens和Spec可達(dá)100%,影像學(xué)檢查,聲觸診組織量化技術(shù)（virtual touch quantification，VTQ）和瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（fibroscan） 通過向臟器發(fā)射低頻脈沖或低頻振動(dòng)，計(jì)算局部產(chǎn)生形變后橫向運(yùn)動(dòng)的剪切波速度，從而得出被測(cè)組織彈性量化值。,馮卉, 等. 中華超聲影響學(xué)雜志, 2010,19: 227-230.,瞬時(shí)彈性掃描儀（fibroscan, FS）是2003年由Sandrin等研制的應(yīng)用超聲波技術(shù)測(cè)定肝組織彈性的方法, 是一種新型、無創(chuàng)、快速、操作簡(jiǎn)單、可以重復(fù)及床旁測(cè)定肝臟纖維化的儀器。 無創(chuàng)、快速、操作簡(jiǎn)單、有較好的可重復(fù)性 Foucher等研究認(rèn)為，測(cè)量的深度可達(dá)4 cm，測(cè)量的表面直徑為1 cm，因此，幾乎1/500的肝臟被測(cè)量，所測(cè)量的范圍大約是肝活檢的100倍 Sandrin L, Ultrasound Med Biol, 2003, 29: 1705-1713. Lucidarme D, et al. Hepatology, 2009, 49: 1083-1089. Foucher J, et al. 40-th Annual Meeting of the EASL, April 13-17, 2004.,瞬時(shí)彈性成像（FibroScan）,27,Performance ：sample size樣本大小,FibroScan3000 mm3,肝穿Biopsy12 mm3,肝穿刺 ： 1/50,000 of the liver FibroScan : 1/500 of the liver,肝臟硬度值（LSM）正常參考值范圍,LSM正常參考值范圍為2.8-7.4kPa。 廣東社區(qū)居民無明顯肝病成年男性 的正常LSM值受年齡因素影響 (年齡60歲：5.21.3kPa，年齡60歲：5.91.8kPa)； 香港無明顯肝病人群5%95%正常參考值范圍2.87.4kPa。,Kim BK, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27: 781-788. Chen YP, et al. J Hepatol, 2010, 52: S162. Das K, et al. Hepatology, 2012, 55: 584 - 593. Wong GLH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 295-302.,Foucher等評(píng)價(jià)了711名慢性肝病患者（丙型肝炎、乙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各種病因的組合）的纖維化程度，結(jié)果F2、F=3和F=4的ROC曲線下面積分別為0.8、0.9和0.96。,FibroScan用于不同病因慢性肝病,Foucher J, et al. Gut, 2006, 55: 403-408.,Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中進(jìn)行了前瞻性 研究，結(jié)果驗(yàn)證了該定量測(cè)定有良好的診斷價(jià)值。 Ziol等對(duì)327例丙型肝炎患者進(jìn)行肝纖維化評(píng)估也證實(shí)了有良好的診斷價(jià)值。 Ledinghen等對(duì)72名HCV與HIV合并感染者的研究中，結(jié)果顯示Fibroscan結(jié)果與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性。,Castra L, et al. Gastroenterology, 2005, 128: 343-350. Ziol M, et al. Hepatology, 2005, 41: 48-54. de Ldinghen V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr, 2006, 41:175-179.,Fibroscan在丙型肝炎肝纖維化中的應(yīng)用,Fibroscan在丙型肝炎肝纖維化中的應(yīng)用,LSM14.6kPa 診斷肝硬化， LSM9.3kPa 可排除肝硬化； LSM9.3kPa 診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM7.3kPa 排除進(jìn)展性肝纖維化； LSM7.3kPa 可診斷顯著肝纖維化。,FibroScan診斷慢性丙型肝炎肝纖維化臨界值參考標(biāo)準(zhǔn),Chan HL, et al. J Viral Hepat, 2009, 16: 36-44.,Chan等對(duì)161例CHB患者進(jìn)行了前瞻性研究，并觀察了ALT水平對(duì)肝硬度測(cè)量的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)F0、F2 及F3期AUROC分別為0.80、0.87及0.93。 并認(rèn)為ALT水平升高對(duì)分期低的纖維化診斷影響最大。 作者認(rèn)為在ALT水平正常和升高的CHB患者中，應(yīng)用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺檢查。,Fibroscan在乙型肝炎肝纖維化中的應(yīng)用,Marcellin等對(duì)202例歐洲CHB患者也做了類似的研究，有29例患者拒絕肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝活檢和LSM檢查。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LSM與Metavir（r=0.65）和Ishak（r=0.65）纖維化分期顯著正相關(guān)（P0.001）。 Talwalkar等經(jīng)過大量研究也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為Fibroscan對(duì)F4期的診斷效果要優(yōu)于其他各期。,Marcellin P, et al. Liver Int, 2009, 29: 242-247. Talwalkar JA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 1214-1220.,Fibroscan在乙型肝炎肝纖維化中的應(yīng)用,FibroScan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化臨界值參考標(biāo)準(zhǔn),膽紅素異常者 LSM29.2kPa診斷肝硬化 LSM17.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM9.1kPa排除肝硬化可能， LSM7.8kPa排除進(jìn)展性肝纖維化 LSM無法確定肝纖維化分期者待膽紅素正常后再次TE檢查，應(yīng)用正常膽紅素界值診斷。,侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,FibroScan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化臨界值參考標(biāo)準(zhǔn),膽紅素正常者 LSM17.5kPa診斷肝硬化， LSM12.4kPa（ALT2ULN時(shí)為10.6kPa）診斷進(jìn)展性肝纖維化； LSM10.6kPa排除肝硬化可能； LSM9.4kPa診斷顯著肝纖維化； LSM7.4kPa排除進(jìn)展性肝纖維化； LSM7.49.4kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活檢。,侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,FibroScan診斷慢性乙型肝炎肝纖維化臨界值參考標(biāo)準(zhǔn),轉(zhuǎn)氨酶正常者 LSM12.0kPa診斷肝硬化， LSM9.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化， LSM9.0kPa排除肝硬化， LSM6.0kPa排除進(jìn)展性肝纖維化， LSM6.09.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活檢。,侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,FibroScan診斷乙肝肝纖維化分期演示,侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,LSM9.8kPa者考慮進(jìn)展性肝纖維化而應(yīng)接受臨床干預(yù)， LSM處于7.99.8kPa者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)； LSM7.9kPa者接受定期LSM監(jiān)測(cè)及減體重干預(yù)。 M型探頭檢測(cè)失敗患者可考慮XL型探頭檢測(cè)，診斷界值下調(diào)12 kPa。,FibroScan診斷NAFLD肝纖維化臨界值參考標(biāo)準(zhǔn),侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,FibroScan用于膽汁淤積性肝病,Corpechot C, et al. Hepatology, 2006, 43:1118-1124.,PBS & PSC F2: 7.3 kPa（靈敏度：0.82；特異性：0.79） F4: 17.3 kPa（靈敏度：0.87；特異性：0.95） 評(píng)價(jià)慢性膽汁淤積疾病纖維化分期的簡(jiǎn)單可靠的工具。,FibroScan用于肝移植后隨訪,124例丙肝肝移植患者HVPG和肝硬度測(cè)量的配對(duì)比較,ROC 分析,門靜脈高壓診斷 (HVPG 6 mm Hg): AUROC = 0.93 最佳臨界值 = 8.74 kPa （with S, Sp, PPV and NPV of 90%, 81%, 81%, and 90%, respectively）,嚴(yán)重門靜脈高壓診斷 (HVPG 10 mm Hg): AUROC = 0.94,Carrin JA, et al. Liver Transpl, 2006, 12: 1791-1798.,無創(chuàng)、無痛、無并發(fā)癥; 采用超聲系統(tǒng)，價(jià)格便宜; 檢查快速(5min)、方便，實(shí)現(xiàn)床邊和門診檢查; 結(jié)果客觀; 不依賴于操作人員，重復(fù)性好; 不僅可用于無創(chuàng)診斷肝纖維化，還可用于監(jiān)測(cè)肝臟疾病的發(fā)展，也可用于評(píng)價(jià)抗病毒療法或抗纖維化療法的效果。,FibroScan的優(yōu)點(diǎn),侯金林，賈繼東等，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(FibroScan)診斷肝纖維化專家意見。中華肝臟病雜志，2013，第6期（待出版）,FibroScan測(cè)定值的影響因素,ALT：ALT是獨(dú)立影響肝臟纖維化FS測(cè)定值的因素，ALT正常者的肝臟硬度值較ALT升高者低，當(dāng)ALT升高時(shí)，患者的肝硬度值可升高1.33.0倍。肝臟硬度值除受肝纖維化程度影響外, 還受肝細(xì)胞炎癥、水腫、肝臟血管充血影響。 Coco B, et al. J Viral Hepat, 2007, 14: 360-369. TBil： TBil的升高使肝臟硬度測(cè)定值升高。 Millonig G, et al. Hepatology, 2008, 48: 1718-1723. 為提高FS診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性，應(yīng)該考慮在患者轉(zhuǎn)氨酶水平或膽紅素水平恢復(fù)正常后再行FS檢查。,FibroScan測(cè)定值的影響因素,Sagir A, et al. Hepatology, 2008, 47: 592-595.,FS檢測(cè)急性肝炎患者所得的肝硬度值偏高，且總膽紅素（TBil）水平、肝細(xì)胞炎癥、水腫、肝臟血管充血等也影響肝臟硬度值,急性肝炎與急性肝炎恢復(fù)期血清ALT水平和肝臟硬度,呋喃妥因誘導(dǎo)的急性中毒性肝炎的ALT、膽紅素與肝臟硬度變化,超重和肥胖患者（BMI值28 ）檢查不易成功，因?yàn)橹窘M織將對(duì)低頻剪切波和超聲波產(chǎn)生強(qiáng)烈的衰減作用 肝臟內(nèi)部的大血管將有可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)果，因此診斷時(shí)需要避開大血管結(jié)構(gòu)。 肝炎患者ALT水平升高時(shí)，