釋藥系統(tǒng)研究進展-張強.ppt

1,新釋藥系統(tǒng)研究進展 Advances in drug delivery systems,張 強 北京大學藥學院,Topical epicutaneous (application onto the skin), e.g. allergy testing, typical local anesthesia inhalational, e.g. asthma medications enema, e.g. contrast media for imaging of the bowel eye drops (onto the conjunctiva), e.g. antibiotics for conjunctivitis ear drops - such as antibiotics and corticosteroids for otitis externa intranasal route (into the nose), e.g. decongestant nasal sprays. Nasal administration can also be used for systemic effect. vaginal, e.g. topical estrogens, antibacterials Enteral Enteral is any form of administration that involves any part of the gastrointestinal tract: by mouth (orally), many drugs as tablets, capsules, or drops by gastric feeding tube, duodenal feeding tube, or gastrostomy, many drugs and enteral nutrition rectally, various drugs in suppository or enema form Parenteral by injection or infusion intravenous (into a vein), e.g. many drugs, total parenteral nutrition intraarterial (into an artery), e.g. vasodilator drugs in the treatment of vasospasm and thrombolytic drugs for treatment of embolism intramuscular (into a muscle), e.g. many vaccines, antibiotics, and long-term psychoactive agents intracardiac (into the heart), e.g. adrenaline during cardiopulmonary resuscitation (no longer commonly performed) subcutaneous (under the skin), e.g. insulin intraosseous infusion (into the bone marrow) is, in effect, an indirect intravenous access because the bone marrow drains directly into the venous system. This route is occasionally used for drugs and fluids in emergency medicine and paediatrics when intravenous access is difficult. intradermal, (into the skin itself) is used for some allergens, and also for tattoos intrathecal (into the spinal canal) is most commonly used for spinal anesthesia and chemotherapy intraperitoneal, (infusion or injection into the peritoneum) e.g. peritoneal dialysis Intravesical infusion is infusion into the urinary bladder. Other parenteral transdermal (diffusion through the intact skin), e.g. transdermal fentanyl patches in pain therapy, nicotine patches for treatment of addiction transmucosal (diffusion through a mucous membrane), e.g. insufflation (snorting) of cocaine, sublingual, i.e. under the tongue, nitroglycerine, buccal (absorbed through cheek near gumline), vaginal suppositories inhalational, e.g. inhalational anesthetics Other epidural (synonym: peridural) (injection or infusion into the epidural space), e.g. epidural anesthesia intravitreal,Rute of administration,3,腫瘤化療:科學問題與解決方案,Why drug delivery ?,傳統(tǒng)制劑給藥后：藥物全身分布，毒性增加，藥效下降,4,新釋藥系統(tǒng)研究進展,新釋藥系統(tǒng),1 口服速釋制劑 2 口服緩控釋制劑 3 吸入劑 4 注射劑 5 透皮給藥系統(tǒng) 6 大分子藥物給藥系統(tǒng) 7 載體給藥系統(tǒng) 8 增加吸收制劑 9 前體藥,5,口服速釋制劑,速溶片 口溶片 速崩片 口崩片 快速液化咀嚼片 分散片,入口即溶/崩，服用方便（老人、病人、兒童） 吸收快，起效快，適于急救 生物利用度高 部分藥物可通過粘膜吸收，避免首過作用 注意：味覺,6,主要技術(shù) 冷凍干燥技術(shù)（Zydis） 閃釋技術(shù)/微粒載體技術(shù)（Flash Dose） 預處理技術(shù)（ OraSolv） 分散片技術(shù) 其它技術(shù)（不同壓片、制粒、干燥技術(shù)）,主要輔料 水溶性稀釋劑、溶脹性纖維素、高效崩解劑、復合崩解劑等； 常用輔料：MCC，甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)PVP等,口服速釋制劑,7,重要提示 我們?nèi)鄙僮约旱膶Ｓ屑夹g(shù) 我們在新釋藥系統(tǒng)方面的創(chuàng)新性嚴重不足，需要加強！,口服速釋制劑,8,口服緩、控釋技術(shù),骨架型：凝膠(胃內(nèi)滯留)型，溶蝕型，不溶型，粘附片 緩釋控釋顆粒（或小丸或微囊）壓制片 膜控型：包衣片（腸衣、微孔膜等） 緩控釋膠囊（小丸、顆粒、小片等） 滲透泵型 液體緩釋制劑（離子交換樹脂、乳劑、混懸劑等） 遲釋制劑（腸溶、結(jié)腸定位、脈沖給藥）,單方：復方緩控釋制劑，多種組合; 每日多次：每日一次,9,口服緩、控釋技術(shù),滲透泵技術(shù) 單室滲透泵：單層、多層 多室滲透泵： 微孔膜滲透泵 不對稱膜滲透泵 腸溶型與胃內(nèi)漂浮型滲透泵 粘膜給藥用滲透泵 植入用滲透泵,10,口服緩、控釋技術(shù),脈沖定時給藥技術(shù) 包衣技術(shù) 加崩解劑與包衣技術(shù) 滲透壓的利用 凝膠塞的利用 利用磁性、超聲波、溫度、電化學等,11,已上市的脈沖給藥制劑,賽爾(Searle)公司與阿爾扎(Alza)公司 滲透泵片新技術(shù) 維拉帕米釋藥系統(tǒng)。 加拿大釋藥公司拜維爾（Biovail）公司TIMERx雙層壓片技術(shù) 1日1次鹽酸地爾硫 釋藥控釋制劑，商品名：Cardizem XL 信賴制藥（Reliant Pharmaceuticals）公司 鹽酸普萘洛爾控釋膠囊，商品名：InnoPran XL,12,口服緩、控釋技術(shù),維拉帕米滲透泵片 鹽酸維拉帕米 180/240mg 聚氧乙烯 片心輔料 PVP K29-32 片心輔料 氯化鈉 滲透物質(zhì) 羥乙基纖維素 包衣材料 醋酸纖維素 包衣材料/打孔 羥丙甲基纖維素 包衣材料 聚乙二醇 包衣材料,SearleAlza聯(lián)合研制； 1996年FDA批準上市； 全球第一個脈沖給藥系統(tǒng)； 心血管意外常發(fā)生在臨晨，高血壓的最佳給 藥時間是清晨3:00； 上述制劑在晚上睡前服用，間隔5小時，以脈 沖形式釋放一個劑量，符合疾病節(jié)律變化；,13,口服緩、控釋技術(shù),結(jié)腸定位給藥 pH依賴型結(jié)腸給藥系統(tǒng) 時間依賴型結(jié)腸給藥系統(tǒng) 生物酶降解型結(jié)腸給藥系統(tǒng)理學 1 偶氮聚合物為載體 2 多糖類聚合物為載體 腸壓控制型結(jié)腸釋藥膠囊 前體藥物,14,口服緩、控釋技術(shù),重要提示 口服緩、控釋制劑即使在將來也是釋藥系統(tǒng)的主流方向之一 創(chuàng)新制劑可以很好地延長藥品的生命,15,吸入劑,16,干粉吸入劑,主要優(yōu)勢： 不用拋射劑（沒有環(huán)保問題，成本低） 藥物呈固態(tài)，穩(wěn)定性好 主要問題： 高速、精確地灌裝（微量灌裝） 吸入器的設計與生產(chǎn),胰島素粉霧劑：糖尿病 降鈣素粉霧劑：骨質(zhì)疏松 加壓素粉霧劑：尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿 異丙托溴銨/沙丁胺醇復方粉霧劑：支氣管痙攣 沙美特羅/氟替卡松復方粉霧劑：哮喘,17,吸入劑,重要提示 我國在給藥裝置方面嚴重落后，但也會有較大的發(fā)展空間 國家應高度重視，加強支持力度,18,透皮給藥系統(tǒng),TTS：Transdermal therapeutic system,特點 給藥時間長 不受胃腸道及首過效應影響 恒速 使用方便 安全可靠,限制 藥理作用強，劑量小 分子量小于1000 適當?shù)娜芙舛?溶點低于85C 水溶液的pH為59,19,透皮給藥系統(tǒng),TTS進展 劑型：貼劑、凝膠劑、噴霧劑 處方：長效、復方 進展：固體粉末給藥、離子導入、超聲導入、電穿孔技術(shù)、磁穿孔、激光技術(shù)、柔性脂質(zhì)體、微針技術(shù)等,20,透皮給藥系統(tǒng),重要提示 我國在制劑（特別是釋藥系統(tǒng)）的制藥設備方面嚴重落后，需要大力發(fā)展 國家應高度重視，加大支持力度,21,注射劑,品種：如脂質(zhì)體注射劑、單抗注射劑、長效生物降解型微球注射劑、用于基因治療的注射劑、微乳注射劑、凝膠型注射劑等； 裝置與包裝：如單劑量、多劑量無針注射劑、粉末注射器、粉末/液體預混型注射器、皮下植入用注射器等,22,注射劑,重要提示 藥包材可以發(fā)揮多種作用，非常重要，需要大力發(fā)展 國家應高度重視，給予支持,23,大分子藥物給藥系統(tǒng),注射給藥：PEG化, 輸注泵, 微粒 粘膜給藥途徑：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等 結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等長期給藥不方便 口服給藥研究最早最多，也最具有挑戰(zhàn)性 鼻腔：降鈣素、催產(chǎn)素、去氧加壓素、布舍瑞林、那法瑞林、asopressin等已有產(chǎn)品 肺部給藥：Insulin 提示：與國際水平比較接近？,24,載體給藥系統(tǒng),脂質(zhì)體 NeXstar： 兩性霉素B/AmBiosome/1990/愛爾蘭/1st 柔紅霉素B/DaunoXome Sequs： 兩性霉素B/Amphotec/1994 阿霉素/Doxil/隱型/HIV引發(fā)卡巴氏瘤 Liposome： 兩性霉素B/Abelcet Chiron/Skye: 阿糖胞苷/DepoCyt/蛛網(wǎng)下腔/腦膜炎 歐洲： 硝酸益康唑脂質(zhì)體凝膠 其它: 制菌霉素(Nyotran), 甲肝疫苗(Epaxal) 國內(nèi)： 兩性霉素、紫杉醇、阿霉素,25,脂質(zhì)體,主要功能 兩性霉素B：毒性問題 阿霉素：長循環(huán)，PK，分布 柔紅霉素：PK，分布 紫杉醇：過敏問題，PK 硝酸益康唑：增強透皮性能,關(guān)鍵問題 輔料：磷酯、膽固醇等 工藝：工業(yè)化/成本；技術(shù)轉(zhuǎn)化 包封：硫酸銨/pH梯度法 穩(wěn)定：化學/物理/生物學 輔料，粒度控制,26,微 球,藥物 T1/2 劑型 骨架材料 緩釋時間(月) 商品名 開發(fā)廠家 (min) 曲普瑞林 30 微球 PLGA 50:50 1 Decapeptyl Ipsen/Fering 亮丙瑞林 16 微球 PLGA 75:25 1 Prostap SR Abbott/武田 亮丙瑞林 16 微球 PLA 3 武田 布舍瑞林 80 植入劑 PLGA 75:25 1 Hoechst 高舍瑞林 植入劑 PLGA 50:50 1 Zoladex ICI 那法瑞林 144 微球 PLGA 50:50 Syntex/South 生長激素 利配酮,已上市品種,27,白蛋白-紫杉醇納米粒,商品名：ABRAXANE 2005.1 美國FDA批準上市 用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內(nèi)復發(fā)的乳腺癌 采用納米粒技術(shù)，可以高出50的劑量30分鐘采用普通靜脈插管將紫杉醇釋至體內(nèi) 將紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的對照品Taxol使用前需使用甾體類激素和抗組胺類藥預先治療以避免過敏反應，而且輸注時間長達3小時。,28,增加藥物的口服吸收,上市藥品中，不溶/難溶藥物超過三分之一 在創(chuàng)新藥中，不溶/難溶的超過一半（成藥性？） 大約有40%的創(chuàng)新藥因為生物利用度等開發(fā)失敗 藥劑學中40-50%的研究與增加吸收相關(guān) 增加難溶藥物水溶性和