乳腺癌AI王閣.ppt

抗芳香化酶藥物都一樣么?,王 閣,前言內(nèi)分泌治療,乳癌治療的現(xiàn)代理念,手術(shù) 保乳 保腋窩 保卵巢 放療 腋窩LN IMRT 最佳的治療時機 晚期解救 - 早期輔助 有病治療 - 無病預防 選擇性靶向治療 內(nèi)分泌治療 選擇性化療藥物（靶向酶） 分子靶向 （Her-2 p53 bcl-2 VEGF.）,乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療選擇,二者均有效,總體效果相當(RR30-60%) 關(guān)鍵是病人的選擇 內(nèi)分泌治療毒副作用輕 內(nèi)分泌治療一般緩解期長,易于長期鞏固治療 甲(地)孕酮有改善生存質(zhì)量的作用 化療困難者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療 化療無效可改內(nèi)分泌治療再無效改化療,乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則,絕經(jīng)前: 減少和消除卵巢產(chǎn)生的雌激素 - 手術(shù) (卵巢切除) - 放療 - 藥物治療 注:手術(shù)和放療因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而應用受到限制 絕經(jīng)后：減少或競爭腎上腺（脂肪、肌肉）來源的雌激素 - 抗雌激素制劑 - 芳香化酶抑制劑/滅活劑 - 促黃體激素釋放激素類似物,乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用,輔助治療：術(shù)后輔助治療 術(shù)前新輔助治療 減少復發(fā)率提高生存率 姑息治療：晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移治療 減輕癥狀提高生存質(zhì)量,芳香化酶抑制劑作為輔助治療的依據(jù),在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中芳香化酶抑制劑優(yōu)勢 二線治療優(yōu)于孕酮類 一線治療優(yōu)于TAM 用藥方便每日1次，患者依從性好 與其它內(nèi)分泌治療相比利益/風險 ,（絕經(jīng)前患者的內(nèi)分泌治療）,TMA仍是輔助內(nèi)分泌治療的標準藥物 在TAM禁忌時，（卵巢OFS是一合理的選擇 對與非常年輕患者，TAM聯(lián)合OFS是一選擇 對TAM禁忌時，AI聯(lián)合GnRH也是一選擇 懷孕患者不應TAM，TAM有致畸作用 先化療OFS,St.Gallen 2005 早期乳腺癌輔助治療共識,（絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療）,單用5年的AI（來曲唑，阿那曲唑） 2-3年的TAM序貫AI 5年（依西美坦，阿那曲唑） 5年的TAM序貫AI 5年（來曲唑） 對于骨骼肌肉和/心血管疾病危險的低?；颊邞猅AM 目前先化療AI,St.Gallen 2005 早期乳腺癌輔助治療共識,乳腺癌,術(shù)后5年內(nèi) 約30%的病人腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移,首次復發(fā)部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 10 約1年 肝 10 6個月 局部 530 2年 腦 少見 34個月,晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療新策略 一線內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)前：TAM卵巢去勢(手術(shù)、放療和藥物去勢)的療效優(yōu)于單用療效 絕經(jīng)后：芳香化酶抑制劑、 TAM、孕激素,晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療新策略 二線內(nèi)分泌治療,對TAM耐藥的病人，芳香化酶抑制劑應作為標準治療 一線使用芳香化酶抑制劑治療進展者，二線治療可使用TAM 孕激素：特別適用于一般狀況較差的患者,乳腺癌內(nèi)分泌治療靶點,LHRH (下丘腦）,腦垂體,雌激素 孕激素,卵巢,LHRH 受體,促性腺激素 (FSH + LH),腎上腺、肝臟等,雄激素,芳香化酶,ER,負反饋,乳腺,內(nèi)分泌治療常用藥物,雌激素 乙烯雌酚 孕激素 甲地孕酮，甲孕酮 黃體生成素釋放激素類似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林 抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬，曲洛昔芬，Raloxifene 芳香化酶抑制劑 氨魯米特，蘭他隆，來曲唑，阿那曲唑，依西美坦，Atamestane，Vorozole 雄激素類 丙酸睪丸酮,第一代 第二代 第三代,三代抗芳香化酶制劑,非甾體類抑制劑 氨魯米特 法曲唑 阿那曲唑 來曲唑,甾體類滅活劑 睪內(nèi)酯 福美司坦 阿諾新,AI的相同點,AI治療“嚴格” 適應證,“絕經(jīng)”,“ER/PR”,絕經(jīng)狀態(tài)的判定,年齡60歲者屬于自然絕經(jīng) 年齡 1年者 化療后停經(jīng)2-3年者可以視為絕經(jīng) 化療后停經(jīng) 6月者（FSH、LH、E2檢測） 雙卵巢去勢者,乳腺癌激素受體,內(nèi)分泌治療無交叉耐藥,內(nèi)分泌治療較化療易耐受 病人有好處,長期穩(wěn)定,提高生存質(zhì)量 內(nèi)分泌治療藥物之間無交叉耐藥,尚需進一步探討其生物學機制,AI的“不” 相同點,所有的AI都一樣么?,直接比較： 來曲唑 vs. 阿那曲唑 依西美坦 vs. 阿那曲唑 間接比較: ( 試驗之間的比較 ） 晚期乳腺癌的一線治療 新輔助治療 輔助治療,不同芳香化酶抑制劑的結(jié)構(gòu),雄烯二酮,甾體類滅活劑,雄激素底物,非甾體類抑制劑,O,CH2,O,依西美坦,O,O,C,CH3,CH3,H3C,H3C,C,N,C,N,N,N,N,N,N,N,N,C,N,來曲唑,阿那曲唑,Aromasin package insert. 1999; Brueggemeier . Breast Cancer Res Treat. 2002;72:177-185.; Femara package insert 2001; Arimidex package insert 2000.,作用機理: 抑制劑 VS 滅活劑,雄激素,芳香化酶抑制劑 (eg, 阿那曲唑、 來曲唑),芳香化酶,芳香化酶滅活劑 (eg,依西美坦),Geisler et al. Clin Cancer Res. 1998;4:2089-93.,不同類型抗芳香化酶制劑作用機制差異,甾體類 （阿諾新） 結(jié)合于芳香化酶的底物作用位點 結(jié)合為不可逆性 芳香化酶水平降低,非甾體類 （阿那曲唑,來曲唑） 結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血黃素部位 結(jié)合為可逆性 芳香化酶水平增高,Brueggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;30:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-195; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-218.,芳香化酶抑制劑的藥代動力學,Cmax = 最大濃度; Tmax =血藥濃度達峰時間 ; AUC = 曲線下面積; t1/2 = 半衰期. Jannuzzo et al. Eur J Cancer. 1999;35(suppl 4):Abstract 1184; Pfister et al. Biopharm Drug Dispos. 2001;22:191; Smith et al. J Clin Oncol. 2005;23:5108; Spinelli et al. Eur J Cancer. 1999;35(suppl 4):Abstract 1185; Yates et al. Br J Cancer. 1996;73:543.,體外實驗中對芳香化酶活性的抑制能力,強度增強,Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76:199. Bhatnagar et al. In: Pasqualini and Katzenellenbogen, eds. Hormone-Dependent Cancer. 1996, p 155.,P039: AI的臨床研究,6,血樣,轉(zhuǎn)移性乳腺癌 隨機分組,交叉,阿那曲唑,阿那曲唑,雙盲, 隨機, 交叉對比試驗,12,0,來曲唑,n=6,n=6,周,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,來曲唑,阿那曲唑,來曲唑,阿那曲唑,P039: 對體內(nèi)總芳香化酶的抑制能力,阿那曲唑 vs 來曲唑, P=0.0022,92,94,96,98,100,交叉 1,92,94,96,98,100,交叉 2,抑 制 %,抑制程度增加,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,來曲唑,阿那曲唑和來曲唑?qū)ρ獫{雌激素水平的影響,*采用新型，高選擇性的放射免疫測定法得出的結(jié)論; 曾經(jīng)在第八屆國際芳香華酶會議發(fā)表; September 18-20, 2006; Baltimore, Md. Abstract v8. Geisler J et al. J Clin Oncol. 2002;20:751-757. Geisler J. Presented at: SABCS 2006, San Antonio, Tex. Abstract 103.,雌二醇,雌酮,硫酸雌酮,阿那曲唑 來曲唑 阿那曲唑* 來曲唑*,P=0.109,P=0.004,P=0.019,*P = 0.018,*P = 0.003,*P = 0.003,預處理 水平 (%),20,15,10,5,0,乳腺癌組織中殘余雌激素含量 阿那曲唑 vs. 來曲唑,*Geisler J et al. Clin Cancer Res. 2001;7:1230-1236. Geisler J et al. J Clin Oncol. 2002;20:751-757. Geisler J. Presented at: SABCS 2006, San Antonio, Tex. Abstract 103.,來曲唑?qū)Υ贫?、雌酮、雌酮硫酸鹽的抑制能力強于阿那曲唑,ASCO 2006 #552 同阿那曲唑相比,來曲唑可以更全面地抑制絕經(jīng)后乳腺癌患者的血漿雌二醇(E2)水平 J. Michael Dixon, et al,目的 通過一個大規(guī)模的試驗來研究同阿那曲唑1mg相比,是否來曲唑2.5mg可以更強有力地抑制E2水平,如果是的話,是哪類患者群中?,54名絕經(jīng)后受體陽性的浸潤性乳腺癌患者被隨機分為兩組,分別接受 12 周的來曲唑治療,然后12周阿那曲唑治療 (L A), 或 12 周的阿那曲唑治療,然后12周來曲唑治療 (A L) E2的檢測采用高敏的放射免疫法測定, 檢測的標準低限是 3 pmol/L. 低于低限的檢測值通過外推法估算,ALIQUOT 試驗設計,Update of Dixon et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 552.,12周治療后雌二醇的檢測值,Individual values for estradiol before (Pre) and after (Post) 12 weeks of each drug, anastrozole (A) or letrozole (L),雌二醇 (pmol/L),0.1,1,10,100,阿那曲唑來曲唑,來曲唑阿那曲唑,治療前,阿那曲唑治療12周后,換來曲唑 治療12周后,治療前,換阿那曲唑治療12周后,來曲唑 治療12周后,結(jié)論,同阿那曲唑相比, 來曲唑是效能更強的AI 無論治療的次序如何, 同阿那曲唑相比,54名患者中的53名經(jīng)來曲唑治療后,其E2水平更低. 同阿那曲唑相比, 來曲唑進一步降低E2水平42%.,同阿那曲唑相比, 來曲唑可以降低E2水平更低, 這或許可以解釋來曲唑的臨床療效強于阿那曲唑. FACE研究正在驗證這個假設,FEM-INT-01： 來曲唑和阿那曲唑作為 轉(zhuǎn)移性乳癌二線治療的對比,絕經(jīng)后 他莫昔芬 一線失敗,隨機化,來曲唑 2.5 mg od,阿那曲唑 1 mg od,TTP ORR Survival,MBC = metastatic breast cancer. Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,N=356,N=357,隨機, 開放的多國多中心臨床研究,來曲唑, n=356,12.3%,P = 0.013,20,0,10,客 觀 有 效 率 (%),來曲唑的有效率更高,19.1%,阿那曲唑 , n=357,Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,FEM-INT-01: 客觀反應率的亞組分析,來曲唑 vs. 阿那曲唑 (FEM-INT-01): 其他研究終點,TTF = time to failure; OS = overall survival. Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,間接對比,晚期一線 新輔助治療 輔助治療,AI vs. TAM 做為晚期乳腺癌一線治療 的臨床研究比較,患者數(shù)目 客觀有效率 (%) 臨床受益率 (%) TTP (mo) TTF (mo) 總生存期 (mo),來曲唑（弗隆 ）3,907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30 2 Yr Survival* 未交叉病人組* （ 35 vs.20 ）,阿那曲唑1,（北美 ） 353 21 vs 17 59 vs 46* 11.1 vs 5.6* 7.6 vs 5.4 33 vs 32,阿那曲唑2,（歐洲） 668 32.9 vs 32.6 56.2 vs 55.5 8.2 vs 8.3 6.2 vs 6.0 38 vs 42,1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758. 2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748. 3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596 and SABCS 2001 presentation for Survival. 4 Paridaens et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:83A. Abstract 316.,*Statistically significant,依西美坦4,371 46 vs 31 67 vs 49 9.9 vs 5.8,AI在晚期乳腺癌一線治療中的療效,來曲唑是在所有臨床終點都顯示出優(yōu)于TAM的統(tǒng)計學優(yōu)勢的AI 阿那曲唑和依西美坦在一些臨床終點顯示出優(yōu)于TAM的統(tǒng)計學優(yōu)勢,AI vs. TAM 新輔助治療試驗,Eierman et al. Ann Oncol 2001;12:1527-32 2. Smith 23:11S,P024: ER 表達與客觀反應率,患者 %,Ellis et al. J Clin Oncol. 2001;19:3808.,有 效 率 %,10,20,30,40,50,60,70,他莫昔芬,來曲唑,Allred ER Score,0,0,2,3,4,5,6,7,8,7.0,56.5,21.4,7.0,2.2,3.0,1.5,1.5,AI在新輔助治療中的療效,來曲唑是唯一ORR顯著優(yōu)于TAM的AI, 無論是物理檢查還是乳腺超聲評估 來曲唑還在以下方面優(yōu)于TAM 保乳手術(shù)的比例 HER-2受體過表達的腫瘤 ER受體低表達的腫瘤 阿那曲唑在保乳手術(shù)的比例上優(yōu)于TAM 依西美坦在客觀有效率和保乳手術(shù)的比例方面優(yōu)于他莫昔芬，P值顯示了邊界的差異,AIs 輔助治療的試驗,規(guī)則隨訪,阿那曲唑 1 mg od + 三苯氧胺的安慰劑,三苯氧胺 20 mg od + 阿那曲唑的安慰劑,手術(shù) 放療 化療,9366 例絕經(jīng)后、侵潤性乳腺癌,阿那曲唑 1 mg od + 三苯氧胺 20 mg od 33月時中止,隨機1:1:1 入組治療5年,主要終點 無病生存 安全性,次要終點 對側(cè)新發(fā)乳腺癌發(fā)生率 至遠處轉(zhuǎn)移時間 總生存,初始輔助治療: ATAC 設計,ATAC, Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination,ATAC Trialists Group. Lancet 2005,初始輔助治療: BIG 1-98 設計,三苯氧胺,隨機入組,來曲唑,三苯氧胺,來曲唑,三苯氧胺,來曲唑,0,2,5,8028 例絕經(jīng)后婦女、 ER+; 中位年齡61歲; 52% 淋巴結(jié)-; 63% 腫瘤直徑 2 cm,時間 (年),1,3,4,BIG, Breast International Group ER, oestrogen receptor,Coates AS et al. J Clin Oncol 2007,終點定義的差異: ATAC vs BIG 1-98,無病生存的定義不同 新發(fā)的非乳腺的原發(fā)腫瘤未計入 ATAC 新發(fā)的非乳腺的原發(fā)腫瘤計入 BIG 1-98 至復發(fā)時間的可比性最高 盡管對側(cè)導管內(nèi)原位（DCIS）癌計入ATAC，而BIG 1-98未計入,ATAC Trialists Group. Lancet 2005 Coates AS et al. J Clin Oncol 2007,DCIS, ductal carcinoma in situ,BIG 1-98 的療效總結(jié),來曲唑治療顯著提高無病生存率19% (P=0.003) 來曲唑顯著降低遠處轉(zhuǎn)移的風險27% (P=0.001) 來曲唑?qū)Ω呶２∪耸芤娓?- 降低接受過化療的病人的復發(fā)風險30% - 降低淋巴結(jié)陽性病人的復發(fā)風險29% 來曲唑在首次核心分析中,可以顯著降低遠處轉(zhuǎn)移風險27% (p=0.001) 來曲唑在首次核心分析中,可以提高總生存率14%,顯示出很好的改善生存的趨勢,BIG 1-98 vs. ATAC 的試驗設計,盡管不同試驗之間的比較是有爭議的，也是困難的，但某些發(fā)現(xiàn)將為進一步的臨床研究提供參考 BIG1-98 和 ATAC試驗是輔助治療非常有價值的循證醫(yī)學證據(jù) 在兩個試驗中的對照藥物都是他莫昔芬 BIG 1-98 試驗首次核心分析的目的與ATAC 相同 ，都是初始應用AI 5年,1. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511. 2. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.,BIG 1-98 與 ATAC 的比較,BIG 1-98 vs. ATAC : All End Points,TAM 更好,Hazard ratio (LET:TAM),無病生存率,總生存率,無遠處轉(zhuǎn)移生存率,至乳腺癌復發(fā)時間,無病生存（除外重復癌）,0.81,0.86,0.73,0.79,0.73,至遠處轉(zhuǎn)移時間,0.72,AI 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HR = hormone receptor. 1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60. 2. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. 3. Arimidex PI, 2005. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.,0.93,BIG1-98 26 mo3,BIG 1-98 vs. ATAC: DFS 的亞組分析,N = node. 1. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511. 2. Update of Howell. Breast Cancer Res Treat. 2004;88(suppl 1):S7. Abstract 1. 3. Arimidex PI, 2005.,HR (AI:T),AI 更好,TAM 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,淋巴結(jié)+ (n=3311),淋巴結(jié) (n=4174),淋巴結(jié)+ (n=2137),淋巴結(jié) (n=3791),BIG 1-98 25.8 mo1,ATAC 68 mo 2,3,輔助化療 （n=2024),無輔助化療 (n=5986),輔助化療 (n=1345),無輔助化療 (n=6241),隨機、開放的多中心 Phase IIIB期臨床研究 來曲唑vs 阿那曲唑做為絕經(jīng)后受體陽性、 淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌的輔助治療 Femara vs. Anatrozole Clinical Evaluation,頭對頭比較: FACE trial,主要終點: 無病生存率 次要終點: 安全性 總生存率 至遠處轉(zhuǎn)移時間 至對側(cè)乳腺癌時間,輔助治療 ER+ and/or PgR+ 絕經(jīng)后 腋結(jié)陽性,阿那曲唑 1 mg/day,隨機化,來曲唑 2.5 mg/day,按淋巴結(jié)數(shù)目分層 （1-3，4-9，10 ） 按HER-2受體狀況分層,FACE Trial: 全球多中心臨床研究,全球250個中心，4000病人入組,指導委員會,Kathy Pritchard Ian Smith Henning Mouridsen Dino Amadori Walter Jonat Alain Monnier Masakasu To