護(hù)士培訓(xùn)抗菌素的應(yīng)用.ppt

抗生素臨床應(yīng)用及 危重病人抗感染治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院ICU 吳 大 瑋,主要內(nèi)容,ICU院內(nèi)獲得性感染常見病原菌及其耐藥性 臨床常用各類抗菌藥物的特點(diǎn) 抗菌藥物臨床應(yīng)用的PK/PD基礎(chǔ)知識 重癥感染抗菌藥物應(yīng)用策略 初始治療的藥物選擇； 盡早給藥的意義； PK/PD知識的應(yīng)用,耐藥G+致病菌所致感染比例日益增加,1995,摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE：耐萬古霉素腸球菌；,1995-2004年，ICU中發(fā)生MRSA感染患者占ICU患者比例,“Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE!”,Enterococcus faecium, 腸球菌 Staphylococcus aureus，金黃色葡萄球菌 Klebsiella pneumoniae，肺炎克雷伯菌 Acinetobacter baumanii，鮑曼不動桿菌 Pseudomonas aeruginosa，綠膿桿菌 Enterobacter species）,腸桿菌屬 這些細(xì)菌目前造成醫(yī)院感染大多數(shù)。并且能有效地“逃脫”抗菌藥物的作用。,Rice. J Infect Dis 2008; 197:107981,MDR-AB感染對患者的影響,增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時(shí)機(jī)， 可能需要的抗菌素毒性反應(yīng)更大，殺菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,最常出現(xiàn)的前5位G-桿菌排名表,97年 98 99 00 01 綠膿桿菌 大腸桿菌 綠膿桿菌 綠膿桿菌 綠膿桿菌 大腸桿菌 綠膿桿菌 大腸桿菌 大腸桿菌 大腸桿菌 克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 克雷伯桿菌 不動桿菌 陰溝桿菌 陰溝桿菌 陰溝桿菌 不動桿菌 克雷伯桿菌 不動桿菌 不動桿菌 不動桿菌 陰溝桿菌 腸桿菌屬,山東省ICU臨床分離細(xì)菌 構(gòu)成(2009.92010.9),臨床分離7418株細(xì)菌 其中： G-菌5739株，占78% G+菌984株，占13% 真菌695株，占9%,G+菌共檢出1393株，前四位的是：金黃色葡萄球菌968株（70%）、屎腸球菌134株（13%）、表皮葡萄球菌85株（8%）、溶血葡萄球菌54株（5%）。,山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測-G+菌 (2009.9-2010.9),G-菌中前五位的是銅綠假單胞菌（32%）、鮑曼不動桿菌（29%）、肺炎克雷伯菌（16%）、大腸埃希菌（8%）、嗜麥芽窄食單胞菌（5%） -非發(fā)酵菌占65%,山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測G-菌 (2009.92010.9),院內(nèi)感染常見非發(fā)酵菌,銅綠假單胞菌 鮑曼不動桿菌 嗜麥芽窄食假單胞菌,2319株銅綠假單胞菌耐藥率,耐 藥 率,耐藥率60%,耐藥率30%60%,耐藥率30%,1727株鮑曼氏不動桿菌耐藥率,耐 藥 率,耐藥率60%,耐藥率30%60%,耐藥率30%,近年來，多耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-AB）已成為ICU感染的重要原因。 MDR-AB感染相關(guān)的粗死亡率高達(dá)26至68 。死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高二至六倍，住院時(shí)間增加5-13天（16 -18），機(jī)械通氣時(shí)間增加5天,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:971031 Chim H, . Burns 33(8),2007；1008-1014 2007,MDR:針對主要革蘭陰性菌(非發(fā)酵菌),對以下2類抗菌藥物耐藥 抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟） 抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南） 含有內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 氟喹諾酮類 氨基糖苷類 泛耐藥(Pandrug-resistance)：對以上抗生素均耐藥，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加環(huán)素,各類抗生素特點(diǎn),-內(nèi)酰胺酶抑制劑,本身幾乎無抗菌活性 與細(xì)菌所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，保護(hù)抗生素不受酶的破壞。 產(chǎn)品有：克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦：作用最好,與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。?替卡西林+克拉維酸（30：1或15：1 特美?。?氨芐西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林） 頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深） 哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,頭孢菌素類,第一代頭孢菌素基本特點(diǎn),對G+菌包括青霉素敏感及耐藥的金葡菌， 抗菌作用強(qiáng)于二、三代頭孢菌素。 對金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于 二、三代頭孢菌素。 對G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。 對綠膿桿菌和厭氧菌無效。 腎毒性。,第三代頭孢菌素基本特點(diǎn),對G-桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)酶和染色體介導(dǎo)的廣譜-內(nèi)酰胺酶等均高度穩(wěn)定，其穩(wěn)定性依次為：頭孢他啶頭孢曲松頭孢噻肟其它三代頭孢頭孢哌酮。 強(qiáng)大的抗G-桿菌作用。 抗菌譜廣，對綠膿桿菌有不同程度抗菌作用。 體內(nèi)分布廣，組織通透性好。 對G+球菌抗菌作用不如一、二代頭孢菌素。 腎毒性低.,第四代頭孢菌素基本特點(diǎn),對G-桿菌外膜穿透力增強(qiáng)，對G-桿菌作用與第三代頭孢菌素相似或稍強(qiáng)。 對1類內(nèi)酰胺酶親和力低，對產(chǎn)1類酶的陰性 桿菌作用增強(qiáng)。 抗綠膿桿菌作用與頭孢他啶相似 。 對G+球菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素。 對MRSA抗菌活性優(yōu)于其它頭孢菌素。 腎毒性及胃腸道功能障礙發(fā)生率降低。,頭孢菌素基本特點(diǎn),抗金葡菌作用：一代二代三代頭孢菌素。 抗G 桿菌作用：三代二代一代頭孢菌素。 抗綠膿桿菌作用：一代、二代均無， 頭孢他啶 頭孢匹羅、頭孢磺啶 頭孢哌 酮 頭孢匹胺 其它三代頭孢.,齊魯醫(yī)院,喹諾酮類抗菌藥,喹諾酮類抗菌藥特點(diǎn),抑制DNA螺旋酶 (DNA gyrase)，阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制，快速殺菌。 抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌抗菌活性強(qiáng)。 新喹諾酮增加了對革蘭陽性菌的抗菌活性。部分品種對支原體、衣原體有效。 體內(nèi)分布廣，在組織體液中濃度高。 多是口服制劑，使用方便，生物利用度高。 半衰期較長。 國內(nèi)應(yīng)用過于廣泛，近年耐藥性增加。,第一三階段喹諾酮類抗菌藥,第一階段,第二階段,第三階段,第四階段新喹諾酮類抗菌藥,新喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn)：,抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似 抗革蘭陽性球菌作用明顯增強(qiáng) 對呼吸道致病菌有很強(qiáng)抗菌作用 增強(qiáng)抗厭氧菌作用 組織滲透性好，細(xì)胞內(nèi)抗菌濃度增高 對支原體,衣原體,軍團(tuán)菌有效,碳青酶烯類抗生素,齊魯醫(yī)院,碳青霉烯類抗生素分類,Shah PM and Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42,廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)-內(nèi)酰 胺酶的細(xì)菌均有抗菌活性 強(qiáng)效：對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用 快速：對細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔 的速度更快 穩(wěn)定：對絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,碳青霉烯類抗生素的共同特點(diǎn),碳青霉烯類,1、亞胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對腎的毒性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的作用。 2、美羅培南（Meropenem)，又名美平，作用基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需加西司他丁，對G()抗菌活性更強(qiáng)，中樞和腎臟不良反應(yīng)更少。 3, 帕尼培南(Panipenem), 又名克倍寧, 作用基本同泰能, 和倍他米隆組成, 減少對腎的毒性. 4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡萬之，對非發(fā)酵菌(例如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬)無效; 主要針對社區(qū)獲得性感染。,碳青霉烯抗生素的臨床應(yīng)用,適用于應(yīng)用三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭氏陰性菌感染 適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)超廣譜酶）的細(xì)菌引起的感染 在中度以上感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇 較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物,當(dāng)前碳青霉烯類存在的問題,對銅綠假單胞菌的耐藥性增高 對MRSA無抗菌活性 對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥 半衰期短,抗菌素臨床藥理學(xué),抗生素藥代動力學(xué)(pharmacokinetics, PK),抗菌藥物的藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。 抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。,抗生素藥效學(xué)(Pharmacodynamics,PD),體外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4.抗生素后效應(yīng) 體內(nèi)： 1.ED50（動物） 2.人體有效（率） 體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度,藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖,抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類 根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類： 濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物 濃度相關(guān) 。 時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間 增加而增加。 與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長： 此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,濃度依賴性,濃度依賴性,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,對致病菌的殺菌作用 取決于峰濃度,抗菌作用與 同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且 PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B,多數(shù)-內(nèi)酰胺類、 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類,阿奇霉素、 碳青霉烯類、糖肽類、 唑類抗真菌藥,主要參數(shù) AUICAUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90,主要參數(shù) TMIC 和AUCMIC,主要參數(shù) AUC/MIC,妥布霉素 環(huán)丙沙星 羧噻吩青霉素,菌落形成計(jì)數(shù)/ml的對數(shù)值,小時(shí),Tobromycin Ciprofloxacin Ticarciltin,9 8 7 6 5 4 3 2,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,對照組 1/4MIC 1MIC 4 MIC 16 MIC 64 MIC,0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8,ATCC-27853綠膿桿菌接觸濃度從1/4MIC至64倍MIC的 妥布霉素、環(huán)丙沙星、羧噻吩青霉素的時(shí)間-殺菌曲線,時(shí)間依賴性：,抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加-內(nèi)酰胺抗生素,時(shí)間依賴性抗生素,對G +桿菌： 隨藥物濃度MIC的時(shí)間（占24小時(shí)的百分比）增加，菌落數(shù)持續(xù)降低，但當(dāng)藥物濃度MIC時(shí)間占24小時(shí)約60%時(shí)，再延長藥物濃度MIC的時(shí)間，并不相應(yīng)增加殺菌率。 對大腸桿菌和其他G 桿菌： 要求血藥濃度在給藥間期持續(xù)MIC。,高于 MIC時(shí)間 (占用藥間歇的%),頭孢菌素,青霉素,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217,肺炎鏈球菌感染動物的模型,Mortality after 4 days of therapy (%),藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) TMIC40%與動物死亡率-時(shí)間依賴型的抗生素,藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) T MIC 40% 與細(xì)菌清除率-時(shí)間依賴型的抗生素,T MIC時(shí)間 （%),Craig 15:255259,肺炎鏈球菌感染動物的模型,Bacteriologic Cure (%),4克 q12h = 8克 / 天,“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,1克 q8h = 3克/天,“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法： 靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,0.5克 q6h = 2克/天,“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24h血藥濃度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小時(shí)）,400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,256 克 qd=256 克/天,“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,25600 6400 1600 400 100 25 6.25 1.6,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)血藥濃度MIC所需要的藥量,以頭胞曲松(1g IV， 峰濃度200mg/L，t1/2=8小時(shí)，蛋白結(jié)合率=90%）為例,所需劑量 峰濃度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 1 200 100 50 25 （非結(jié)合藥物濃度：250.1=2.25mg/L）,抗生素藥代動力學(xué)與臨床給藥關(guān)系,假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)濃度仍MIC 所需藥量,以頭孢噻肟(1g IV， 峰濃度120mg/Lt1/2=1小時(shí)，蛋白結(jié)合率=50%)為例,藥量 峰濃度mg/L 1t1/2 2t1/2 3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 131072 10t1/2 11t1/2 12t1/2 13t1/2 14t1/2 15t1/2 16t1/2 65536 32769 16384 8192 4096 048 1024 17t1/2 18t1/2 19t1/2 20t1/2 21t1/2 22t1/2 23t1/2 24t1/2 512 256 128 64 32 16 8 4 (非結(jié)合藥物：4x50%=2mg/L),抗生素藥代動力學(xué)與臨床給藥的關(guān)系,超過用藥間歇 40%為敏感限,抗菌素血清濃度,用藥間歇 (hours),PD 敏感限 (mg/L),Acar. J Chemother 1999;11:4450,MIC,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等 其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 用于評價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC SBA FBA等,AUIC,指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值 氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 對G+球菌分為30,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,環(huán)丙沙星24h AUC/MIC與微生物學(xué)和臨床療效的關(guān)系(64 patients),環(huán)丙沙星不同AUC/MIC對臨床療效 的影響,分次給藥試驗(yàn),生存率（）,Drusano GL , et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37;483-90,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,氨基糖苷類抗菌藥物對236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致,藥物濃度長時(shí)間低于細(xì)菌MIC值 細(xì)菌不能徹底清除1 可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,環(huán)丙沙星AUC/MIC與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,(一)氨基糖苷類日劑量單次給藥,提高抗菌活性 降低耐藥性發(fā)生 降低腎毒性：腎皮質(zhì)對氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。 降低耳毒性：短期較高血藥濃度的氨基糖苷類，在兔耳外淋巴不會產(chǎn)生藥物蓄積。日劑量單次給藥與多次給藥相比，可減少進(jìn)入內(nèi)耳的藥物而降低耳毒性。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,Marc E. De Broe. et al. J Antimicrobial chemotherapy.1991.27(suppl.):41-47,Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462-474. Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196-200. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262-268. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676-685. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123:1615-1624. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146-155. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22:387-394. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288. Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529-535. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.,初始治療正確,對于嚴(yán)重感染患者：正確的抗菌素治療策略的內(nèi)容包括：選擇有效藥物、足夠劑量、及時(shí)應(yīng)