歐盟GMP對注射用水純水純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證敖慶波2.ppt

歐盟GMP對注射用水、純水、 純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗證,吉林省華通制藥設(shè)備有限公司 敖慶波 ,,2,2009-2,吉林省華通制藥設(shè)備有限公司,多效蒸餾水機 純蒸汽發(fā)生器 純化水制備系統(tǒng) 儲存和配制用罐類容器 潔凈管道工程,,3,2009-2,工藝用水的種類和選用,,4,2009-2,中國藥典水的種類,中國CP2005 飲用水：符合生活飲用水標準國家 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。 無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 現(xiàn)實生產(chǎn)中 還有介于其中的其他種類，但基本上以藥典水為界限附加其他指標定義,,5,2009-2,中國制藥工藝用水選擇,資料來源：2003版驗證指南,,6,2009-2,歐盟對工藝用水的分類,Potable Water 飲用水 Purified Water 純化水 WFI 注射用水,,7,2009-2,歐盟EMEA用水指導(dǎo),European Medicines Evaluation Agency歐洲藥品評估機構(gòu)，現(xiàn)稱歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA） 關(guān)于用水的指導(dǎo)www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,,8,2009-2,純化水水質(zhì)標準,,9,2009-2,注射用水水質(zhì)標準,,10,2009-2,ISPE 用水選擇決策樹總結(jié),位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems 藥品生產(chǎn) 無菌生產(chǎn) - 注射用水， 非無菌生產(chǎn) - 純化水， 中藥 - 飲用水， 清潔用水， 初洗 - 飲用水； 終洗 - 同藥品生產(chǎn) 實驗室用水 有GMP要求 - 同藥品生產(chǎn) 沒有GMP要求 - 根據(jù)實際需要,,11,2009-2,參數(shù),注射用水 制備方法-蒸餾法 內(nèi)毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100ml 電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25 TOC-(報警限350ppb,) 處置限500ppb 溫度不低于70 純化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1ml 電導(dǎo)率-(報警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25 TOC-(報警限350ppb,) 處置限500ppb 分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s（雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s,,12,2009-2,參數(shù),純蒸汽 藥典注射用水指標 飽和度或干燥度不低于0.9（金屬材料滅菌不低于0.95） 不凝性氣體不超過3.5ml/100ml 過熱度不超過25C 可參考的文獻 ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南,,13,2009-2,純蒸汽可參考的文獻,USP Pure Steam專論 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 協(xié)會的濕熱滅菌工藝驗證指南,,14,2009-2,質(zhì)量,,15,2009-2,儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求,,16,2009-2,總體要求,儲存分配系統(tǒng)保持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)標準 易于清潔、操作、維護,,17,2009-2,建造材料,無毒、不反應(yīng)、不脫落、不溶出、不腐蝕 316L、304 PTFE,PVDF 保溫不應(yīng)含氯,,18,2009-2,罐,首選立式 放在制水間，而不是潔凈區(qū) 安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器 熱系統(tǒng)過濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼 必要時充氮保護，充氮時需經(jīng)過濾，并注意安全 應(yīng)能排凈 加裝適當數(shù)量的噴淋球 避免多罐設(shè)計,,19,2009-2,換熱器,優(yōu)選雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器 如不用此種結(jié)構(gòu)，應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè)，并建立定期驗證機制,,20,2009-2,泵,衛(wèi)生泵 結(jié)構(gòu)合理，材料合理，易于清洗、維護，并與選定的消毒方法相適應(yīng) 例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料 應(yīng)該變頻控制，以實現(xiàn)回水流速的要求 最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換,,21,2009-2,紫外燈UV,有計時器或照度計或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評估UV有效性的方式） 耐溫的要求或控制流程的要求 波長254nm,,22,2009-2,空氣過濾器,疏水性濾芯 PTFE PVDF 蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要） 在位消毒 完整性測試,,23,2009-2,閥門,衛(wèi)生閥門 純化水可選蝶閥*、隔膜閥 注射用水可選蝶閥*、隔膜閥 純蒸汽可選衛(wèi)生球閥 閥門安裝應(yīng)符合說明書要求,,24,2009-2,環(huán)路系統(tǒng),管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋連接 管管對接檢測要求（焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%X射線）。 持續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球 連續(xù)的湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/s 排凈能力:適當?shù)钠露?.5%-1% 、盡可能減少死角2D 光滑清潔的內(nèi)部表面狀態(tài)Ra0.8 0.6，表面鈍化 管道應(yīng)作保溫，潔凈區(qū)管道保溫層應(yīng)外被304保溫護套，非潔凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護套。 穿越不同潔凈等級房間需密封,,25,2009-2,環(huán)路系統(tǒng),定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒 維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒有泄漏 取樣點設(shè)置應(yīng)有代表性 不合格水排放 純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物滋生 非自凈系統(tǒng)（如室溫系統(tǒng)）應(yīng)采用純蒸汽、過熱水、80 以上水、化學清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學鈍化等方法按經(jīng)過驗證的周期對系統(tǒng)定期消毒。,,26,2009-2,純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性,加熱、減壓、安裝潔凈夾帶氣水分離器 支撐間距、坡度方向要合理，防止不當?shù)姆e水 最好主管在使用點的下方，以方便冷凝水的排放 主管如果在使用點的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返 安裝必要、適當?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水,,27,2009-2,儀表,回水電導(dǎo)率、TOC、流量計等等 紙式記錄儀記錄回水電導(dǎo)率、TOC 結(jié)構(gòu)：衛(wèi)生 材料：相適應(yīng) 儀表應(yīng)在全量程保證精度和可靠性 儀表選擇和安裝應(yīng)減小潛在的污染可能 在可能出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表 安裝要按儀表制造商的要求 易接近、易維護,,28,2009-2,控制總體要求,自動化水平適合企業(yè)情況 注意FDA的電子記錄電子簽名的要求 穩(wěn)定性、可靠性 與GAMP的符合性,,29,2009-2,控制功能,循環(huán)回水水質(zhì)、分斷（檢測電導(dǎo)率、TOC） 儲罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機 循環(huán)溫度控制 循環(huán)流速控制 用水點開關(guān)和溫度調(diào)節(jié) 人機界面的分級密碼 兼容性要求 可擴展性要求 等等,,30,2009-2,儲存和分配系統(tǒng)例子,正壓,循環(huán),流速,坡度,排凈,正壓,空氣隔斷,呼吸器，無泄漏,排放,坡度,噴淋,溫度,液位，聯(lián)機,取樣,,31,2009-2,其他幾種分配的方式,ISPE推薦9類11種，同時不排斥其他型式，原則是經(jīng)過驗證 國內(nèi)藥廠常用：一般應(yīng)在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無菌狀態(tài)存放，并在制備12小時內(nèi)使用 注射水冷水點的布置方法 2010版藥典附錄可能有改動,,32,2009-2,幾種分配方案的流程圖,,33,2009-2,幾個問題,1、如使用純蒸汽對純化水儲存和分配系統(tǒng)進行消毒，需要設(shè)計時考慮純蒸汽發(fā)生器的原料水來源問題 建議使用巴氏或臭氧消毒,,34,2009-2,幾個問題,2.微生物控制維持系統(tǒng)正壓 多種可能 有一定危害且不易發(fā)現(xiàn),一個例子,,35,2009-2,？,華通和國外的蒸餾水機 配有原料水緩沖罐？,,36,2009-2,3 用水量的確定,,37,2009-2,3 用水量的確定,,38,2009-2,3 用水量的確定,,39,2009-2,4 系統(tǒng)容量確定,根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量 與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān) 儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍 儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量 泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量,,40,2009-2,注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計要求,,41,2009-2,總體要求,多效蒸餾(或熱壓式） 出水水質(zhì)符合XX藥典要求 （具體參數(shù)） 產(chǎn)水能力XX kg/h XX MPa 最大使用蒸汽壓力 XX MPa 安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置 雙管板換熱器（有交叉污染可能處） 出水安裝取樣口,,42,2009-2,材料要求,主體材料316L 與注射用水及二次蒸汽接觸表面Ra0.8 內(nèi)表面電解拋光或鈍化,,43,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,螺旋板分離方式。 水機設(shè)計結(jié)構(gòu)必須考慮房間高度，冷凝器最高點不超過 m,蒸餾水出口不得低于注射用水儲罐入口。 冷凝器必須傾斜設(shè)計，便于排凈冷凝液。 第一效蒸發(fā)器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。 各效預(yù)熱器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。 冷凝器應(yīng)使用雙管板結(jié)構(gòu)。,,44,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,內(nèi)部衛(wèi)生接管盡可能使用拉伸彎管，無法實現(xiàn)時使用自動焊接。 壓力容器的設(shè)計必須符合客戶方當?shù)氐臉藴?。相關(guān)的材料，測試證書，官方檢驗證書，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 蒸發(fā)器筒體必須是法蘭連接設(shè)計可拆卸結(jié)構(gòu)。 一效需要安裝液位檢測器，末效也要安裝液位檢測器。 各效均需安裝視鏡。,,45,2009-2,結(jié)構(gòu)要求,各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。 裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當電導(dǎo)率超過設(shè)定值時可自動轉(zhuǎn)向排水。 冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。 支架設(shè)計為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。 閥門應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級相適應(yīng)。 閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和更換零部件的位置。 衛(wèi)生等級管路L/D3。,,46,2009-2,儀表要求,安裝出水電導(dǎo)率儀 安裝出水在線TOC分析儀 安裝出水溫度表 紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度,,47,2009-2,控制要求,自動控制蒸汽、原料水、冷卻水的進給。 在開始運行階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制 注射用水出溫自動控制在85 -95 C。 掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？ 有電子記錄和電子簽名的要求嗎？ 密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運行 兼容性要求 可擴展性要求 諸如此類,,48,2009-2,純化水制備系統(tǒng)設(shè)計要求,,49,2009-2,總體要求,方案選擇 方案概述 出水水質(zhì)符合XX藥典要求 （具體參數(shù)） 產(chǎn)水能力XXXX kg/h 易于清潔、操作、維護,,50,2009-2,常用制純化水的幾種方案,預(yù)處理+RO+RO（國內(nèi)“目前”常用） 預(yù)處理+RO+EDI（常用） 預(yù)處理+陰陽離子交換（10年前常用） 預(yù)處理+蒸餾 預(yù)處理+RO+EDI+RO（同時要求去內(nèi)毒素的方案之一）,,51,2009-2,RO+EDI流程示意圖,,52,2009-2,工藝要求,主要配置（比如砂濾、碳濾、軟化器）要求 各主要段的出水水質(zhì)、量進行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途時，應(yīng)該考慮） 取樣點設(shè)置的要求（基于易維護的考慮，通常各過濾器級間、RO段、產(chǎn)水處均應(yīng)設(shè)置） 在線清洗的要求：可配備在線清洗裝置（易維護） 消毒的要求：（化學方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒）,,53,2009-2,為什么多選軟化而不是加阻垢劑？,阻垢劑的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時不結(jié)垢而隨濃水排出。 操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難 按ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產(chǎn)品。 現(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供NSF（美國國家衛(wèi)生基金會National Sanitation Foundation )認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。,,54,2009-2,材料要求,產(chǎn)品水材料316L、其他部分材料304 與RO產(chǎn)品水接觸表面Ra0.8 內(nèi)表面電解拋光或鈍化,,55,2009-2,主要元件要求,例：對品牌、型號 RO EDI UV（定時、照度、 ？耐溫） 泵 閥門,,56,2009-2,儀表要求,？SDI ？硬度 ？余氯檢測 ？pH 何處安裝電導(dǎo)率儀（進水、出水） 安裝在線TOC分析儀 何處流量計 何處壓力 溫度表（膜進水、巴氏消毒最低溫處） 紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度,,57,2009-2,控制要求,與儲存分配系統(tǒng)的自動聯(lián)機運行 自動控制產(chǎn)水、低水量循環(huán)運行、停止運行。 自動/手動控制砂濾、碳濾的清洗。 掉電后應(yīng)處于什么狀態(tài)？ 有電子記錄和電子簽名的要求嗎？ 密碼分三級，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)置參數(shù)和調(diào)試運行 兼容性要求 可擴展性要求 諸如此類,,58,2009-2,URS的編寫,種瓜得瓜，種豆得豆,,59,2009-2,URS（用戶要求規(guī)范）,型式不重要，內(nèi)容非常重要 應(yīng)對每條要求編號 目的：后續(xù)DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟蹤 通常是表格形式,,60,2009-2,例：,機械設(shè)備部分,,61,2009-2,主要內(nèi)容,生產(chǎn)能力 水質(zhì)指標 設(shè)備/系統(tǒng)總體要求 材料要求 機械設(shè)備部分 管道部分 儀器儀表部分 控制部分 以后幾頁,前面介紹的內(nèi)容,,62,2009-2,維護要求,易操作、易維護 如：提供一套維修工具 如：提供兩年的易損件備品,,63,2009-2,測試要求,編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認后實施。,,64,2009-2,驗證要求,起草DQ方案。 設(shè)計方案經(jīng)DQ后實施。 負責IQ、OQ的驗證方案起草（經(jīng)批準后實施）。 起草PQ的驗證方案。,,65,2009-2,培訓要求,負責對技術(shù)管理人員、操作人員、維修人員進行結(jié)構(gòu)原理、性能、操作、清洗、維修、故障排除等基本知識的培訓。,,66,2009-2,文件要求,對于制水系統(tǒng)來說，還應(yīng)包含PC/PLC自動控制系統(tǒng)GAMP部分 文件應(yīng)完整、真實、及時、有效、滿足驗證需要 文件格式要求，電子文件版本要求 提供如下內(nèi)容（但不限于）文件 （文件目錄）,,67,2009-2,其它要求,后增的 不易歸類的,,68,2009-2,URS一般還有XX章節(jié),介紹 概覽 計劃 公用設(shè)施情況 術(shù)語 相關(guān)文件,,69,2009-2,這些章節(jié)主要介紹,項目位置 用途、認證種類 計劃何時實施 現(xiàn)有或計劃提供的公用設(shè)施情況 新“三字經(jīng)” 引用或參考的文件 其他,,70,2009-2,URS完善的辦法,聘請富于經(jīng)驗的工程師 聘請富于經(jīng)驗的第三方咨詢、設(shè)計機構(gòu) 請供應(yīng)商/承包商提供URS范本 集體智慧、頭腦風暴 獲得主管的支持,,71,2009-2,URS編寫注意事項,URS不可過高 URS不可過低 URS條款避免重復(fù) URS條款不應(yīng)自相矛盾 URS條款應(yīng)該易于得到驗證 URS生效前必須得到質(zhì)量部門的確認和批準,,72,2009-2,2個URS實例,,73,2009-2,水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ,,74,2009-2,過程如何？ 怎樣支持,,75,2009-2,每個Q的步驟（四步循環(huán)法）,計劃 方案 實施 偏差處理 報告,,76,2009-2,計劃,何時 何地 由何人 做何事,,77,2009-2,方案,用何物 用何種方法和程序 應(yīng)該獲得何種結(jié)果（接受標準）,,78,2009-2,設(shè)計確認總體要求,設(shè)計文件應(yīng)完整有效 設(shè)計文件應(yīng)與cGMP相符合 設(shè)計文件應(yīng)與URS相符合 設(shè)計文件應(yīng)與歷次溝通結(jié)果相符合,,79,2009-2,基本方式,表格形式 要求的技術(shù)文件清單 有效性檢查結(jié)果（通過/不通過） 備注 關(guān)于要求的清單 URS 先期確定的條件 會談紀要 符合性檢查 關(guān)于記錄方法的規(guī)定,,80,2009-2,偏差處理,關(guān)于什么 偏差問題描述 決定處理/不處理和處理方案 是否圓滿解決 有多少分項寫多少,,81,2009-2,設(shè)計確認驗收報告,系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng) 關(guān)鍵程度評級：GMP 各方簽字確認 DQ方案實例,,82,2009-2,安裝確認總體要求,IQ參與人員經(jīng)培訓 文件檢查、記錄位置 圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置 安裝圖檢查符合竣工情況 系統(tǒng)清單須完整 設(shè)備、儀表、設(shè)施符合預(yù)定標準 儀表經(jīng)校正,,83,2009-2,IQ執(zhí)行,訂單 核對部件和設(shè)備清單相符 圖紙 核對系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符 核對系統(tǒng)和PID圖紙相符 核對電氣電路圖 公用設(shè)施連接相符 材質(zhì)相符,,84,2009-2,IQ執(zhí)行,潤滑檢查 儀表 儀表清單相符 校準檢查 關(guān)鍵和非關(guān)鍵 控制系統(tǒng) 硬件相符（材料清單） 電壓確認 源代碼的硬拷貝,,85,2009-2,IQ執(zhí)行,文件檢查 變更 工程文件 交付文件 備件清單,,86,2009-2,偏差處理,關(guān)于什么 偏差問題描述 決定處理/不處理和處理方案 是否圓滿解決 有多少分項寫多少,,87,2009-2,安裝確認驗收報告,系統(tǒng)標識:XXX系統(tǒng) 關(guān)鍵程度評級：GMP 各方簽字確認 IQ方案實例,,88,2009-2,運行確認的條件,IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準 OQ中用到的儀器儀表經(jīng)校準 人員經(jīng)過培訓 設(shè)備日志、SOP需到位,,89,2009-2,運行確認接受標準,人員經(jīng)培