課件：急進(jìn)性腎小球腎炎(4).ppt

一、 概述 1. 定義 為一組病情發(fā)展急驟，由蛋白尿、血尿迅速發(fā)展為少尿或無(wú)尿，腎功能在三個(gè)月內(nèi)或更短時(shí)間迅速減退，GFR下降大于50%的一類腎小球腎炎的總稱。,1914年Volhard和Fahr首先描述了其病理特征，據(jù)尸檢資料發(fā)現(xiàn)此類病人腎小球Bowman氏囊內(nèi)毛細(xì)血管袢周圍充滿大量細(xì)胞，因而稱之為毛細(xì)血管外增生性腎炎。 1942年Ellis對(duì)此進(jìn)行了臨床描述，稱之為急進(jìn)性腎炎。,1966年Heptinstall又為它下了病理定義，強(qiáng)調(diào)病理改變以腎小球包曼氏囊內(nèi)廣泛的新月體形成為特征，故又稱為新月體腎炎。目前發(fā)現(xiàn)此類腎炎還可表現(xiàn)為亞急性腎炎。 注意：急進(jìn)性腎炎與新月體性腎炎的區(qū)別,注 意,通常來(lái)說(shuō),臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎患者,多為新月體腎炎;而新月體腎炎患者,臨床多表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征。然而值得注意的是也有少數(shù)的新月體腎炎患者表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征和(或) 慢性腎功能減退。,2. 發(fā)病率 可見于任何人種及嬰兒以外的任何年齡，國(guó)內(nèi)早期的文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為0.5%-1.74%，明顯低于國(guó)外報(bào)道的2%-5%。,國(guó)內(nèi)有人報(bào)道在5244例腎活檢中，發(fā)現(xiàn)72例新月體腎炎，其發(fā)病率為1.3%，男女比例為1：1.7，發(fā)病年齡為12-34（平均31.4）歲。另一組8 828例非移植腎活檢中，154 例診為新月體腎炎，占腎活檢總數(shù)的1.74 %。 而國(guó)外新月體腎炎更常見于男性，男女比例為2：1。,3. 病因和分類 目前常采用免疫學(xué)及病理學(xué)進(jìn)行分類,新月體腎炎的分類及病因(1) 原發(fā)性腎小球疾病,1.原發(fā)性急進(jìn)性腎炎 I型：抗GBM抗體型，無(wú)肺 出血，抗GBM抗體陽(yáng)性 II型：免疫復(fù)合物型，抗 GBM抗體及ANCA均陰性,1.原發(fā)性急進(jìn)性腎炎 III型：寡免疫復(fù)合物，ANCA陽(yáng)性 IV型：混合型，抗GBM抗體及ANCA 均陽(yáng)性 V型：寡免疫復(fù)合物，抗GBM抗體及 ANCA均陰性,新月體腎炎的分類及病因(2) 原發(fā)性腎小球疾病,2.原發(fā)性腎炎并新月體形成 膜增殖性腎炎，II型常見 膜性腎病，伴或不伴抗GBM抗體 IgA腎病 纖維樣腎炎 免疫觸須樣腎病 FSGS（罕見）,新月體腎炎的分類及病因(3) 原發(fā)性腎小球疾病,新月體腎炎的分類及病因(4) 感染性疾病,急性鏈球菌感染后腎炎 感染性心內(nèi)膜炎 內(nèi)臟或腹腔膿腫 乙肝或丙肝感染 支原體感染 組織胞漿病,新月體腎炎的分類及病因(5) 全身系統(tǒng)性疾病,SLE Goodpasture 綜合征 過(guò)敏性紫癜 系統(tǒng)性多發(fā)性血管炎 微型多發(fā)性血管炎 Wegeners肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 其它類型血管炎,混合性冷球蛋白血癥 復(fù)發(fā)性多發(fā)性結(jié)腸炎 淋巴瘤及其它腫瘤,新月體腎炎的分類及病因(6) 全身系統(tǒng)性疾病,別嘌呤醇 利福平 D-青霉胺 肼苯噠嗪,新月體腎炎的分類及病因(7) 藥物相關(guān)性,二、發(fā)病機(jī)制 不同分型可能有不同的發(fā)病機(jī)制，但不同的免疫發(fā)病機(jī)制可同時(shí)存在于一種類型中，或存在于同一類型的不同時(shí)期。主要有以下發(fā)病機(jī)制。,1. 腎小球內(nèi)抗GBM抗體的沉積 占10%-20%的急進(jìn)性腎炎患者，血清中可檢出抗GBM抗體，免疫病理檢查可見腎小球內(nèi)免疫球蛋白沿GBM呈線樣沉積。,抗GBM抗體還可與腎小管基膜發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的小管間質(zhì)損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已明確抗GBM抗體為重要的致病因素，其抗原成分為IV型膠原3鏈的非膠原區(qū)即NC1。,至于抗GBM抗體產(chǎn)生的原因尚不明了，可能與腎小球GBM化學(xué)或生物化學(xué)性質(zhì)改變而產(chǎn)生抗原性有關(guān)。,2. 腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積 40%-70%的急進(jìn)性腎炎患者，免疫病理或電鏡檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體呈顆粒樣沉積與腎小球毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)，有力提示免疫復(fù)合物在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。,3. 腎小球內(nèi)寡免疫復(fù)合物沉積 20%-40%的急進(jìn)性腎炎患者免疫病理或電鏡檢查發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)無(wú)或僅有少量的免疫復(fù)合物沉積，因而認(rèn)為體液免疫在此類腎炎的發(fā)生發(fā)展中不起重要作用，細(xì)胞免疫的作用則舉足輕重。其中80%的患者可檢出ANCA，提示ANCA在其發(fā)病過(guò)程中起重要作用。,4. 細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)新月體腎炎患者腎小球內(nèi)及腎間質(zhì)有單核巨噬細(xì)胞、CD4+及CD8+細(xì)胞是主要的浸潤(rùn)細(xì)胞，這些細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)而引起腎損害。另外，腎小球固有細(xì)胞也可產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)而造成自身腎組織的損傷。,5. 新月體的形成 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為新月體內(nèi)絕大部分為巨噬細(xì)胞。新月體的形成機(jī)制如下： 免疫攻擊（PMN，C5b-9,M等）造成 GBM斷裂及啟動(dòng)凝血，然后FIB進(jìn)入腎小囊，纖維蛋白吸引單核細(xì)胞、壁層上皮細(xì)胞，細(xì)胞增殖形成新月體。,三、腎臟病理 1光鏡 新月體的形成為其共同特征，新月體細(xì)胞的聚集至少有三層細(xì)胞，可延伸至毛細(xì)血管袢，并壓迫血管袢。但也有一小部分病理類型較重的腎小球腎炎(如:MPGN)可表現(xiàn)為RPGN,新月體腎炎的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)一般為新月體大于腎小囊面積的50%，受累的腎小球數(shù)目大于50%。,新鮮的新月體含有較多的紅細(xì)胞、PMN和纖維蛋白沉積，稱為細(xì)胞性新月體；含有部分結(jié)締組織或纖維成分的新月體稱為纖維細(xì)胞性新月體；而完全由纖維組織組成的新月體則稱為纖維性新月體。,從細(xì)胞性新月體到細(xì)胞纖維性新月體和纖維性新月體的發(fā)展過(guò)程，與病程和病變的活動(dòng)有關(guān)。局灶和節(jié)段性毛細(xì)血管袢壞死常見于抗GBM抗體介導(dǎo)及寡免疫復(fù)合物型急進(jìn)性腎炎。,另外可見到內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖，以及PMN、單核細(xì)胞的浸潤(rùn)；腎小管-間質(zhì)可伴急性病變。,2019/8/30,33,可編輯,CrGN,CrGN,2免疫組織學(xué)變化，免疫組化可提供急進(jìn)性腎炎不同分類 抗GBM抗體介導(dǎo)的新月體腎炎可見免疫球蛋白（IgG常見）沿毛細(xì)血管壁、腎小管基膜呈線樣分布。,免疫復(fù)合物型可見免疫球蛋白和補(bǔ)體呈顆粒樣沉積。 寡免疫復(fù)合物型無(wú)免疫球蛋白或微量免疫球蛋白沉積,3電鏡 GBM呈卷曲壓縮狀，可見斷裂?？笹BM抗體介導(dǎo)及寡免疫復(fù)合物型的新月體腎炎很少發(fā)現(xiàn)有電子致密物的沉積。免疫復(fù)合物型可見電子致密物的沉積。 其它表現(xiàn)有毛細(xì)血管袢的塌陷伴基膜的皺折、斷裂等,四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡： 抗GBM抗體型， 20-32歲及50- 70歲年齡段。 免疫復(fù)合物型，青壯年多見。 寡免疫復(fù)合物型， 中老年多見。,全身癥狀：乏力、精神萎靡、 食欲不振 前驅(qū)感染史：免疫復(fù)合物型及 寡免疫復(fù)合物型多見 泌尿系表現(xiàn)：腰痛、蛋白尿、 血尿、水腫、高血壓、腎功 能 迅速減退、尿量減少 其它：貧血、心衰、呼吸及消化系統(tǒng)等表現(xiàn)。,五、實(shí)驗(yàn)室檢查 尿檢：多為腎小球性血尿，可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞及顆粒管型；均伴有蛋白尿，大量蛋白尿者占10%-30%，尿FDP增加。,血常規(guī)：正色素、正細(xì)胞性貧血常見。 ESR升高，補(bǔ)體C3在免疫復(fù)合物型可下降。 血肌酐、尿素氮短期迅速升高 抗GBM抗體 ANCA B超：腎臟增大，皮髓界限消失,六、診斷 急性腎炎綜合征表現(xiàn)，伴突出的少尿及進(jìn)行性腎功能衰竭，應(yīng)考慮本病，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷，確診依賴于腎活檢，注意區(qū)分繼發(fā)性急進(jìn)性腎炎。,七、 鑒別診斷 1急性腎小管壞死 2急性間質(zhì)性腎炎 3急性尿路梗阻 4. 系統(tǒng)性疾?。篠LE、過(guò)敏性 紫癜、血管炎等,5藥物相關(guān)性 6感染性疾病 7急性腎皮質(zhì)壞死,八、治療 治療中注意：據(jù)免疫病理選擇治療方案、抑制急性炎癥反應(yīng)、限制腎小球硬化和間質(zhì)纖維化、盡可能早期治療。,1一般治療 2類固醇激素 口服強(qiáng)的松（龍）一般只作為其它強(qiáng)化治療的輔助措施。本病主要使用激素沖擊治療,甲基強(qiáng)的松龍0.5-1.0 g/ d （7-15mg/kg.d）,每日或隔日1 次,3 次為一療程。間隔3-5 日后視病情可重復(fù)使用。 該方法適用于所有三種類型的RPGN。但對(duì)II、III型效果較好。,3.細(xì)胞毒藥物,環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide ,CTX) CTX沖擊治療每20 30 天1 次, 每次0.75 1.0/M2 ,溶于4050 ml 生理鹽水中靜脈注射,或加于250 ml 生理鹽水中靜脈滴注,總療程為57 個(gè)月(總CTX 劑量100 mg/ kg)。 硫唑嘌呤(Azathioprine) 一般是先用CTX取得療效后再過(guò)渡到硫唑嘌呤,所以,它在免疫抑制治療中只起輔助作用。 霉酚酸酯,4血漿置換或免疫吸附 強(qiáng)化血漿置換指每天或隔天應(yīng)用新鮮血漿或5%白蛋白將病人血漿置換出24升，是I型RPGN的首選治療方法。如經(jīng)濟(jì)條件許可，應(yīng)治療到病人血清中的抗GBM抗體濃度很低或轉(zhuǎn)為陰性為止。一般病人需置換10次左右方可使抗體轉(zhuǎn)陰。,然而在患者出現(xiàn)無(wú)尿，血肌酐600mmol/L，腎活檢中85的腎小球有大新月體時(shí)則不再建議應(yīng)用血漿置換，除非患者出現(xiàn)肺大出血時(shí)用于挽救生命。對(duì)于II、III型RPGN也可應(yīng)用，血漿置換與應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍和環(huán)磷酰胺的強(qiáng)化免疫抑制療法相比并無(wú)額外益處。但是對(duì)于威脅生命的肺出血，特別是ANCA相關(guān)的RPGN III型，多數(shù)學(xué)者推崇血漿置換療法，其控制肺出血的作用較為肯定、迅速。,5抗血小板治療 6抗凝治療 肝素、低分子肝素、 t-PA、尿激酶，有研究結(jié)果表明t-PA 可以顯著地抑制型RPGN 纖維蛋白在腎小球基膜的沉積,抑制新月體形成,腎臟功能也顯著改善。,I型 ANCA（+）：抗GBM滴度高或依賴透析 PE、Pred、CTX；抗GBM滴度低 MP沖擊、Pred、CTX 肺出血： MP沖擊、Pred ANCA（-）：Scr6mg/dl、新月體50% MP沖擊或PE； Scr6mg/dl、新月體50% PE、Pred、CTX,II型 有節(jié)段性腎小球硬化（SGS）、 ANCA（+）MP沖擊、Pred、CTX 無(wú)SGS、ANCA（-） MP沖擊、Pred,III型 有SGS、ANCA（+） MP沖 擊、Pred、CTX 無(wú)SGS、ANCA（-） MP沖 擊、Pred,7透析支持治療 8腎移植 對(duì)于抗GBM介導(dǎo)的新月體腎小球腎炎最好在抗GBM抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)進(jìn)行腎移植，本病在腎移植后的復(fù)發(fā)率大致為10 % 30 % 。,9治療新月體形成的新對(duì)策 （1）抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞 1）抑制IL-1和TNF的合成、分泌及與受體的結(jié)合。 對(duì)型RPGN實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了白介素1 受體拮抗劑(IL-1ra) 治療試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IL-1ra 可以顯著地減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能,抑制腎小球內(nèi)細(xì)胞增殖，使腎小球內(nèi)的巨噬細(xì)胞減少57 %,防止腎小球壞死,阻止新月體形成,完全阻斷小管間質(zhì)病變的發(fā)生,完全阻止腎間質(zhì)內(nèi)巨噬細(xì)胞的聚集及間質(zhì)內(nèi)T 淋巴細(xì)胞被激活。 2）阻斷巨噬細(xì)胞（MCP-1及M-CSF）和T細(xì)胞（RANTES及MCP-1）的趨化因子,3）抑制局部巨噬細(xì)胞增殖 阻斷巨噬細(xì)胞生產(chǎn)因子 M-CSF,（2）抗細(xì)胞間粘附分子1 和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1 單克隆抗體,新月體的形成與單核細(xì)胞向腎小球囊腔遷移及白細(xì)胞與腎小球上皮細(xì)胞的相互作用有關(guān), 所以有人對(duì)細(xì)胞間粘附分子1 (ICAM-1) 和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1 (LFA-1) 在大白鼠型RPGN 中的作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)使用抗ICAM-1 和抗LFA-1 單克隆抗體可以顯著地減輕RPGN 腎臟的病理和功能損傷。,（3）抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞活化 1） 阻斷巨噬細(xì)胞的細(xì)胞活化因子（IFN-、MIF、IL-1、TNF-） 2） 阻斷轉(zhuǎn)錄因子的活化（NF-B和NF-ATP） 3） 抑制細(xì)胞表面分子（B7、CD28 及CD2）和激動(dòng)型細(xì)胞因子（IL-2、IL-12、IFN-），阻斷T細(xì)胞的活化,（4）抑制纖維母細(xì)胞的聚集和基質(zhì) 合成 1）阻斷刺激纖維母細(xì)胞增殖因子（FGF、PDGF） 2）阻斷促進(jìn)纖維母細(xì)胞基質(zhì)合成的因子（TGF-）,九、預(yù)后 1尿量 少尿或無(wú)尿者預(yù)后差 2新月體 研究顯示新月體所占腎小球的百分比和腎衰的嚴(yán)重程度呈正比，纖維性新月體提示預(yù)后不良。,3腎小球毛細(xì)血管袢的病變