口服抗凝治療的進(jìn)展與實踐.ppt

口服抗凝治療的進(jìn)展與實踐,北京大學(xué)人民醫(yī)院 心臟中心 孫藝紅,What is new in anticoagulation?,Treatment Regimens,Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin 325 mg orally or intravenously,Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (3 days) 75 mg/day for at least 6 months,Aspirin 80-325 mg/day indefinitely,Double-blind randomization; double-dummy administration,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Days after randomization,Cumulative incidence (%),0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,20,25,30,Primary (Quadruple) Endpoint Death, MI, UTVR, Major Bleeding,8.3%,8.7%,RR=0.94 95% CI, 0.77-1.15, P=0.57,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,Incidence (%),P=0.008,Bleeding Events,P=0.0001,P=0.15,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,支架內(nèi)血栓形成復(fù)發(fā)危險高,437例患者發(fā)生一次支架內(nèi)血栓形成患者隨訪4年; 74（16.9%）例患者至少復(fù)發(fā)一次; 支架血栓復(fù)發(fā)的獨立危險因素： 首次支架內(nèi)血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.3-7.6; p0.0001)， 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p0.001) 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127)。,終生氯吡格雷治療?,ACC 2008,Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844),ACC 2008,CRUSADE Bleeding Score Nomogram,Note: Heart rate is truncated 90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke,ACC 2008,Who needs long-term anticoagulation?,長期口服抗凝治療,心房顫動 二尖瓣狹窄或機械瓣膜置換 深靜脈血栓 肺栓塞 卵園口未閉 左室附壁血栓 心房粘液瘤 擴(kuò)張性心肌病 主動脈斑塊 急性冠脈綜合征,靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療,高危住院病人的預(yù)防性抗凝 骨科等高危外科手術(shù) 內(nèi)科危重病人 DVT/PE長期治療,低危因素 中危因素 高危因素,年齡65-75歲女性 甲亢 冠心病,卒中、TIA 動脈栓塞 風(fēng)濕性瓣膜病 人工瓣膜置換,年齡75歲 高血壓 糖尿病 心力衰竭 LVEF35%或FS25%,ACC/AHA心房顫動指南2006,心肌梗死后長期抗凝優(yōu)于單用阿司匹林,N Engl J Med 2002;347:969-74,160 mg,75 mg+INR2-2.5,INR2.8-4.2,AMI,75歲，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke,華法林,“住手！我能再嘗試華法林嗎？”,凝血因子 ,藥理作用機制,活性 結(jié)合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相對抵抗,蛋白S 蛋白C,肝臟,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶 胺碘酮,西咪替丁 奧美拉唑 胺碘酮,巴比土酸鹽利福平 卡馬西平,飲酒,+,-,-,基因,P450 CYP2C9,葉綠醌,-,中草藥,ACTIVE W - 主要終點 Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular Death,Cumulative Hazard Rates,年,# at Risk C+A 3335 3149 2387 916 OAC 3371 3220 2453 911,3.93 %/year,5.64 %/year,RR = 1.45 P = 0.0002,ACTIVE W結(jié)果- 嚴(yán)重出血,Cumulative Hazard Rates,# at Risk C+A 3335 3172 2403 914 OAC 3371 3212 2423 901,2.4 %/year,2.2 %/year,RR = 1.06 P = 0.67,What is the optimal intensity for warfarin?,VTE長期治療的華法林抗凝強度,研究者 INR N VTE復(fù)發(fā)（%） 嚴(yán)重出血（%）,P.Ridker et al C.Kearon et al M.Crowther et al G.Finazzi et al,1.5-2.0 255 2.6 0.9 安慰劑 253 7.2 0.4 1.5-1.9 369 1.9 0.96 2.0-3.0 369 0.6 0.93 2.0-3.0 58 3.4 2.2 3.1-4.0 56 10.7 3.6 2.0-3.0 55 5.5 5.5 3.0-4.5 54 11.1 3.7,靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療,VTE預(yù)防 急性期首選肝素（UFH/LMWH/a抑制劑）； 高?；颊撸═HR或TKA、脊髓損傷）術(shù)后患者需延長預(yù)防時間者，可以采用VKA（ INR目標(biāo)值2.5；INR范圍2.0-3.0 ）。 VTE長期治療首選 調(diào)整劑量使INR維持在2.5（2.03.0） 接受無限期抗凝治療患者應(yīng)定期評價繼續(xù)治療帶來的風(fēng)險獲益。 建議采用加壓超聲反復(fù)探查有無殘留血栓形成，或反復(fù)監(jiān)測血漿D-二聚體水平。,ACC/AHA心房顫動指南2006,除孤立性房顫和有禁忌證外，所有房顫患者均建議服用抗栓藥物以預(yù)防血栓栓塞。 抗栓藥物的選擇根據(jù)卒中和出血的絕對危險，對患者的相對危險和獲益。 監(jiān)測INR頻率：初始用藥時至少每周一次，穩(wěn)定后每月一次。 房撲患者的抗凝治療同房顫患者。,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,非機械性瓣膜置換術(shù)高危患者，INR維持在2.0-3.0。 房顫伴人工機械性瓣膜置換，抗凝強度取決于瓣膜種類，至少要維持在INR 2.5。 抗凝治療（INR2.0-3.0）中發(fā)生缺血性卒中或系統(tǒng)栓塞，增加抗凝強度最大目標(biāo)值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板藥物。,ACC/AHA心房顫動指南2006 -關(guān)于抗凝強度的建議,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,A,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,B,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,下列情況可以考慮降低INR的強度（范圍1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一級預(yù)防: 年齡大于75歲出血風(fēng)險增加但沒有口服抗凝治療禁忌， 或其他具有中等程度危險因素患者但不能耐受標(biāo)準(zhǔn)強度抗凝治療（INR2-3）,ACC/AHA心房顫動指南2006 關(guān)于抗凝強度的建議,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,中國心房顫動抗栓的研究,戚文航,等.中華心血管病雜志;2003； 31: 913-916,0,5%,10%,15%,20%,25%,未預(yù)防,抗凝,抗血小板,5.5%,6.7%,24.2%,P0.001,腦卒中發(fā)生率,P=0.316,華法林優(yōu)于阿司匹林？ 抗凝的適宜強度？,結(jié)果 主要終點,2.7%,6.0%,p=0.03,華法林 阿司匹林,RRR 56%,發(fā)生率（%）,Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total,阿司匹林 N=369,華法林 N=335,2 0 2 1 1 2 8,1 2 1 0 0 0 4,P=NS,死亡和缺血性卒中,結(jié)果：出血事件,Event Rate (% ),嚴(yán)重出血,嚴(yán)重 + 輕微出血,P0.05,6.86%,2.44%,0.0%,1.49%,0.0%,0.89%,顱內(nèi)出血,The Covalent Group, Inc.,Combined Endpoint Occurrence (%),隨訪（月）,0,6,12,18,24,0,20,15,10,5,阿司匹林 華法林,RRR 36 %,13.0%,8.4%,結(jié)果：聯(lián)合終點事件,華法林抗凝的安全有效強度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,血栓栓塞事件發(fā)生率,出血事件發(fā)生率,How to achieve the target INR？,The Covalent Group, Inc.,*Analysis of variance P value.,Beta-blockers 186(50.4) 151(45.1) 0.157 ACEIs 185(50.1) 147(43.9) 0.097 CCBs 48(13) 58(17.3) 0.111 Diuretics 105(28.5) 79(23.6) 0.142 Digoxin 145(39.3) 115(34.3) 0.173 Statins 63(17.1) 49(14.6) 0.375 nitrates 89(24.1) 65(19.4) 0.131 Prior aspirin 159(43.1) 128(38.2) 0.188 Prior warfarin 27(7.3) 28(8.4) 0.607,Aspirin N=369,Warfarin N=335,P value*,中國人心房顫動抗凝治療研究,Full Target Dosage 100% 68.3% 平均劑量(SD) mg 150-160 3.190.69,治療用藥,合并用藥 (例數(shù)%),非瓣膜病房顫住院患者華法林應(yīng)用情況,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med;,n=433（1月3年），平均年齡61歲，平均劑量 2.77mg0.83（1-6mg）,華法林維持劑量與體重的關(guān)系,77例瓣膜置換術(shù)后患者,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,華法林的劑量與年齡及體重的關(guān)系,30-40 40-50 50-60 60-70 70-80,平均每日劑量,40-80,平均每日劑量,年齡（歲）,體重（kg）,中國人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中國優(yōu)生與遺傳雜志2007年第15卷第3期,VKORC1基因多態(tài)性與華法林的初始劑量相關(guān),J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006;,1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C純合子患者的華法林周劑量倍增27mg to 47mg,華法林劑量的調(diào)整,INR 劑量調(diào)整 起始劑量 23mg（510mg） 1.5 增加劑量20% 1.5-1.9 復(fù)查，或增加劑量10%* 2.0-3.0 維持劑量 3.1-3.9 復(fù)查，或減少劑量10%* 4.0-5.0 停用一次，減少劑量10-20%，復(fù)查,尋找原因，如合并疾病和合并用藥、食物的相互作用，藥物問題，檢驗誤差等，如一次測定在上述范圍內(nèi)可復(fù)查或暫不作調(diào)整,華法林的監(jiān)測,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,INR,4 3 2 1,加強監(jiān)測INR，謹(jǐn)慎增加劑量,規(guī)律監(jiān)測，注意合并藥物和疾病,Bleeding and Prevention？,嚴(yán)重出血的發(fā)生率,13559名房顫病人 顱內(nèi)出血的發(fā)生率,J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-1236,年齡 服華法林事件數(shù)（n） 率（95%CI） 未服華法林事件數(shù)（n） 率（95%CI）,服華法林 未服華法林,年事件發(fā)生率（%）,華法林治療出血事件,10 8 6 4 2,%,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,輕微出血 嚴(yán)重出血,5例嚴(yán)重出血事件的INRs： 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,血栓栓塞和出血事件與INR,4.0 INR,血栓栓塞 出血,4 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,華法林抗凝出血事件INR監(jiān)測情況,例數(shù),華法林抗凝并發(fā)出血的危險因素,p=0.259,65 62,OR=3.73 (p=0.001),接受華法林治療的房顫病人發(fā)生嚴(yán)重出血的危險因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、腎疾病 1 酒精濫用 1 惡性腫瘤 1 老年 1 血小板計數(shù)減少 1 再次出血危險 2 高血壓 1 貧血 1 遺傳因素 - 額外的跌倒危險 1 中風(fēng) 1,INR異常升高的處理建議,Anticoagulation in special population?,圍手術(shù)期抗凝,高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 術(shù)前24小時停用 靜脈滴注（1300U/h）至術(shù)前5小時停用,術(shù)前 術(shù)后*,術(shù)后12小時同時給予肝素與華法林 持續(xù)45天直至INR達(dá)標(biāo),*術(shù)后出血高危，肝素和低分子肝素推遲24小時或更長的時間。 對牙科操作，可以用氨甲環(huán)酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物。,中危,術(shù)前45天停用華法林 使INR1.31.5,低危,維持劑量華法林 低劑量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U 低分子肝素3000U皮下注射每日兩次,妊娠患者的抗栓治療,除血栓低?；颊撸焉锲陂g根據(jù)患者的危險分層采取抗栓治療，抗凝或阿司匹林,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,妊娠前3個月 妊娠中期 分娩前1個月,UFH IV/IH LMWH,華法林，INR 2.0-3.0,UFH IV/IH LMWH,PCI術(shù)后抗凝治療 芬蘭6家醫(yī)院2003-2004調(diào)查,European Heart Journal (2007) 28, 726732,嚴(yán)重出血 腦卒中,支架內(nèi)血栓 心肌梗死,ACC/AHA心房顫動指南2006,PCI或血運重建術(shù)后心房顫動 抗凝同時給與小劑量阿司匹林（每天100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是這種方法沒有經(jīng)過評價，并且會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。（C） 進(jìn)行PCI患者，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后因該盡早開始維生素K拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。此時，臨時加用阿司匹林，但是維持治療應(yīng)該聯(lián)合氯吡格雷（75mg）和華法林（INR2.0-3.0）。（C） 氯吡格雷療程根據(jù)植入支架種類，某些病人可能需要12個月或更長。 此后，如無冠脈事件，可以單獨應(yīng)用抗凝治療。如果聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強度。（C）,Goals Class I Recommendations,Managing warfarin to INR = 2.0 to 3.0 for paroxysmal or chronic atrial fibrillation or flutter is recommended, and in post-STEMI patients when clinically indicated (e.g., atrial fibrillation, left ventricular thrombus). Use of warfarin in conjunction with aspirin and/or clopidogrel is associated with increased risk of bleeding and should be monitored closely. In patients requiring warfarin, clopidogrel, and aspirin therapy, an INR of 2 to 2.5 is recommended with low dose aspirin (75 to 81 mg) and a 75 mg dose of clopidogrel.,Antiplatelet agents/ anticoagulants: Warfarin,STEMI/PCI 2007指南更新,聯(lián)合抗血小板和抗栓治療,進(jìn)行PCI的患者中大約有5%存在長期抗凝治療的適應(yīng)證。需長期抗凝者，盡量選擇BMS，而非DES； 3個月后VTE復(fù)發(fā)危險明顯下降，已服用口服抗凝治療，擇期PCI推遲； 三重抗栓治療（阿司匹林+氯比格雷+華法林）的安全性沒有臨床證據(jù)，選擇藥物最低有效劑量；最佳治療策略證據(jù)有限，應(yīng)該個體化。,European Heart Journal (2007) 28, 726732,Future of ora