抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理ppt課件

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理 專家建議2013,定義,臨床分型,臨床表現(xiàn),相關危險因素,發(fā)生機制,診斷,處理,發(fā)生率,目錄,在結(jié)核病抗結(jié)核治療過程中可能會出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應，其中以抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）最為多見，危害性最大，也是我國DILI的常見類型之一,部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療 從而影響結(jié)核病的治療效果 臨床醫(yī)生應高度重視這個問題,輕者 表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高,重者 可致肝衰竭,甚至危及生命,概述,抗結(jié)核藥所致DILI是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應所致病理過程。,可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎,ALT2倍正常值上限（ULN）或結(jié)合膽紅素2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素同時升高，且至少1項2倍ULN,一、抗結(jié)核藥所致DILI的定義,各國報告的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率不同，這種差別可能與以下四個因素有關,研究的標準,地理位置,社會經(jīng)濟狀況,種族,研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行預防性保肝治療和研究對象不同等因素有關,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,印度的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高（8%10%）,西方國家較低 美國1%， 英國為4% 巴塞羅那為3.3% 土耳其為0.8%18%,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,我國曾進行一項以人群為基礎的前瞻性研究觀察4304例在現(xiàn)代結(jié)核病控制策略下治療的肺結(jié)核患者，其中106例發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI，累積發(fā)生率為2.55%，采用標準人群的年齡和性別矯正后，發(fā)生率分別為2.58%和2.42%。,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,DILI 發(fā)生率,異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀 利福噴丁、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉等發(fā)生DILI的頻率較高,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,DILI 發(fā)生率,氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發(fā)生DILI的頻率較低,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,DILI 發(fā)生率,氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見DILI的報道,二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率,明確危險因素可以預防和早期發(fā)現(xiàn)DILI 世界不同地區(qū)抗結(jié)核藥所致DILI的危險因素不同,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,普遍認為，高齡是抗結(jié)核藥所致DILI的重要危險因素之一，可能與營養(yǎng)不良、藥物代謝功能減退有關,大量飲酒無疑會導致或加重DILI，飲酒量越大，發(fā)生DILI的風險越高，其發(fā)生頻率可增高24倍,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,乙型和丙型病毒性肝炎是我國最常見的慢性肝病，這類患者也是結(jié)核病易感人群。 中國人乙型肝炎病毒（HBV）感染率較高，HBV感染相關嚴重肝病的發(fā)病率也較高，這也可能是發(fā)生DILI最重要的危險因素。 結(jié)核病合并丙型肝炎是導致DILI的獨立危險因素，這類患者DILI發(fā)生率是不合并丙型肝炎患者的5倍,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,營養(yǎng)不良或低蛋白血癥易導致DILI,HIV感染者極易合并結(jié)核病，HIV感染病例抗結(jié)核治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為4%27%，黃疸發(fā)生率為0%7%,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,乙酰化狀態(tài)：慢乙?；瘋€體易發(fā)生DILI，發(fā)生率明顯高于快乙?；?，且易發(fā)生嚴重DILI 基因多態(tài)性：N-2酰轉(zhuǎn)移酶2、細胞色素P450和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性可能與抗結(jié)核藥所致DILI有關,三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關危險因素,抗結(jié)核藥所致DILI的確切機制尚不清楚，總體來看，其機制與其他DILI無明顯差別。主要有2種機制,直接毒性,特異質(zhì)性,藥物所產(chǎn)生的代謝物對肝臟的直接毒性作用，即可預見性DILI,特異質(zhì)性肝損傷，即不可預見性DILI,四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制,01,04,03,02,四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制,特異質(zhì)性DILI主要機制屬于超敏反應,四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制,產(chǎn)生代謝性特異質(zhì)反應的原因可以為先天性，也可以為獲得性,四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機制,DILI可分為急性和慢性，其中抗結(jié)核藥所致DILI中絕大多數(shù)為急性。根據(jù)用藥后血清酶升高的特點，可將急性DILI分為3種類型,02,膽汁淤積型,五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型,03,02,該類型最多見，且發(fā)生肝衰竭的概率最高 患者主要表現(xiàn)為ALT顯著升高，通常先于總膽紅素和ALP升高 臨床診斷標準為： 血清ALT2倍ULN 且ALP正常 或ALT/ALP比值升高5 臨床表現(xiàn)不典型，可伴有過敏癥狀。如合并膽紅素升高，則預后不佳（病死率超過10%）或需要肝移植,五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型,01,03,02,膽汁淤積型,該類型的預后相對較好，很少發(fā)生肝硬化 患者主要表現(xiàn)為血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度較ALT升高更明顯 臨床診斷標準：血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高2,五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型,01,03,02,患者主要表現(xiàn)為血清ALT和ALP水平同時升高 且ALT2倍ULN ALT/ALP升高倍數(shù)比值為25,03,混合型,五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型,ALT / ULN,輕度,2,3,抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶增高，也可以有肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭 多發(fā)生在用藥后1周至3個月內(nèi)，分別在12周和2個月左右出現(xiàn)高峰期，其表現(xiàn)形式有以下幾種,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),ALT / ULN,輕度,2,3,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,患者在接觸某些抗結(jié)核藥物后觸發(fā)了肝適應性應答反應，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現(xiàn)保護性適應反應,一過性轉(zhuǎn)氨酶升高,肝臟生化指標 輕度異常,ALT為23倍,無臨床癥狀,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),ALT / ULN,輕度,2,3,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,可有膽紅素增高,ALT增高2倍以上,表現(xiàn)為皮膚 鞏膜黃染 尿色加深等 可出現(xiàn)肝區(qū)壓痛 肝臟增大等體征,如有膽紅素增高,患者的肝細胞損傷進一步加重，并出現(xiàn)急性肝炎的臨床表現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀，重者除消化道癥狀外還伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力等,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),ALT / ULN,輕度,2,3,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,血清ALT輕度增高,結(jié)合膽紅素明顯增高,輕者主要有腹脹、食欲不振和惡心等癥狀，重者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查與肝內(nèi)淤膽及肝外膽道阻塞的表現(xiàn)相似主要有發(fā)熱、黃疸、上腹部疼痛、皮膚瘙癢、尿色深黃，甚至出現(xiàn)脂肪瀉。可出現(xiàn)右上腹壓痛及肝脾腫大等體征,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),ALT / ULN,輕度,2,3,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,嗜酸粒細胞增多,可檢測到抗藥物抗體,患者除有肝損傷的臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大關節(jié)炎和心肌炎等過敏癥狀，嚴重者合并有溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭等,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),ALT / ULN,輕度,2,3,加重,無癥狀,急性亞急性 肝功能衰竭,超敏反應性 肝損傷,急性肝炎或 肝細胞損傷,肝適應性反應,急性膽汁 淤積表現(xiàn),明顯增高,有,膽紅素,無,黃疸、腹水、出血,肝性腦病、腎功能不全,患者的病情進展迅速，且與使用抗結(jié)核藥物的數(shù)量和劑量無關，尤其是用藥前已有肝損傷或過敏者，再次用藥時易出現(xiàn)肝功能衰竭，因多器官受累，病死率較高,六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn),七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,2,3,4,5,1,2,3,4,5,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,肝臟生化指標檢查,ALT升高較AST升高對診斷肝損傷更具特異性，因此是診斷DILI的主要指標 ALP和TBIL是診斷膽汁淤積的指標，也是肝功能損害的次要指標 -GGT在急性DILI時輕度增高，如其長期增高不降則有慢性化的可能 白蛋白持續(xù)下降和凝血酶原時間延長，表明肝臟儲備功能減退，這是肝功能嚴重損傷的表現(xiàn)，說明預后欠佳,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,影像學檢查,包括超聲檢查和放射學檢查，以除外肝臟腫瘤、肝硬化、脂肪肝和膽道結(jié)石等疾病,病毒學檢查,包括各型病毒性肝炎血清標志物，或病毒基因檢測等,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,1,3,4,5,2,自身抗體,包括各型病毒性肝炎血清標志物，或病毒基因檢測等,其他實驗室檢查,嗜酸粒細胞增高是診斷超敏反應性DILI的輔助指標 淋巴細胞刺激試驗可以判定是否為藥物過敏反應相關性肝損傷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,04,03,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,04,03,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,04,03,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,04,03,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,01,02,建議采用1993年修訂的國際共識意見的RUCAM進行量化評估,（1）藥物治療與發(fā)生肝損傷的時間： 次治療590 d，后續(xù)治療115 d （+2分） 初次治療90 d，后續(xù)治療15 d （+1分） 停藥時間15 d （+1分） （2）撤藥反應： 藥后8 d內(nèi)ALT從峰值下降50% （+3分） 停藥后30 d內(nèi)ALT從峰值下降50% （+2分） 停藥30 d后ALT從峰值下降50% （0分） 停藥30 d后ALT峰值下降2倍ULN （+2分） 可疑陽性：再用藥后ALT升高2倍ULN，同時合并使用其他藥物 （+1分） 陰性：再用藥后ALT升高8分為極有可能，68分為很可能有關，35分為可能有關，12分為可能無關，0分為無關,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷,保證患者抗結(jié)核治療的順利完成,正確的處理,及時糾正肝功能異常 逆轉(zhuǎn)肝功能損傷,本共識僅介紹原則性問題的處理，提供5點參考,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,治療前應綜合評估患者的 結(jié)核病病情、肝損傷程度、 相關危險因素及全身狀況等,僅ALT3倍ULN，無明顯癥狀、無黃疸 可在密切觀察下保肝治療 并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物,ALT3倍ULN，或總膽紅素2ULN 應停用有關抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察,ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、 乏力等癥狀，或總膽紅素3倍ULN 應立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療 嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施 有肝功能衰竭表現(xiàn)時應積極采取搶救措施。,No.1,No.2,No.3,No.4,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,2,6,5,1,4,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,2,6,5,4,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,3,6,5,4,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,6,5,4,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,6,5,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發(fā)生。,6,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,01,02,03,04,05,06,07,08,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,肝功能恢復中和恢復后如何應用抗結(jié)核藥物，國內(nèi)外均無統(tǒng)一的規(guī)定和標準 對于這個問題本專家組認為，應根據(jù)患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關危險因素和結(jié)核病嚴重程度等進行綜合判斷，并參考ATS建議、英國胸科學會指南提出以下幾點建議,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理的專家建議,對于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者 待ALT降至3倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復正常后，視其基礎肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺,對于肝損傷合并過敏反應（同時有發(fā)熱、皮疹等）的患者 待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結(jié)核藥物，試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥,對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者 待ALT降至3倍ULN及總膽紅素2倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進一步恢復則加用異煙肼，待肝功能恢復正常后，視其結(jié)核病嚴重程度及基礎肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,大部分抗結(jié)核藥所致DILI患者經(jīng)過正確、及時的治療可以治愈，僅有少數(shù)患者發(fā)展成肝功能衰竭，嚴重者可致死亡，病死率報道不一,對氨基水楊酸鈉過敏反應者如不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎，病死率可達21%。溶血進行性加重者的病死率更高,年齡、性別、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影響抗結(jié)核藥所致DILI的預后，而抗結(jié)核治療時間、肝性腦病和腹水、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時間標準化比值及白細胞計數(shù)等均與DILI預后有關，伴有黃疸、肝性腦病和腹水的患者病死率較高,八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理,1 唐神結(jié)，高文. 臨床結(jié)核病學. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：191-200. 2 肖東樓，馬玙，朱莉貞. 抗結(jié)核藥品不良反應診療手冊. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：14-62. 3 劉旭東，王炳元. 我國藥物性肝損害20032008年文獻調(diào)查分析. 臨床誤診誤治，2010，23：487-488. 4夏愔愔，詹思延. 國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應發(fā)生率的綜合分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30：419-423. 5 謝莉，高微微，卜建玲，等702例抗結(jié)核藥物所致不良反應分析中國防癆雜志，2008，30：275-278. 6 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組. 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