藥理治療充血性心力衰竭的藥物.ppt

【目的要求】,1掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及中毒的防治。 2熟悉治療心力衰竭藥物的分類，各類代表藥物治療心力衰竭的藥理依據(jù)和意義 3了解心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)。,1,第一節(jié) 心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物分類,2,一、心力衰竭的病理生理學(xué),3,什么是充血性心力衰竭,充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又稱慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）。 多種病因引起的超負(fù)荷心臟病， 表現(xiàn)為心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。,4,(1) 充血性心力衰竭基本病因 心肌病變：心肌炎、心肌病、冠心病等； 心臟負(fù)荷過(guò)重：如肺動(dòng)脈高壓等引起的收縮期負(fù)荷（后負(fù)荷），瓣膜關(guān)閉不全，甲亢、貧血使血流加快等引起的舒張期負(fù)荷（前負(fù)荷）； 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量積液等。,5,充血性心力衰竭病因,(2) 充血性心力衰竭誘發(fā)因素 呼吸道部位感染 嚴(yán)重心律失常 情緒激動(dòng)和過(guò)度勞累 妊娠與分娩 水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào) 不恰當(dāng)停用洋地黃,6,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(cardiac output, CO) 、倦怠、乏力 靜脈系統(tǒng)淤血： 肺充血：呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血：食欲下降、惡心、嘔吐 腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退,7,由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。,8,心臟能力減損,CO,靜脈淤血,動(dòng)脈灌注不足,9,心功障礙,輸出量,神經(jīng)激素,血管收縮,心肌1受體,阻抗 順應(yīng)性 后負(fù)荷,鈉水儲(chǔ)留,心收縮力 順應(yīng)性,血管肥厚 重構(gòu),血容量,靜脈淤血,心肌肥大，重構(gòu),回心血量,前負(fù)荷,收縮功能下降，舒張功能下降,心功能障礙病理生理學(xué)及藥物作用環(huán)節(jié),1,8,2,6,5,4,7,3,6,10,CHF藥物治療的演變 心腎模式（洋地黃和利尿藥，4060年代） 心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，7080年代） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （受體阻斷藥， ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)： 緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命， 降低病死率和提高生活質(zhì)量,11,1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等 （2）血管緊張素（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等 （3）醛固酮節(jié)抗藥：螺內(nèi)酯 2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米 3、受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等 4、正性肌力藥 （1）強(qiáng)心苷類：地高辛等 （2）非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。 5、擴(kuò)血管藥：硝普鈉 6、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥。,二、治療CHF藥物的分類,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利、依那普利、西拉普利等,13,【治療CHF的作用機(jī)制】 1、降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷 抑制ACE的活性，阻止Ang向Ang的轉(zhuǎn)化，降低Ang的含量，減弱Ang的縮血管作用； 還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，擴(kuò)張血管，降低心臟負(fù)荷。 2、減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷,14,15,失活肽,激肽水解酶 （ACE）,緩激肽,NO,抗生長(zhǎng),抗血管增殖,ACE,ACE,Ang,糜酶,AT1受體拮抗藥,AT1-受體,螺內(nèi)酯,醛固酮受體,醛固酮,效應(yīng),Ang,促生長(zhǎng) 促心肌肥厚,（-）,（-）,（-）,（-）,16,3、抑制心肌和血管重構(gòu) Ang和醛固酮是促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、膠原含量增加、心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌和血管重構(gòu)。 4、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 降低全身血管的阻力，使心輸出量增加。 降低心室壁張力，改善心臟舒張功能。 降低腎血管阻力，增加腎血流量。,17,5、抑制交感神經(jīng)活性,Ang作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體），促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，并可促進(jìn)交感神經(jīng)節(jié)的傳遞功能，進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷和心肌損傷。,18,臨床應(yīng)用廣泛用于治療CHF （1）消除或緩解心衰癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量。 （2）防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、重構(gòu)，降低死亡率。 為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用。,二、血管緊張素受體（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsavtan） 治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷Ang的作用（ACE和糜酶途徑） 對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）,19,三、抗醛固酮藥,20,第三節(jié) 利尿藥,一、藥理作用 促進(jìn)鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或者緩解靜脈淤血及其引發(fā)的水腫。 對(duì)心衰伴有水腫或明顯淤血的患者尤為適用。,21,二、臨床應(yīng)用,輕度CHF 單用噻嗪類 中度CHF 袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者 靜脈注射呋塞米,22,三、副作用,大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。,23,第四節(jié) 受體阻斷藥 改善心衰癥狀 卡維地洛（FDA批準(zhǔn)） CHF ：交感神經(jīng)活性增高，心肌耗氧量增加，損傷心肌，RAAS活性 增加，受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇CHF舒張功能障礙）,24,一、藥理作用及機(jī)制 1、拮抗交感活性 阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，上調(diào)受體 恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性。 抑制RAAS，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。 2、抗心率失常和抗心肌缺血作用,25,臨床應(yīng)用： 擴(kuò)張型心肌病 缺血性CHF,26,27,第五節(jié) 正性肌力藥,一、強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心苷（Cardiac glycosides) 地高辛 洋地黃毒苷 毛花苷丙 毒毛花苷K,28,強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu),強(qiáng)心苷的構(gòu)效關(guān)系 1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位 2.糖數(shù)目多作用加強(qiáng) 稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時(shí)間短,苷元,（一）對(duì)心臟的作用 1、正性肌力作用（治療心衰的藥理學(xué)基礎(chǔ)）： 選擇性地直接加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，心收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)； 加強(qiáng)衰竭心肌收縮力的同時(shí)，不增加或減少心肌耗氧量； 舒張期壓力與容積下降，心輸出量增加。,29,藥理作用,30,強(qiáng)心苷作用機(jī)制： 與心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性， 使Na+-K+交換減弱、Na+-Ca+交換增加，促進(jìn)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流以致胞漿內(nèi)Ca2+增多、收縮力增強(qiáng)。,31,32,2. 減慢心率作用（負(fù)性頻率）： 由于心輸出量提高頸動(dòng)脈竇及主動(dòng)脈弓壓力感受器刺激增 加導(dǎo)致迷走神經(jīng)活性提高抑制竇房結(jié)降低衰竭心臟的心率。 負(fù)性頻率作用可以使心臟舒張期延長(zhǎng)從而得到較好的心肌灌注。,3. 對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響,（1）對(duì)自律性的影響 （a）興奮迷走神經(jīng)而降低竇房結(jié)自律性，大劑量直接抑制竇房結(jié)，引起心動(dòng)過(guò)緩。 （b）抑制Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失K+，最大舒張電位減?。ń咏撾娢唬?，使浦肯野纖維自律性提高。細(xì)胞失K+，使得ERP縮短，易引發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。,33,（2）對(duì)傳導(dǎo)性的影響 興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)K+外流，使心房肌細(xì)胞靜息電位加大，加快心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)。,34,（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,（1）神經(jīng)系統(tǒng)：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū) 引起嘔吐（副作用） （2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：降低心衰患者血清腎素活性。（有利于心衰的治療）,35,36,（三）利尿作用 強(qiáng)心苷增加腎血流量，抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+重吸收，促進(jìn)鈉和水的排出。（對(duì)心衰治療有利）,（四）對(duì)血管的作用 強(qiáng)心苷能直接收縮血管，但因其能抑制 交感神經(jīng)，超過(guò)了直接的縮血管效應(yīng)，因此血管阻力下降，心排血量及組織灌流增加。,37,38,三、臨床應(yīng)用 （一）心力衰竭 多用于以收縮功能障礙為主，對(duì)利尿藥、ACE抑制藥、受體阻斷藥療效欠佳者。 強(qiáng)心甙對(duì)不同原因引起心力衰竭其療效不同： 對(duì)伴有心房纖顫伴心室率快的心力衰竭療效最佳。,39,（二）某些心律失常 1、心房纖顫 強(qiáng)心苷能降低房室結(jié)的傳導(dǎo)性，通過(guò)其減慢房室傳導(dǎo)作用，阻止過(guò)多的心房沖動(dòng)傳到心室，使心室頻率減慢，改善循環(huán)障礙。但通常不能終止心房纖顫。,2、心房撲動(dòng)：強(qiáng)心苷通過(guò)迷走神經(jīng)效應(yīng)縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進(jìn)而抑制房室傳導(dǎo)，減慢心室頻率。 3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強(qiáng)心苷增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性，以終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作。,40,41,【不良反應(yīng)和防治】 臨床應(yīng)用強(qiáng)心甙時(shí)應(yīng)注意毒性反應(yīng)，原因是: 安全范圍小、治療量已接近中毒劑量的60%，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。 個(gè)體差異大。,1、心臟反應(yīng)：50%病例 各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常見(jiàn)，有時(shí)出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。 （2）房室傳導(dǎo)阻滯：提高迷走興奮性和抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。細(xì)胞失鉀，靜息膜電位變小，使零相除極速率降低，傳導(dǎo)阻滯。 （3）竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié),42,43,中毒的防治 1、KCl： 治療強(qiáng)心苷所致的快速型心律失常。K+能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶的結(jié)合，減輕或阻止毒性的發(fā)生發(fā)展。 2、苯妥英鈉：嚴(yán)重心律失常 3、利多卡因：室性心動(dòng)過(guò)速、室顫 4、緩慢型心律失常：阿托品,44,2、胃腸道反應(yīng)：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。 應(yīng)注意與本身病癥狀相區(qū)別。 3、CNS：頭痛、失眠、視覺(jué)障礙（視力模糊）、色視障礙。視覺(jué)異常是強(qiáng)心苷中毒的先兆。,45,五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換），90%患者的地高辛血濃提高1倍。減量 2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血藥濃度。 與維拉帕米合用，可使地高辛血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常。 因維拉帕米能抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌，減少消除。減量 3、苯妥英鈉能增加地高辛的清除。,二、非苷類正性肌力藥,（一）兒茶酚胺類 CHF時(shí)交感激活狀態(tài)，內(nèi)源性NA長(zhǎng)期影響使受體下調(diào)，心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺類藥物和受體激動(dòng)藥敏感性下降。,46,1、DA：小劑量 ：D1、D2-R 稍大劑量：-R 大劑量：-R 應(yīng)用：急性心衰，靜滴。 2、多巴酚丁胺： 1-R 應(yīng)用：對(duì)強(qiáng)心苷反