課件：第章免疫毒性.ppt

第10章 化學(xué)毒物的免疫毒性,化學(xué)毒物可通過(guò)干擾神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，使機(jī)體的免疫功能異常，表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、繼發(fā)感染和腫瘤等。 1 機(jī)體免疫系統(tǒng)及免疫功能 2 化學(xué)毒物的免疫毒性 及其機(jī)制,1 機(jī)體免疫系統(tǒng)及免疫功能,1.1 免疫的概念與免疫系統(tǒng)的組成 1.2 免疫應(yīng)答的類型及作用 1.3 免疫細(xì)胞 1.4 免疫組織與器官,1.1 免疫的概念與免疫系統(tǒng)的組成,免疫的概念：是機(jī)體對(duì)自身與非自身物質(zhì)的識(shí)別，并清除非自身的大分子物質(zhì)，從而維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡的生理學(xué)反應(yīng)。 免疫系統(tǒng)的組成：狹義組成包括中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細(xì)胞和免疫分子；廣義還包括組織細(xì)胞的物理屏障、局部細(xì)胞分泌的抑殺病原生物的活性物質(zhì)。,1.2 免疫應(yīng)答的類型及作用,免疫應(yīng)答是抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后激發(fā)免疫細(xì)胞活化、分化和免疫效應(yīng)的過(guò)程。其類型包括： 固有性免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答,固有性免疫應(yīng)答,是機(jī)體遇到病原體后，首先并迅速（96小時(shí)內(nèi)）起防御作用的免疫應(yīng)答。包括： 皮膚粘膜的物理阻擋作用及局部細(xì)胞分泌的抑殺病原生物物質(zhì)的化學(xué)作用； 吞噬細(xì)胞的吞噬病原體作用； 自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）對(duì)病毒感染靶細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及殺傷作用； 血液和體液中存在的抗菌分子的細(xì)胞溶解作用。,適應(yīng)性免疫應(yīng)答,它是T、B 淋巴細(xì)胞識(shí)別病原體后被活化，經(jīng)4-5天后生成效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)已被識(shí)別的病原體施加殺傷清除作用的免疫應(yīng)答。 其是繼固有免疫應(yīng)答后發(fā)揮效應(yīng)的，在最終清除病原體、促進(jìn)疾病愈合及防止再感染中起主導(dǎo)作用。包括： B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫； T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。,1.3 免疫細(xì)胞,B細(xì)胞 T細(xì)胞 單核吞噬細(xì)胞 NK細(xì)胞,B細(xì)胞,B細(xì)胞是骨髓依賴的淋巴細(xì)胞的簡(jiǎn)稱。 B細(xì)胞在鳥類法氏囊和哺乳類骨髓中發(fā)育成熟。 成熟B細(xì)胞分布于淋巴結(jié)、脾臟的淋巴小結(jié)和外周血液。 B細(xì)胞在抗原（能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體和致敏淋巴細(xì)胞并能與之結(jié)合引起特異性反應(yīng)的物質(zhì)）刺激下分化成漿細(xì)胞（生存期僅數(shù)天）并產(chǎn)生特異性抗體（機(jī)體免疫活性細(xì)胞受抗原刺激后，在血清和體液中出現(xiàn)的一種能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的免疫球蛋白）。,T細(xì)胞,T細(xì)胞是胸腺依賴的淋巴細(xì)胞的簡(jiǎn)稱。 T細(xì)胞胸腺中發(fā)育成熟，并分布于周圍淋巴器官。 T細(xì)胞有多種具有識(shí)別功能的膜受體： 細(xì)胞毒T細(xì)胞（Tc）:對(duì)靶細(xì)胞施加殺傷作用。 輔助性T細(xì)胞（Th）：正反饋調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞功能。 抑制性T細(xì)胞（Ts）：抑制其它免疫細(xì)胞功能。,單核吞噬細(xì)胞,小吞噬細(xì)胞：存在于骨髓和外周血液中以嗜中性粒細(xì)胞為代表。存活短，能吞噬并破壞異物，還能吸引其他吞噬細(xì)胞向異物移動(dòng)。 大吞噬細(xì)胞：主要存在于組織中，壽命長(zhǎng)，不僅能分泌免疫活性分子，而且具有強(qiáng)大的吞噬能力。,NK細(xì)胞,概念：是一群既不依賴抗體參與，也不需要抗原刺激和致敏就能殺傷靶細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。 功能：非特異性的殺傷腫瘤細(xì)胞、抵抗多種微生物感染及排斥骨髓瘤細(xì)胞的移植，有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。,1.4 免疫組織與器官,骨髓 胸腺 淋巴結(jié) 脾臟 粘膜淋巴樣組織 淋巴細(xì)胞的循環(huán),骨髓,為造血器官。是各種免疫細(xì)胞發(fā)生和分化的場(chǎng)所。 造血干細(xì)胞中的淋巴干細(xì)胞分化產(chǎn)生B細(xì)胞和T細(xì)胞前體；粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞都來(lái)自骨髓相應(yīng)干細(xì)胞譜系。 骨髓中各種前體細(xì)胞的增殖和成熟都在細(xì)胞介素的刺激下進(jìn)行。,胸腺,是T細(xì)胞成熟的場(chǎng)所。 人體在正常情況下,隨著年齡的增長(zhǎng)而逐步退化。 它產(chǎn)生多種胸腺激素，對(duì)誘導(dǎo)TC成熟起重要作用。,淋巴結(jié),是過(guò)濾和清除異物和產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。 皮質(zhì)部有淋巴小結(jié)，受抗原刺激后出現(xiàn)生發(fā)中心，使免疫細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟。 皮質(zhì)深層和淋巴小結(jié)周圍富含來(lái)自胸腺的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是傳遞免疫信息的場(chǎng)所。 髓質(zhì)區(qū)由B細(xì)胞、漿細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞集結(jié)成索狀-髓索。是過(guò)濾淋巴液和執(zhí)行體液免疫的場(chǎng)所。,脾臟,是最大的外周淋巴器官。 只有血液循環(huán)而無(wú)淋巴循環(huán)。 其功能是濾過(guò)血液、滯留淋巴細(xì)胞、產(chǎn)生吞噬細(xì)胞增強(qiáng)激素、活化B、T細(xì)胞和作為對(duì)血液中的抗原進(jìn)行免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。,粘膜淋巴樣組織,它廣泛彌散地分布于呼吸及消化道的粘膜下或形成完整的淋巴小結(jié)。 其內(nèi)的B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞受局部入侵的病原體的激活。 除執(zhí)行固有免疫外，還活化B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，執(zhí)行局部特異性免疫功能。,淋巴細(xì)胞的循環(huán),淋巴細(xì)胞通過(guò)血液和淋巴液的循環(huán)進(jìn)行有規(guī)律的遷移-淋巴細(xì)胞循環(huán)（P167圖10-3）。 其意義在于： 增加淋巴細(xì)胞與抗原接觸的機(jī)會(huì)，被活化的淋巴細(xì)胞變?yōu)樾?yīng)細(xì)胞參與免疫應(yīng)答； 是B、T細(xì)胞和記憶細(xì)胞很快地分布到全身的組織器官。,2 化學(xué)毒物的免疫毒性 及其機(jī)制,2.1 免疫抑制 2.2 超敏反應(yīng) 2.3 自身免疫反應(yīng) 2.4 化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫,2.1 免疫抑制,2.1.1 具有免疫抑制的外源化學(xué)物質(zhì)（P168） 2.1.2 核因子與免疫抑制: 轉(zhuǎn)錄因子Kappa B T細(xì)胞活化核因子 2.1.3 第二信使與免疫抑制: 酪氨酸蛋白激酶與酪氨酸磷酸酶 G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶 鈣離子,轉(zhuǎn)錄因子Kappa B,又名基因結(jié)合因子（NF- B）：在正常淋巴細(xì)胞活化中可調(diào)節(jié)許多重要免疫因子（如白介素）的表達(dá)。 NF- B可進(jìn)入細(xì)胞核與DNA作用，調(diào)節(jié)染色體上的基因表達(dá)。 在未受刺激的細(xì)胞， NF- B與抑制蛋白分子（I B ）形成無(wú)活性的復(fù)合物保存于胞漿中。受刺激后， I B 降解使NF- B遷移至細(xì)胞核并激活相應(yīng)的淋巴細(xì)胞基因 許多免疫抑制劑或外源化學(xué)物質(zhì)可使NF- B合成減少，和/或I B合成增加，或通過(guò)抑制正常時(shí)能激活NF- B的各種活性物質(zhì)，而抑制的正常免疫功能。,T細(xì)胞活化核因子,T細(xì)胞活化核因子（NF-AT）在神經(jīng)貯鈣蛋白的作用下進(jìn)行脫磷酸反應(yīng)，脫磷酸后NF-AT可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)白介素-2（IL-2）基因轉(zhuǎn)錄，后者活化T細(xì)胞。 免疫抑制劑環(huán)胞霉素A（CsA）可與神經(jīng)貯鈣蛋白形成復(fù)合物，而抑制后者的功能，從而使NF-AT脫磷酸受阻，進(jìn)而不能誘導(dǎo)IL-2的合成，使T細(xì)胞不能活化。,酪氨酸蛋白激酶與酪氨酸磷酸酶,酪氨酸蛋白激酶（PTK）：可使淋巴細(xì)胞膜磷脂水解成三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG），后二者引起鈣動(dòng)員并激活蛋白激酶C，從而引起淋巴細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。外源化學(xué)物可引起淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激而破壞PTK。 酪氨酸磷酸酶（PTPs）：對(duì)淋巴細(xì)胞活性有雙向調(diào)節(jié)作用。首先PTPs參與抗原受體信號(hào)的啟動(dòng)，而抗原受體信號(hào)啟動(dòng)后，則起終止信號(hào)的作用。外源化學(xué)物（如H2O2）可通過(guò)淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激而抑制PTPs。,G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶,鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)通過(guò)其偶聯(lián)受體傳遞免疫信號(hào)，從而促進(jìn)NFB等免疫因子的合成。 腺苷酸環(huán)化酶（AC）可促進(jìn)三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。在生理水平下， cAMP可激活cAMP依賴的蛋白激酶（PKA），PKA參與免疫反應(yīng)和磷酸化反應(yīng)。 外源化學(xué)物可通過(guò)抑制G蛋白和AC的作用而抑制免疫功能。如大麻素可與G蛋白偶聯(lián)受體-大麻素受體（CBR）結(jié)合成復(fù)合物而抑制G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)，也可與AC結(jié)合而抑制AC促進(jìn)cAMP合成的功能。,2019/8/23,25,可編輯,鈣離子,鈣離子是調(diào)節(jié)許多細(xì)胞內(nèi)生化過(guò)程的主要因素，包括激活某些酶如鈣依賴性調(diào)節(jié)蛋白激酶（CAM-）、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)、蛋白激酶C（PKC）和鈣依賴蛋白酶等。故鈣離子在免疫信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫反應(yīng)中起重要作用。 外源化學(xué)物質(zhì)如多環(huán)芳烴類和鹵代烴類可通過(guò)干擾鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而抑制免疫功能。,2.2 超敏反應(yīng),超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）：是機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接觸相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。往往是一種過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。 2.2.1 常見(jiàn)外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng) 2.2.2 外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制,2.2.1 常見(jiàn)外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng),接觸性皮炎：反復(fù)接觸某些染料、油漆、金屬、塑料、藥物、化妝品中的香料、防腐劑、顏料、基質(zhì)等，由致敏T細(xì)胞引起型變態(tài)反應(yīng)，而表現(xiàn)為局部皮膚紅腫、硬結(jié)、組織壞死、潰瘍及剝脫性皮炎等。 過(guò)敏性肺病：甲苯二異氰酸酯、各種刺激性氣體、某些高分子化合物遇熱的分解產(chǎn)物等，可引起哮喘、喘息型支氣管炎等。,2.2.2 外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制,型超敏反應(yīng),又稱速發(fā)型超敏反應(yīng)。 經(jīng)呼吸道、皮膚、消化道淋巴組織接觸抗原后產(chǎn)生IgE， IgE 經(jīng)血液循環(huán)到靶位肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合。 當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)， IgE 與抗原結(jié)合而引起肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放免疫介質(zhì)和Th2細(xì)胞因子，誘導(dǎo)合成白三烯（LTs）和血栓素。 后者促進(jìn)血管擴(kuò)張、支氣管收縮和炎癥反應(yīng)。,型超敏反應(yīng),又稱抗體依賴細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)。 淋巴組織接觸抗原后產(chǎn)生IgG、IgM。 IgG、IgM與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面的 Fc受體結(jié)合： 激活補(bǔ)體（經(jīng)活化后可輔助和補(bǔ)充特異性抗體,介導(dǎo)免疫溶菌、溶血作用的具有酶活性的蛋白質(zhì)）系統(tǒng)而溶解靶細(xì)胞，并通過(guò)補(bǔ)體C3b和C3d結(jié)合在靶細(xì)胞表面，對(duì)效應(yīng)細(xì)胞起趨化作用； 與靶細(xì)胞表面結(jié)合，而使靶細(xì)胞溶解。,型超敏反應(yīng),又稱免疫復(fù)合物介導(dǎo)型超敏反應(yīng)。 淋巴組織接觸抗原后產(chǎn)生IgG、IgM。 IgG、IgM與抗原結(jié)合成復(fù)合物而沉積于靶部位（肺、關(guān)節(jié)、腎血管內(nèi)皮、皮膚、心瓣膜等），激活補(bǔ)體系統(tǒng)而溶解靶細(xì)胞，并在靶部位對(duì)效應(yīng)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板）起趨化作用。,型超敏反應(yīng),又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)。包括接觸型和結(jié)核菌素型。 其中接觸型是始發(fā)于皮膚表面接觸抗原，且最初病變?cè)诒砥ぁ?首先半抗原穿透表皮并與蛋白載體形成復(fù)合物而致敏，該復(fù)合物經(jīng)郎罕樹突狀細(xì)胞處理后遷移至局部淋巴結(jié)，并將抗原信號(hào)傳遞給記憶T細(xì)胞； 再次接觸同一半抗原時(shí)，經(jīng)郎罕樹突狀細(xì)胞處理后遷移至局部淋巴結(jié)的記憶T細(xì)胞而激發(fā)，T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌粘附分子，從而促進(jìn)炎細(xì)胞遷移至皮膚而發(fā)病。,2.3 自身免疫反應(yīng),它是對(duì)自身正常組織細(xì)胞產(chǎn)生免疫的反應(yīng)。 原因是外源化學(xué)物誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗正常組織細(xì)胞的抗體。 如肼苯噠嗪和普魯卡因酰胺與組蛋白和DNA結(jié)合而產(chǎn)生抗核抗體，引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡；甲基多巴誘發(fā)抗紅細(xì)胞抗體而引起自身溶血性貧血。,2.4 化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫,2.4.1 腫瘤抗原及其特點(diǎn) 2.4.2 化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤抗原性的特點(diǎn) 2.4.3 機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制: 2.4.3.1 細(xì)胞免疫機(jī)制 2.4.3.2 體液免疫機(jī)制 2.4.4 免疫毒性與致癌作用,2.4.1 腫瘤抗原及其特點(diǎn),概念：是指細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 產(chǎn)生機(jī)制：細(xì)胞癌變過(guò)程中合成了新的蛋白質(zhì)；因糖基化反應(yīng)導(dǎo)致異常的細(xì)胞蛋白質(zhì)的特殊降解產(chǎn)物產(chǎn)生；因突變使蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；使隱蔽的抗原表位暴露；多種蛋白質(zhì)分子異常聚集；胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)。 類型：腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和腫瘤特異性抗原（TSA）,腫瘤相關(guān)抗原,是指非腫瘤細(xì)胞所特有的、正常細(xì)胞和其它組織上也存在的抗原。其在正常細(xì)胞含量很少，難以檢測(cè)出來(lái)，但在細(xì)胞癌變時(shí)，其含量明顯增加，可用免疫學(xué)方法檢測(cè)出來(lái)。 如癌胚抗原和甲胎蛋白。它們?cè)谂咛グl(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生，在出身后消失或僅存留微量。但在細(xì)胞癌變時(shí)，又可重新合成。,腫瘤特異性抗原,是腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞的新抗原。 檢測(cè)這類抗原應(yīng)采用靈敏度高的方法。否則易引起漏檢或誤檢。常用的有： 腫瘤移植排斥試驗(yàn)：將腫瘤細(xì)胞移植到正常近交系動(dòng)物后可見(jiàn)免疫排斥反應(yīng)。 腫瘤細(xì)胞免疫抗體檢測(cè)：用腫瘤細(xì)胞免疫動(dòng)物后會(huì)產(chǎn)生抗體，通過(guò)抗體分析腫瘤細(xì)胞表面的抗原分子。,2.4.2 化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤抗原性的特點(diǎn),誘發(fā)腫瘤抗原性強(qiáng)度：首先，不同的致癌因子誘發(fā)腫瘤抗原性強(qiáng)度不同（病毒最強(qiáng)，化學(xué)致癌劑次之，自發(fā)腫瘤及X射線最弱）；其次，具有明顯的個(gè)體差異。 誘發(fā)腫瘤抗原的特異性：致癌因子誘發(fā)的腫瘤抗原特異性高，每個(gè)腫瘤的抗原間很少出現(xiàn)交叉反應(yīng)。其為該腫瘤的免疫學(xué)診斷和治療帶來(lái)極大困難。,2.4.3.1 細(xì)胞免疫機(jī)制,T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 NK細(xì)胞的殺傷作用 巨噬細(xì)胞的抗瘤作用 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,CD8+CTL是腫瘤免疫的主要細(xì)胞，一方面通過(guò)其抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原并與之結(jié)合，直接溶殺腫瘤細(xì)胞；另一方面通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子（干擾素、腫瘤壞死因子）而間接殺傷腫瘤細(xì)胞。 CD4+Th也參與腫瘤免疫，其主要通過(guò)釋放的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子等，激活單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD8+CTL；其次也可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。,NK細(xì)胞的殺傷作用,NK細(xì)胞的抗瘤作用先于CTL。因?yàn)樗灰蕾嚳贵w或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。 其殺傷作用無(wú)腫瘤特異性和組織相溶抗原（MHC）的限制性，抗瘤譜廣，能抗同系、同種或異種腫瘤細(xì)胞。 其對(duì)淋巴瘤和白血病細(xì)胞作用強(qiáng)，而對(duì)實(shí)體瘤作用弱。,巨噬細(xì)胞的抗瘤作用,巨