抗高血壓藥藥理學(xué)基礎(chǔ).ppt

抗高血壓藥,高血壓定義,高血壓的特征是一種進(jìn)行性心血管系統(tǒng)綜合征，由許多病因所致，造成結(jié)構(gòu)和功能方面的改變，形成CV綜合征。,重要靶器官損害 1、心臟損害 心肌梗死、心絞痛、心衰、心律失常 2、腦損害 腦出血、腦梗死、腦卒中 3、腎損害 4、視網(wǎng)膜損害(泳衣品牌),血壓的定義和分類,分類 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 正常血壓 120 80 正常高值 120-139 80-89 高血壓 臨界性高血壓 140-150 90-95 1級高血壓(輕度) 150-159 95-99 2級高血壓(中度) 160-179 100-109 3級高血壓(重度) 180 110 單純收縮期高血壓 140 90,注:當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時,應(yīng)該取較高的級別分類,高血壓危害與血壓,一、SBP升高10mmHg 腦卒中增加49%，CHD增加38% 二、DBP升高5mmHg 腦卒中增高46%，CHD增高35% 我國高血壓最嚴(yán)重并發(fā)癥和死因： 腦卒中：60%與高血壓直接相關(guān),我國高血壓防治面臨的挑戰(zhàn) 一. 三低現(xiàn)狀 1.知曉率低：30.2% 美國70 2.治療率低：24.7% 美國50 3.控制率低：6.1% 美國40 二. 三高現(xiàn)狀 1.發(fā)病率高:18.8% 2.致殘率高:中風(fēng)存活者中75%殘疾 3.死亡率高:中風(fēng)每年死亡超過100萬占41,高血壓發(fā)病的危險因素 1、體重超重: 體重指數(shù)(BMI)應(yīng)小于24 BMI=體重(kg) /身高(m) 2 體重指數(shù)每增高1, 5年內(nèi)高血壓危險增高9%,4、其他:職業(yè),性格,遺傳,環(huán)境,2、飲酒: 4年內(nèi)高血壓危險增高40%,3、膳食因素: 高鹽、高脂、高動物蛋白質(zhì),美國心臟病健康協(xié)會發(fā)表了一個維多利亞宣言，這是1992年，這個宣言就說，高血壓要“三分治七分養(yǎng)”。 第一 合理膳食 第二 適量運(yùn)動 第三 戒煙、限酒 第四 心情舒暢,循環(huán)中樞,血壓升高,腎素,腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,擴(kuò)血管藥,交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥,利尿藥,一線降壓藥物及代表藥,1、利尿劑 氫氯噻嗪 2、鈣拮抗劑 硝苯地平 3、阻滯劑 普萘洛爾 4、ACEI 卡托普利 AT1受體拮抗劑 氯沙坦,一、 利尿藥 常用噻嗪類利尿藥 (泳衣品牌),一、利尿藥,氫氯噻嗪,早期,直接擴(kuò)張血管？,長期：擴(kuò)張血管機(jī)制 1 動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)低鈉，Na+-Ca2+交換， 細(xì)胞內(nèi)鈣含量減少,平滑肌舒張。 2 誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如緩激肽、 前列腺素。,【降壓特點(diǎn)】 1）輕度降壓 2）起效慢（2-4周），降壓溫和、持久 3）心率及心排出量不變,可誘發(fā)體位性低血壓 4）血容量減少可致腎素活性升高 5）可引起血糖、血脂、血尿酸升高 6）無鈉水潴留 7）不易產(chǎn)生耐受性,【藥代學(xué)】 1）口服2小時起作用，達(dá)峰時間為4小時，作用 持續(xù)時間為6-12小時，半衰期為15小時。 2）12.5mg-25.0 mg/天 3）不宜超過25mg/天 4）肝代腎排（腎小管分泌）,單獨(dú)用藥：抗輕度高血壓作用 強(qiáng)適應(yīng)癥： 充血性心力衰竭, 老年高血壓, 單純收縮期高血壓 聯(lián)合用藥,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】 1、電解質(zhì)紊亂 低鉀、鈉、鎂、氯血癥 2、代謝變化 高血脂、高血糖、高尿酸癥 3、過敏反應(yīng) 與磺胺類藥物交叉過敏,1）應(yīng)叮囑病人餐后服藥 2）應(yīng)告訴病人，開始服藥時尿量增多，會感覺乏力， 使用一段時間后會消失 3）用藥期間應(yīng)囑病人尤其是老年人： 改為直立位時應(yīng)緩慢，男性排尿應(yīng)取坐位 4）長期用藥要定期進(jìn)行電解質(zhì)，血象，血糖，血脂， 腎功能等檢查,給藥護(hù)理,吲達(dá)帕胺（壽比山） 【降壓特點(diǎn)】 1）降壓作用強(qiáng) （利尿作用弱，能擴(kuò)張阻力血管） 2）每天一次，降壓作用持續(xù)24小時 3）長期運(yùn)用能減輕或逆轉(zhuǎn)心室肥厚 4）不引起血脂、血糖改變,【臨床應(yīng)用】,單獨(dú)用藥：抗輕、中、重度高血壓作用 強(qiáng)適應(yīng)癥：心衰、糖尿病、高血脂、高危冠脈 疾病、復(fù)發(fā)性卒中預(yù)防 聯(lián)合用藥,二、 Ca2+ 通道阻斷藥(CCBs),降壓機(jī)制：抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流 藥理作用： 1、抑制心臟 2、舒張血管 3、舒張支氣管平滑肌、減少組胺釋放等,鈣通道阻滯藥的分類： 二氫吡啶類： 血管平滑肌 硝苯地平 非二氫吡啶類：心肌 苯烷胺類： 維拉帕米 地爾硫卓類：地爾硫卓,【藥理作用】 1、有明顯的降壓作用 (阻斷L-Ca)： 舒張動脈，對靜脈影響小 舒張外周動脈，心肌收縮力減弱 舒張冠脈較敏感（大輸送血管、小阻力血管） 舒張腦血管 2、反射性引起： 心率加快 心輸出量增加 腎素分泌增加,硝苯地平（心痛定）,【降壓特點(diǎn)】 1）降壓作用強(qiáng) 2）起效快，作用時間短 3）反射性心率及心排出量增加 可誘發(fā)體位性低血壓 4）血壓下降可致腎素活性升高 5）抗動脈粥樣硬化，或可抑制血小板聚集,口服15分鐘起效，1-2小時作用達(dá)高峰，作用持續(xù)4-8 小時；舌下給藥2-3分鐘起效，20分鐘達(dá)高峰 硝苯地平與血漿蛋白高度結(jié)合，約為90% T1/2呈雙相：T1/22.5-3小時，T1/2為5小時 藥物在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)換為無活性的代謝產(chǎn)物 約80%經(jīng)腎排泄,【藥代學(xué)】,【臨床應(yīng)用】 單獨(dú)用藥：輕、中、重度高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥： 老年性高血壓, 周圍血管病, 妊娠, 單純收縮期高血壓, 心絞痛, 動脈粥樣硬化 聯(lián)合用藥,【不良反應(yīng)】 惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、潮紅、心悸、乏力 、便秘、水腫等，發(fā)生率約10%,1）應(yīng)叮囑病人嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，否則會出現(xiàn)心絞痛發(fā)作 增加、心律失常；勿吸煙；避免駕駛、機(jī)械操作、高 空作業(yè) 2）用藥后如感覺頭暈、胸痛、心悸或出現(xiàn)皮疹、呼吸困 難應(yīng)及時報告醫(yī)生，改換藥物 3）用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢測血壓、心率、心電圖并注意觀察 足、踝、小腿有無水腫，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)減量或停藥,給藥護(hù)理,氨氯地平 氨氯地平是新的二氫吡啶類藥物 特點(diǎn)： 起效慢(1-2W) 作用時間長 生物利用度高,三、受體阻斷藥,普萘洛爾,受體阻滯劑,【藥理作用】 1.抑制心臟 2.減少腎素釋放 3.中樞降壓作用 4.降低外周交感神經(jīng)活性 5.改變壓力感受器的敏感性,【降壓特點(diǎn)】 1）降壓作用弱 2）起效慢，作用溫和持久 3）無心率及心排出量增加，無體位性低血壓 4）減少血漿腎素的濃度 5）升高甘油三酯、VLDL、降低HDL；延緩用胰 島素后血糖水平的恢復(fù)，掩蓋低血糖癥狀,口服吸收較完全，生物利用度約30%，藥后1-1.5 小時達(dá)血藥濃度峰值，個體血藥濃度存在明顯差異 血漿蛋白結(jié)合率90-95% 消除半衰期為2-3小時 大部分代謝后經(jīng)腎臟排泄,【藥代學(xué)】,【臨床應(yīng)用】 單獨(dú)用藥：各型高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥： 心絞痛, 心肌梗死后, 快速心律失常 充血性心力衰竭, 妊娠 聯(lián)合用藥 【不良反應(yīng)】 1 心血管反應(yīng) 2 誘發(fā)和加重支氣管哮喘 3 反跳現(xiàn)象 4 其他（血脂、血糖代謝等）,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,腎素-血管緊張素系統(tǒng),ACE,腎素,（一） ACEI作用機(jī)制,ACE,腎素,【作用機(jī)制 】,ACE抑制藥與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有： 1、含有巰基（-SH）：如卡托普利 2、含有羧基（-COOH）： 依那普利、雷米普利、培哚普利、貝那普利 3、含有磷酸基（POO-）：如福辛普利,【藥理作用】 1 擴(kuò)張血管 2 腎血流量增加 3 減少醛固酮的分泌 4 減緩或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),卡托普利,【降壓特點(diǎn)】 1）降壓作用強(qiáng) 2）起效快,作用時間較短 3）無心率增加，無體位性低血壓 4）可增加腎血流 5）增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，對脂肪代謝無 影響 6）減緩或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu) 7）不易產(chǎn)生耐受,口服吸收迅速，15分鐘起效，1-1.5小時達(dá)血藥峰濃度 血漿蛋白結(jié)合率為25%-30% 半衰期短于3小時，作用持續(xù)6-12小時。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用 肝內(nèi)代謝 本品經(jīng)腎臟排泄，約40%-50%以原形排出,【藥代學(xué)】,【臨床應(yīng)用】 單獨(dú)用藥：各型高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥： 充血性心力衰竭, 心肌梗死后, 左室功能不全 非糖尿病腎病, 1型糖尿病腎病, 蛋白尿 聯(lián)合用藥,【不良反應(yīng)】 1、首劑低血壓（劑量相關(guān)） 2、刺激性干咳（與劑量無關(guān)） 3、高血鉀癥 4、低血糖 5、其他： 腎功能損傷 血肌酐升幅3050提示腎缺血（用藥初始2個月） 雙側(cè)腎動脈阻塞或硬化者禁用！ 血管神經(jīng)性水腫 皮疹、 味覺缺乏、脫發(fā)等（血鋅降低）,1）本品口服宜在餐前一小時（食物減少吸收） 2）治療中尤其是首劑時應(yīng)監(jiān)測血壓變化 3）注意觀察用藥后的不良反應(yīng)： 持續(xù)性干咳（異丙嗪），味覺異常伴畏食，腎功能異 常，血管神經(jīng)性水腫（喉部）,給藥護(hù)理,依那普利（enalapril）,長效高效ACE抑制劑 不含-SH無皮疹、嗜酸細(xì)胞增加等不良反應(yīng) 對血糖影響小，不受食物影響,（二） 血管緊張素受體(AT1 )阻斷藥,ACE,腎素,1、血管緊張素受體(AT1 )阻斷藥 AT1亞型：與血管收縮和分泌醛固酮有關(guān) AT2亞型：擴(kuò)張血管，降低血壓,AT1拮抗藥與ACEI比較, 無刺激性咳嗽 對血鉀影響小 無增敏胰島素的作用,AT1受體阻斷藥物有： 氯沙坦Losartan 厄貝沙坦Irbesartan 纈沙坦Valsartan等.,本品口服吸收良好，生物利用度約為33% 首關(guān)消除后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物 氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合99% 氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在1小時及3-4小時達(dá)到峰值 半衰期分別為2小時和6-9小時 氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄,【藥代學(xué)】,氯沙坦,【藥理作用】 1、降血壓 2、改善心功能 3、靶器官保護(hù)作用,【臨床應(yīng)用】 單獨(dú)用藥：各型高血壓 強(qiáng)適應(yīng)癥： 2型糖尿病腎病, 蛋白尿,左室肥厚, ACEI所致咳嗽 聯(lián)合用藥,【不良反應(yīng)】 頭痛、頭暈 可引起胎兒損傷或死亡 不用于哺乳期患者,五、1腎上腺素受體阻斷藥 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin),【藥理作用】 1.阻斷1受體，擴(kuò)張動脈和靜脈 2.增加患者血漿的HDL，降低LDL，甘油三酯和總膽固醇 3.緩解前列腺增生病人的排尿困難,哌唑嗪（prozosin）,【降壓特點(diǎn)】 1）降壓作用較強(qiáng) 2）起效快,作用時間較短 3）降壓時無心率增加，對心肌收縮力無明顯 影響，伴首劑現(xiàn)象 4）不影響腎血流，短期會增加血漿腎素活性 5）降低甘油三酯、總膽固醇、VLDL，增加HDL 6）對前列腺肥大患者，能改善排尿困難 7）伴水鈉潴留,1、口服易吸收、首關(guān)消除明顯，F(xiàn)為60% 2、30min起效，1-2h達(dá)峰值，作用持續(xù)10h 3、血漿蛋白結(jié)合率為97% 4、經(jīng)肝臟代謝，腎排泄,【藥代學(xué)】,【臨床應(yīng)用】 1、高血壓 輕、中度特別是伴有高脂血癥 或前列腺肥大的高血壓患者 2、充血性心力衰竭,【不良反應(yīng)】 1、首劑效應(yīng) 首次服用哌唑嗪1小時內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀性體位性低血壓，表現(xiàn)為昏厥、心悸、意識喪失等，若首劑減為0.5mg睡前服用可避免發(fā)生 2、其他反應(yīng) 可有頭痛、頭暈、嗜睡、口干、乏力等,第三節(jié) 其他經(jīng)典抗高血壓藥物,（一）中樞性抗高血壓藥 可樂定（clonidine） 是二氯苯胺咪唑啉化合物，為咪唑啉受體興奮劑。 降壓作用中等偏強(qiáng),【作用機(jī)制】 1、激動突觸前膜2受體NE釋放減少 2、激動延髓腹外側(cè)咀部的I1-咪唑啉受體降低外周交感神經(jīng)張力 3、激動激動額葉皮層的和藍(lán)斑核中的2受體，具有鎮(zhèn)痛作用,可樂定,咪唑啉受體,外周交感張力下降,NE釋放減少,降壓,激動前膜2受體,激動藍(lán)斑核2受體,鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜,【藥理作用】 1、抑制交感活性:心率減慢、心輸出量減少，外周血管阻力降低和腎血管阻力降低，對腎血流量和腎小球?yàn)V過率無明顯影響， 2、抑制胃腸的運(yùn)動和分泌功能， 適用于兼有潰瘍病的高血壓患者。,3、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的鎮(zhèn)靜作用。可樂定通過興奮2受體，抑制藍(lán)斑核部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元的過度活動，控制戒斷癥狀. 因此也可用于阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮者的脫癮治療,【臨床應(yīng)用】 降壓： 用于中度高血壓患者的治療，口服常用劑量 為0.075-0.15mg/次，2次/日。 用于重度高血壓患者每日劑量為0.3毫克。 由于可樂定的停藥反應(yīng)多發(fā)生在大劑量時， 故治療嚴(yán)重高血壓每天用量也不宜大于0.3毫克 特別適用于兼有潰瘍病的高血壓病人,【不良反應(yīng)】 1、常見不良反應(yīng)為口干、倦怠等。 2、長期應(yīng)用可樂定可引起腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少， 3、血壓反跳性增高： 發(fā)生在長期用藥突然停藥后18-72小時，此時血壓迅速升高并超過用藥前的血壓，患者頭疼、惡心、嘔吐、面紅、失眠、出汗、震顫、心悸等。,與可樂定相似的中樞降壓藥 莫索尼定（moxonidine） 第二代中樞性降壓藥 特點(diǎn)： 選擇性作用于I1咪唑啉受體，對2受體作用弱，不良反應(yīng)少 臨床用于：輕、中度高血壓,甲基多巴（Methyldopa） 降壓作用中等偏強(qiáng)，與可樂定相似 特點(diǎn)：不影響腎功能，用于中度高血壓，特別是伴有腎功能不全的高血壓患者,（二）血管平滑肌舒張藥 硝普鈉（Sodium Nitroprusside） 【藥理作用】 降壓機(jī)制：直接擴(kuò)張動脈和靜脈，降低心臟的前、后負(fù)荷，改善心功能。 用于高血壓急癥的治療，作用時間極短，1-2min起效，5min失效,【藥理作用】 1、松弛動脈血管平滑肌。 降低外周阻力，降低血壓。,2、反射性交感神經(jīng)興奮 增加心率、心力，心輸出量和心肌耗氧量。 3、提高血漿腎素活性和水鈉潴留,4、合用受體阻斷藥、利尿藥能減少心輸出量的增加。,【作用機(jī)制】,內(nèi)皮依賴性擴(kuò)血管藥,內(nèi)皮細(xì)胞,硝基擴(kuò)血管藥,DERF,GC,GTP,CGMP,平滑肌細(xì)胞,NO,【藥動學(xué)】 口服不吸收，需靜脈滴注給藥 起效快，維持時間短 在體內(nèi)硝普鈉分解為氰化物和NO，氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰（SCN），經(jīng)腎排出。 當(dāng)腎功能不全時，排泄時間明顯延長，可致氰化物中毒，因此，應(yīng)監(jiān)測SCN的濃度,【臨床應(yīng)用】 可用于高血壓危象、高血壓腦病等。 【不良反應(yīng)】 可引起嘔吐、頭痛、出汗、心悸等。 使用時間過長，可致硫氰酸鹽中毒，產(chǎn)生惡心、耳鳴、肌痙攣,。,肼屈嗪,1、可口服，作用時間6h 2、可反射性引起心率加快、腎素活性增加 誘發(fā)心絞痛、冠心病 3、可引起全身性紅斑狼瘡綜合癥,（三）影響神經(jīng)節(jié)阻滯藥,美加明、樟磺咪芬 【作用機(jī)制】 阻滯神經(jīng)沖動在交感神經(jīng)中的傳導(dǎo) 作用廣泛、副作用多，作用過強(qiáng)過快，已少用 僅作為麻醉的輔助用藥以發(fā)揮控制性降壓作用,（四）影響交感神