肝衰竭診療指南解讀.ppt

肝衰竭診療指南解讀,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 感染病專(zhuān)科分院 全軍感染病研究所 王宇明,內(nèi) 容,肝衰竭診療指南概述 肝衰竭的定義和分型診斷 肝衰竭的治療：概述 肝衰竭的抗病毒治療 肝衰竭的激素治療 腦水腫與肝性腦病 肝衰竭的抗感染治療 肝衰竭研究總結(jié) 肝衰竭研究結(jié)束語(yǔ),肝衰竭診療指南：概述,指南的出臺(tái)背景：重要性,國(guó)際上對(duì)肝衰竭的研究日益重視 美國(guó)于2000年成立了肝衰竭研究小組（ALFSG），并作了大量工作 國(guó)際上有關(guān)肝衰竭過(guò)程的指南相繼出臺(tái) - 肝腎綜合征 - 肝性腦病 - 腹水 - ALF的處理指南 在各種肝病會(huì)議上及相關(guān)雜志中肝衰竭始終是重要內(nèi)容,指南的出臺(tái)背景：?jiǎn)栴},多年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界有關(guān)肝衰竭的診斷治療等各個(gè)領(lǐng)域均存在著不同看法，至今仍未統(tǒng)一 我國(guó)過(guò)去有關(guān)重型肝炎的分型診斷即已存在眾多爭(zhēng)論，且未得到國(guó)際承認(rèn) - 慢性重型肝炎分型在VH防治指南中時(shí)有時(shí)無(wú) 長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)學(xué)術(shù)界對(duì)肝衰竭的研究現(xiàn)狀反而不夠熟悉 由于肝衰竭涉及多種學(xué)科，內(nèi)容廣泛，難以統(tǒng)一意見(jiàn),指南的總體特色,肝衰竭診療指南是我國(guó)第一部有關(guān)肝衰竭的指南 國(guó)際上僅見(jiàn)急性肝衰竭處理（AASLD，2005）的意見(jiàn)書(shū)，且范圍局限 我國(guó)的指南最為全面和廣泛地反映了肝衰竭的臨床診療現(xiàn)狀,指南的總體構(gòu)思,在我國(guó)首次從肝衰竭而不是重型肝炎角度制訂指南，從而拓寬了視野，突出了實(shí)用性 只要可能推薦意見(jiàn)均有文獻(xiàn)依據(jù)，并將證據(jù)分為3個(gè)級(jí)別，4個(gè)等級(jí) 反映了國(guó)內(nèi)外肝衰竭研究的最新進(jìn)展 求大同，存小異，力求反映最新共識(shí) 分成3個(gè)相對(duì)獨(dú)立而又相互關(guān)聯(lián)的部分 - 肝衰竭的定義和誘因 - 肝衰竭的分類(lèi)和診斷 - 肝衰竭的治療,定義和分型診斷,肝衰竭的定義,國(guó)外：多稱(chēng)肝衰竭（liver failure） 國(guó)內(nèi)：多稱(chēng)肝功能衰竭 原因：國(guó)外較看重整個(gè)肝臟，而國(guó)內(nèi)較看重肝臟功能 歐美：較重視肝衰竭這一病理生理過(guò)程 我國(guó)與日本：較重視重型肝炎（日本稱(chēng)劇癥肝炎）這一臨床診斷 肝衰竭實(shí)為復(fù)雜的臨床癥候群，故指南的定義突出顯示了它的多樣性,肝衰竭病因組成的差異,國(guó)內(nèi)外的病因?qū)W確有差異 隨著國(guó)際化進(jìn)程眾多差異正在縮小 我國(guó)對(duì)乙酰氨基酚等西藥中毒所致肝衰竭逐漸增多 國(guó)外中藥所致肝衰竭亦見(jiàn)增加 國(guó)內(nèi)HIV與HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加 國(guó)外由于亞裔的大批移民，HBV所致肝衰竭亦在增多 “ALF的病因是最好的預(yù)后指征之一”（AASLD指南） 肝衰竭本身就是異質(zhì)性的群體，故無(wú)必要過(guò)分強(qiáng)調(diào)病因與接軌的關(guān)系,表 肝衰竭的分型,肝衰竭診治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,肝衰竭分類(lèi)和診斷：爭(zhēng)執(zhí)焦點(diǎn),對(duì)肝衰竭命名和分型方法不一致 對(duì)臨床診斷命名不統(tǒng)一 我國(guó)和日本較為重視臨床診斷，歐美國(guó)家只有暴發(fā)性肝炎一種臨床診斷 對(duì)是否將肝性腦病列為肝衰竭必備條件，意見(jiàn)尚不統(tǒng)一 對(duì)過(guò)去肝病史的認(rèn)識(shí)不一,肝衰竭分類(lèi)和診斷：統(tǒng)一趨勢(shì),命名：簡(jiǎn)化為ALF（包括急性和亞急性）和CLF（包括慢加急性和慢性失代償性）兩大類(lèi) 分型：過(guò)去用于區(qū)分病程長(zhǎng)短的名詞（如超急性、急性及亞急性）已主張不用 臨床診斷：采用臨床診斷與病理生理診斷相結(jié)合的辦法 肝性腦病作為肝衰竭必備條件：傾向于酌情處理 - 在ALF仍應(yīng)作為必備條件（但早期病例可無(wú)肝性腦?。?- 在CLF則以肝失代償為主要表現(xiàn),慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Wasmuth等 有肝硬化的組織學(xué)改變 有肝硬化室驗(yàn)室或超聲證據(jù) 最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和或肝性腦病級(jí)，符合肝失代償定義，且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細(xì)胞癌（HCC）或代謝性肝腫瘤等 在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Jalan等 有代償性慢性肝病 最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化 述評(píng)：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn),Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定義,Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例 評(píng)述： 8例病人幾乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定義,慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生多種肝功能的進(jìn)行性降低 伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門(mén)脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標(biāo)志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別,新方案的優(yōu)點(diǎn),符合國(guó)內(nèi)外學(xué)者的最新認(rèn)識(shí) 以肝細(xì)胞壞死為主者可歸入ALF或SALF - 二者以2周為界 以肝功能失代償為主者可歸入ACLF或CLF - ACLF：慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償 （T.Bil171mol/L） - CLF：終末期肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)慢性肝功能失代償 （T.Bil171mol/L ）,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset disease Acute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver disease Clinical manifestations similar encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance,肝衰竭與重型肝炎的關(guān)系,2005方案:取消重型肝炎及其分型命名 2006方案:不涉及重型肝炎及其分型命名問(wèn)題 肝衰竭與重型肝炎的關(guān)系 - 急性肝衰竭=急性重型肝炎（區(qū)別在時(shí)間和病種范圍） - 亞急性肝衰竭=亞急性重型肝炎（后者腦病可有可無(wú)） - 慢加急性肝衰竭慢性重型肝炎（后者的急性失代償型） - 慢性肝衰竭慢性重型肝炎（前者為肝硬化失代償）,肝衰竭的病理改變,典型改變：肝壞死（包括大塊和亞大塊壞死）及肝功能失代償 - 肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身癥狀如黃疸、肝 性腦病以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功能失代償 非典型改變： - 肝細(xì)胞功能的全面癱瘓或頓挫而非壞死 - 肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭有時(shí)亦不完全是失 代償（如ACLF也可有壞死）,肝衰竭的治療：概述,肝衰竭的治療,肝衰竭被公認(rèn)為最為重要和最為復(fù)雜的群體 人數(shù)眾多，預(yù)后不良，有效治療手段不多，耗資巨大 兩種態(tài)度 - 高度重視，積極探索各種新療法 - 以缺乏公認(rèn)有效手段而采取消極態(tài)度 指南力求反映較為成熟、有效及新穎的治療現(xiàn)狀 - 病因?qū)W（特異性）治療 - 重要治療手段,肝衰竭的治療手段：總體,肝移植：供體限制的問(wèn)題日益突出 人工肝：“血荒”迫使專(zhuān)業(yè)界另辟蹊徑 內(nèi)科治療：仍是主要手段,肝衰竭的治療手段：內(nèi)科治療,支持療法：血漿、氨基酸制劑（門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸）、還原型谷胱甘肽、必需磷脂酰膽堿、門(mén)冬氨酸鉀鎂 特異療法 - 抗病毒治療：核苷類(lèi) - 免疫調(diào)節(jié)治療：免疫增強(qiáng)與免疫抑制 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：對(duì)乙酰氨基酚等 所致肝衰竭（適應(yīng)證有擴(kuò)展） - 水飛薊素：毒蕈中毒等所致肝衰竭,肝衰竭的抗病毒治療,圖 西南醫(yī)院感染病科歷年收治重型乙型肝炎及核苷類(lèi)似物使用,張南，等，待發(fā)表,重型乙型肝炎使用核苷類(lèi)逐年增高的原因,病人獲益是消除顧慮的關(guān)鍵因素 - 獲益：遠(yuǎn)期獲益最明顯，其中早期應(yīng)用近期獲益明顯 - 顧慮：病人和醫(yī)師的顧慮影響應(yīng)用 病毒復(fù)制與重癥化關(guān)系日益明確（過(guò)去較強(qiáng)調(diào)非病毒因素） 不當(dāng)停藥反跳所致重癥化經(jīng)再治療有效 耐藥后的重癥化經(jīng)聯(lián)合治療有效 病毒載量放寬 - 早期為105 - 以后放寬為104，甚至103 - 當(dāng)前放寬為無(wú)明確要求，主要靠醫(yī)師判斷,*P=0.000,早期抗病毒指起病1周內(nèi)開(kāi)始抗病毒治療,圖1 早期抗病毒治療對(duì)病情與預(yù)后的影響,張緒清，等，待發(fā)表,表 810例核苷類(lèi)似物治療的肝衰竭短期療效結(jié)果比較,張南，等，待發(fā)表,圖 215例經(jīng)拉米夫定治療的慢性重型乙型肝炎生存曲線(xiàn),張南，等，待發(fā)表,圖 西南醫(yī)院感染病科歷年收治LAM停藥所致重型乙型肝炎,張南，等，待發(fā)表,圖 不同核苷類(lèi)治療276例慢性重型乙型肝炎抗HBV DNA變化,張南，等，待發(fā)表,LAM和ETV對(duì)重癥肝炎患者 抗病毒作用的比較,P0.05,王宇明，等，待發(fā)表,圖5 1例重型肝炎患者治療前后的病情變化,申某，男，38歲。因HBsAg陽(yáng)性4年，因乏力、膚黃2周于06年1月31日收入國(guó)內(nèi)某醫(yī)院，8周后轉(zhuǎn)入我院,張緒清，等，待發(fā)表,圖 CHB肝移植前后的抗病毒治療,Terrault N, et al. Liver Transpl, 2005, 11: 716-732,狀態(tài),HBIG IV以維持滴度500 IU/L*,10 000 IU HBIG IV,OLT前,核苷類(lèi) 4周（通常36月） LAM耐藥者用ADV、ETV 或替諾福韋,無(wú)術(shù)前抗病毒治療,HBIG IV或IM以維持 抗HBs 100150 IU/L （第1周 500 IU/L） 加用LAM、ADV或新核苷類(lèi),OLT術(shù)后,術(shù)后第1周,OLT 無(wú)肝期,核苷類(lèi),HBsAg（+） HBV DNA（+）,HBsAg（+） HBV DNA（-）,OHBIG IV或IM以維持 抗HBs100150 IU/L （部分可中止治療或行疫苗接種） 加用LAM、ADV或新核苷類(lèi),圖1 術(shù)前HBV DNA陽(yáng)性和陰性者肝移植術(shù)后HBV再感染率,夏杰，等，待發(fā)表,肝移植后HBV再感染的主要原因,忽視了HBV DNA陰性（漏檢） CHB者的抗病毒治療 肝移植前抗病毒治療時(shí)間過(guò)短 肝移植前業(yè)已發(fā)生核苷類(lèi)耐藥株（漏檢） 醫(yī)師指導(dǎo)不夠?qū)I(yè)，或內(nèi)外科分工不明確，未建立良好的隨訪(fǎng)系統(tǒng) 病人依從性差,夏杰，等，待發(fā)表,核苷類(lèi)治療乙型重型肝炎：結(jié)論,已證明治療乙型重型肝炎有效 近期應(yīng)用可有效遏制重癥化炎癥過(guò)程 遠(yuǎn)期（長(zhǎng)期）應(yīng)用有助于降低炎癥發(fā)作，抑制/逆轉(zhuǎn)肝纖維進(jìn)程，降低癌變風(fēng)險(xiǎn) 迄今以L(fǎng)AM經(jīng)驗(yàn)最多，正在擴(kuò)展到ADV（僅適用于緩慢進(jìn)展者）、ETV、LdT，安全性高 適應(yīng)證可擴(kuò)展到急性過(guò)程，病毒載量可酌情放寬 療程：長(zhǎng)期不確定（急性感染者則可酌情縮短）,肝衰竭的激素治療,兩類(lèi)急性肝衰竭的防治策略,免疫抑制誘導(dǎo)性（如FCH） - 抑制病毒（預(yù)防優(yōu)于治療） 免疫過(guò)強(qiáng)性 - 免疫抑制治療（激素） - 抑制病毒（核苷類(lèi)： LAM、ADV、ETV、 LdT），阻止過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答所致肝壞死,激素治療重型肝炎的再認(rèn)識(shí)：?jiǎn)栴},重新評(píng)價(jià)：肯定還是否定？ - 利多弊少-七十年代以前 - 弊多利少-八十至九十年代 - 興利除弊-九十年代末以后 療效問(wèn)題：可否提高？ - 適應(yīng)證掌握 - 劑量、療程 - 不良反應(yīng)的防治 不良反應(yīng)問(wèn)題：可否避免？ - 感染：主要是真菌感染 - 出血：以消化道出血為主 - 促進(jìn)病毒復(fù)制,1989年1月至2007年3月有關(guān)糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎患者的文獻(xiàn) 應(yīng)用Meta分析的方法以比值比(OR)或加權(quán)平均數(shù)（WMD）為效應(yīng)量進(jìn)行合并分析,Meta分析評(píng)價(jià)激素在重型肝炎治療中的作用,張耀，等，待發(fā)表,納入文獻(xiàn)來(lái)源,N Engl J Med,1992, 20;326(8):507-12. Diges Dis Sci, 2005,36(9): 1223-1228. Gut, 1982, 23(7): 625-629. World J Gastroenterol. 2006,12(41): 6678-82. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2002,11(3):205. 中華傳染病雜志,2003 , 21 (4)：293. 中華肝臟病雜志，2001，9（6）：342. 中華肝臟病雜志,2003,11(1):37-39. 實(shí)用肝臟病雜志,2005,8(1):1-4. 實(shí)用肝臟病雜志,2006,9(3):163-164 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2004,39(4):307-308. 國(guó)外醫(yī)學(xué)流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè),2005,32(5):265-266. 臨床肝膽病雜志，2005，21（4）：228 醫(yī)學(xué)研究雜志,2006,35(4):79-80. 中國(guó)藥師,2004,7(8):626-627. 四川醫(yī)學(xué),2005,26(10):1160-1161 安徽醫(yī)藥,2005,(4):262. 寄生蟲(chóng)病與感染性疾病,2006, 4(2):82-83. 中國(guó)醫(yī)師雜志,1999,1(10):46 醫(yī)學(xué)文選,1995,16(3):203-204. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2001,2(4):22-23. 中國(guó)基層醫(yī)藥,2006,13(1):163 . 右江醫(yī)學(xué),2003,31(4):390. 江蘇醫(yī)藥雜志,2002, 28(12):925.,張耀，等，待發(fā)表,圖 兩組Meta分析森林圖（固定效應(yīng)模型）,張耀，等，待發(fā)表,表 糖皮質(zhì)激素對(duì)PT和TBil的影響,張耀，等，待發(fā)表,注：*及*提示與對(duì)照組比較p0.05,圖 激素對(duì)繼發(fā)感染和出血的影響,張耀，等，待發(fā)表,圖 Eggers發(fā)表偏倚圖,為考察Meta分析結(jié)果的真實(shí)性，使用Eggers發(fā)表偏倚圖進(jìn)行分析 以斜線(xiàn)（真值）為中心，可見(jiàn)納入的研究點(diǎn)對(duì)稱(chēng)于真值兩側(cè)，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小,張耀，等，待發(fā)表,與常規(guī)內(nèi)科治療組比較，應(yīng)用激素可降低重型肝炎患者的病死率，改善患者的PT和TBil水平 治療組繼發(fā)感染和出血等并發(fā)癥的發(fā)生率未見(jiàn)明顯升高 多為早、中期重型肝炎治療結(jié)果，晚期患者不在此列,結(jié) 論,張耀，等，待發(fā)表,圖 兩個(gè)ALF組的院內(nèi)存活率的比較,Fernandez J, et al. Hepatology, 2006(44): 1288-1295,圖2 早期用激素對(duì)病情與預(yù)后的影響,*P=0.000,張緒清，等，待發(fā)表,圖4 1例重型肝炎前期患者治療前后的病情變化,陳某，男，31歲。因HBsAg陽(yáng)性11年，因反復(fù)乏力、膚黃1年， 再發(fā)5天而入院,張緒清，等，待發(fā)表,HBV DNA (log10 copies/ml),100,200,300,400,500,600,700,800,IU/ml,LAM 100mg/d 36m,LAM 50mg/d,6m,LAM,停藥后復(fù)發(fā),month,ETV,ADV,圖 CHB肝硬化失代償發(fā)生多重耐藥病例,YVDD,王宇明，等，待發(fā)表,激素治療重型肝炎的再認(rèn)識(shí)：結(jié)論,經(jīng)Meta分析證明應(yīng)用有效 隨著經(jīng)驗(yàn)積累和技術(shù)發(fā)展，水平還有提高的余地 適應(yīng)證：僅限于過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)所致廣泛肝壞死炎癥 時(shí)間、劑量：早期，適中 療程：使用快速?gòu)?qiáng)效核苷類(lèi)有助于縮短激素療程 不良反應(yīng)的防治：感染、出血和病毒復(fù)制問(wèn)題均可防治,激素的替代（部分替代）可能,復(fù)方甘草酸苷（美能）-激素樣作用（部分替代） 環(huán)孢素A FK506 其他免疫抑制劑,腦水腫與肝性腦病,肝性腦病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí),基本認(rèn)識(shí)：腸源性氮質(zhì)所致腦功能障礙 氨中毒：仍處HE發(fā)病機(jī)制中心地位 神經(jīng)毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多 GABA起協(xié)同作用 內(nèi)源性鴉片物質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞作用受到重視 興奮性遞質(zhì)：谷氨酸-門(mén)冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素 抑制性遞質(zhì)：GABA、內(nèi)源性BZ、地西泮結(jié)合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類(lèi),圖 急性肝衰竭與進(jìn)展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,表 低溫療法對(duì)心血管及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響,注：* p0.05，*p0.01，*p0.001,Jalan R, et al. Gastroenterology, 2004, 127: 1338-1346,圖 14例ALF及未控制顱內(nèi)高壓者 經(jīng)32C低溫療法后顱內(nèi)壓的變化,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 急性肝衰竭（ALF）時(shí)低溫療法預(yù)防腦水腫和顱內(nèi)高壓的機(jī)制,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 預(yù)防ALF腦水腫的措施,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,表 腦水腫的治療,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,圖 急性肝衰竭顱內(nèi)高壓的發(fā)生機(jī)制與處理,Jalan R. Semin Liv Dis, 2003, 23: 271-282,肝衰竭的抗感染治療,表 肝硬化患者的細(xì)菌感染類(lèi)型,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,表 伴腹水肝硬化患者的細(xì)菌感染特征,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,圖 不同感染類(lèi)型中細(xì)菌誘導(dǎo)進(jìn)行腎衰竭所占比例,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,抗生素的治