藥品檢驗測量不確定評定中國藥品生物制品檢定所.ppt

Suxiaoli 2010-5,1,藥品檢驗測量不確定度評定,中國藥品生物制品檢定所 粟曉黎,Suxiaoli 2010-5,2,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,3,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,4,一、什么是不確定度,認(rèn)可機(jī)構(gòu) 校準(zhǔn)機(jī)構(gòu) 檢測機(jī)構(gòu) 行政管理機(jī)構(gòu) 執(zhí)法審判機(jī)構(gòu),認(rèn)識：,Suxiaoli 2010-5,5,一、什么是不確定度,執(zhí)法審判機(jī)構(gòu) 行政管理機(jī)構(gòu) 檢測機(jī)構(gòu) 校準(zhǔn)機(jī)構(gòu) 認(rèn)可機(jī)構(gòu),需要：,Suxiaoli 2010-5,6,一、什么是不確定度,公正 可靠 質(zhì)量 認(rèn)可,目的：,Suxiaoli 2010-5,7,一、什么是不確定度,中華人民共和國計量技術(shù)規(guī)范測量不確定度評定與表示（JJF1059-1999） 測量不確定度定義： 表征合理地賦予被測量之值的分散性，與測量結(jié)果相聯(lián)系的參數(shù)。 此參數(shù)可以是標(biāo)準(zhǔn)差或其倍數(shù)，或說明了置信水準(zhǔn)的區(qū)間的半寬度，其值恒為正值。,Suxiaoli 2010-5,8,早期其他指南規(guī)范,1993年，測量不確定度表示指南（縮寫為GUM），以7個國際組織的名義由ISO出版。 2002年，中國實驗室國家認(rèn)可委員會:CNAL/AG07化學(xué)分析中不確定度的評估指南。等同采用EURACHEM（歐洲分析化學(xué)中心）和CITAC聯(lián)合發(fā)布的指南文件測量中不確定度的量化第二版 1991年制訂了JJG（中華人民共和國計量檢定規(guī)程）102791測量誤差及數(shù)據(jù)處理（試行）。,一、什么是不確定度,Suxiaoli 2010-5,9,中國合格評定國家認(rèn)可委員會 關(guān)于不確定度 近期文件,實驗室認(rèn)可應(yīng)用準(zhǔn)則： CNAS-CL07：2006測量不確定度評估和報告通用要求（2007 年第1 次修訂） 07-4-16發(fā)布， 07-4-30實施。 原文件：CNAS-CL07：2006測量不確定度評估和報告通用要求， 06-6-1發(fā)布 06-7-1實施,Suxiaoli 2010-5,10,中國合格評定國家認(rèn)可委員會 關(guān)于不確定度近期件,實驗室認(rèn)可指南： CNAS-GL05：2006測量不確定度要求的實施指南（2007 年第1 次修訂）07-4-16發(fā)布 07-4-30實施。 原文件：CNAS-GL05：2006測量不確定度要求的實施指南06-6-1發(fā)布， 06-7-1實施。 CNAS-GL06：2006化學(xué)分析中不確定度的評估指南06-6-1發(fā)布 06-7-1實施。,Suxiaoli 2010-5,11,一、什么是不確定度,CNASGL06 化學(xué)分析中不確定度的評估指南 Guidance on Evaluating the Uncertainty in Chemical Analysis,中國合格評定國家認(rèn)可委員會 二六年六月,2006 年06 月01 日發(fā)布 2006 年07 月01 日實施,Suxiaoli 2010-5,12,常用術(shù)語,（一）測量不確定度： 表征合理地賦予被測量之值的分散性，與測量結(jié)果相聯(lián)系的參數(shù)。 1 合理reasonably，是指在統(tǒng)計控制狀態(tài)下（statistical control）的測量才能稱之為合理的。所謂統(tǒng)計控制狀態(tài)就是一種隨機(jī)狀態(tài)，即處于重復(fù)性條件下或復(fù)現(xiàn)性條件下的測量狀態(tài)。,一、什么是不確定度,Suxiaoli 2010-5,13,2 分散性Dispersion指測量結(jié)果的分散性，即為一個量值區(qū)間，可以是某一個概率包含可能得到的測量結(jié)果。 3 相聯(lián)系associated with，更確切的翻譯應(yīng)為“與一起”。表明，不確定度是和測量結(jié)果一起，用來表明在給定條件下對被測量進(jìn)行測量時,測量結(jié)果所可能出現(xiàn)的區(qū)間。,一、什么是不確定度,常用術(shù)語,Suxiaoli 2010-5,14,誤差指被測量的單次結(jié)果和真值之差。誤差是一個理想的概念，不能被確切地知道。只是對當(dāng)次測定數(shù)值給出的范圍。 不確定度是測量結(jié)果的分散性的定量表達(dá)，以一個區(qū)間的形式表示。 對一個分析過程和所規(guī)定的樣品類型，其已評估的不確定度評定結(jié)果，可適用于其所限定的所有測量值。 測量誤差與測量不確定度從定義、評定方法、合成方法、表達(dá)形式、分量的分類等方面均有區(qū)別。,一、什么是不確定度 不確定度和誤差有什么不同,Suxiaoli 2010-5,15,誤差和不確定度對比表,一、什么是不確定度,聲明最佳檢測能力的參數(shù) 標(biāo)明檢測質(zhì)量的參數(shù) 數(shù)據(jù)可信度 數(shù)據(jù)溯源性 數(shù)據(jù)分散性 結(jié)果區(qū)間值,Suxiaoli 2010-5,16,一、什么是不確定度,Suxiaoli 2010-5,17,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,18,二、為什么要評定不確定度,（一）行業(yè)管理 （二）社會公平,Suxiaoli 2010-5,19,二、為什么要評定不確定度,CNASCL01,檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則 （ISO/IEC 17025：2005） Accreditation Criteria for the Competence of Testing and Calibration Laboratories,中國合格評定國家認(rèn)可委員會 二六年六月,2006 年06 月01 日發(fā)布 2006 年07 月01 日實施,（一）,Suxiaoli 2010-5,20,ISO/IEC 17025:2005 有關(guān)不確定度的描述,4.4 要求、標(biāo)書和合同的評審： 4.4.1 評審客戶要求: 評審應(yīng)確保有能力和資源; 對能力的評審包括測量不確定度結(jié)果,二、為什么要評定不確定度,（一）,Suxiaoli 2010-5,21,ISO/IEC 17025:2005 有關(guān)不確定度的描述,5 技術(shù)要求 5.1.1 決定實驗室檢測的正確性和可靠性的因素包括：人員、設(shè)施和環(huán)境條件、方法及方法確認(rèn)、設(shè)備、測量的溯源性等。 應(yīng)考慮上述因素對總的測量不確定度的影響程度。,二、為什么要評定不確定度,（一）,Suxiaoli 2010-5,22,ISO/IEC 17025:2005 有關(guān)不確定度的描述,5 技術(shù)要求 5.4 檢測和校準(zhǔn)方法及方法的確認(rèn) 用于確定某方法性能的技術(shù)應(yīng)當(dāng)是下列之一，或是其組合： 根據(jù)對方法的理論原理和實踐經(jīng)驗的科學(xué)理解，對所得結(jié)果不確定度進(jìn)行的評定。,二、為什么要評定不確定度,（一）,Suxiaoli 2010-5,23,CNASCL07 測量不確定度評估和報告通用要求 General Requirements for Evaluating and Reporting Measurement Uncertainty,中國合格評定國家認(rèn)可委員會,2006 年06 月01 日發(fā)布,2007 年4 月16 日第1 次修訂,2007 年04 月30 日實施,二、為什么要評定不確定度,（一）,5. 要求 5.1 CNAS 在認(rèn)可實驗室的技術(shù)能力時，必須要求校準(zhǔn)實驗室和開展自校準(zhǔn)的檢測實驗室制定測量不確定度評估程序并將其用于所有類型的校準(zhǔn)工作，必須要求檢測實驗室制定與檢測工作特點相適應(yīng)的測量不確定度評估程序，并將其用于不同類型的檢測工作。,二、為什么要評定不確定度,（一）,5.2 CNAS 在認(rèn)可實驗室時應(yīng)要求實驗室組織校準(zhǔn)或檢測系統(tǒng)的設(shè)計人員或熟練操作人員評估相關(guān)項目的測量不確定度，要求具體實施校準(zhǔn)或檢測人員正確應(yīng)用和報告測量不確定度。還應(yīng)要求實驗室建立維護(hù)評估測量不確定度有效性的機(jī)制。,二、為什么要評定不確定度,（一）,5.4 檢測實驗室應(yīng)有能力對每一項有數(shù)值要求的測量結(jié)果進(jìn)行測量不確定度評估。當(dāng)不確定度與檢測結(jié)果的有效性或應(yīng)用有關(guān)、或在用戶有要求時、或當(dāng)不確定度影響到對規(guī)范限度的符合性時、當(dāng)測試方法中有規(guī)定時和CNAS 有要求時（如認(rèn)可準(zhǔn)則在特殊領(lǐng)域的應(yīng)用說明中有規(guī)定），檢測報告必須提供測量結(jié)果的不確定度。,二、為什么要評定不確定度,（一）,Suxiaoli 2010-5,27,測量與行政執(zhí)法、商業(yè)貿(mào)易、維護(hù)權(quán)益、生命安全緊密相關(guān)。 許多重要的決策建立在檢測結(jié)果的基礎(chǔ)上。 2. 檢測結(jié)果的質(zhì)量反映可靠性，體現(xiàn)科學(xué)性。 4. 藥品檢驗結(jié)果的質(zhì)量影響用藥的安全性、有效性，質(zhì)量監(jiān)督的公正性。 必須以數(shù)據(jù)證明理解和貫徹了上述各條 生存責(zé)任,二、為什么要評定不確定度 （二）,Suxiaoli 2010-5,28,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,29,三、評定程序及來源分析,CNASGL05 測量不確定度要求的實施指南 Guidance on the Application of the Requirements for Measurement Uncertainty,中國合格評定國家認(rèn)可委員會,2006 年06 月01 日發(fā)布，2007 年04 月16 日第1 次修訂，2007 年04 月30 日實施,評估的基本步驟 1 識別不確定度來源操作流程 2 建立測量過程的模型計算式 3 逐項評估標(biāo)準(zhǔn)不確定度分量量化 4 合成不確定度Uc(y)的計算分析合成 5 擴(kuò)展不確定度U 的計算判斷適用 6 報告結(jié)果條件規(guī)定,Suxiaoli 2010-5,30,三、評定程序及來源分析,（一）程序,最新實施指南,Suxiaoli 2010-5,31,1 檢測方法存在的偏離。對被測量的定義不完善；實現(xiàn)被測量的定義的方法不理想。 2 測量儀器的計量性能的局限性（靈敏度、分辨力、穩(wěn)定性等）。測量儀器的分辨力或鑒別力不夠。 3 測量標(biāo)準(zhǔn)和參考物質(zhì)的不確定度。賦予計量標(biāo)準(zhǔn)的值或標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的值不準(zhǔn)。,三 評定程序及來源分析 （二）來源,Suxiaoli 2010-5,32,4 人員操作偏離、差異引入的分量。對測量過程受環(huán)境影響的認(rèn)識不周全。對模擬式儀器的讀數(shù)存在的人為偏移。 5 檢測過程應(yīng)用的定量器具引入的分量。器皿等級，精度等。 6 檢測環(huán)境條件穩(wěn)定性引入的分量。對環(huán)境條件的測量與控制不完善。,（二）來源,三 評定程序及來源分析,Suxiaoli 2010-5,33,三 評定程序及來源分析 （二）來源,抽樣或取樣。取樣的代表性不夠，即被測量的樣本不能代表所定義的被測量； 測量方法的重復(fù)性、復(fù)現(xiàn)性。（對被測量的定義不完善；計量性能的局限性；對測量過程受環(huán)境影響的認(rèn)識不周全；環(huán)境條件的測量與控制不完善。）,Suxiaoli 2010-5,34,三 評定程序及來源分析 （二）來源,稱量,對照品,樣品,對照溶液,溶液制備,測定,樣品溶液,對照值,樣品值,Suxiaoli 2010-5,35,三 評定程序及來源分析 （二）來源,稱量,Ms,M,Vs1,Vs2, Vs3,Vs4,溶液制備,V1,V2, V3,Cs,C,測定計算,Suxiaoli 2010-5,36,M,M 1,M 2,校準(zhǔn),線性,校準(zhǔn),線性,重復(fù)性,重復(fù)性,靈敏度,靈敏度,樣品重量不確定度來源（儀器、操作）,測定結(jié)果,三 評定程序及來源分析 （二）來源,Suxiaoli 2010-5,37,樣品溶液體積不確定度來源（器皿、讀數(shù)）,V,校 準(zhǔn),溫度,重復(fù)性,測定結(jié)果,三 評定程序及來源分析 （二）不確定度來源,Suxiaoli 2010-5,38,對照溶液（濃度）不確定度來源：,C,稱量m,體積V,校 準(zhǔn),稀釋,校 準(zhǔn),線性,純度,校準(zhǔn),溫度,測定結(jié)果,三 評定程序及來源分析 （二）不確定度來源,Suxiaoli 2010-5,39,檢測方法偏差等不完善因素,回收率,非均勻性,復(fù)現(xiàn)性,測定結(jié)果,三 評定程序及來源分析 （二）不確定度來源,Suxiaoli 2010-5,40,輸出量與輸入量,y,y = f (xi, xj, xk, ),Suxiaoli 2010-5,41,輸出量與輸入量,M,V, Cs,P,C,C = f (Ms , Mx , Vs, Cs, Vx , Ps, ),Suxiaoli 2010-5,42,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,43,四 評定方法要點,各分量的分析及量化重點 輸出量輸入量（結(jié)果Y由若干量Xi求得，按其他各Xi量的方差算得Y的標(biāo)準(zhǔn)不確定度） 相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度表示量綱,Suxiaoli 2010-5,4. 合成相對標(biāo)準(zhǔn)不確定度,四 評定方法要點,Suxiaoli 2010-5,45,5. 擴(kuò)展不確定度 當(dāng)測量結(jié)果的不確定度只用合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度給出，置信概率太小不適用時，需要在合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度的基礎(chǔ)上，增加其置信概率，即需計算擴(kuò)展不確定度。 將合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度乘以一個包含因子得到擴(kuò)展不確定度。,四 評定方法要點,通常建議使用包含因子為2。,Suxiaoli 2010-5,46,6.有效自由度,四 評定方法要點,Suxiaoli 2010-5,47,設(shè)計電子計算表，快速完成大量計算： 使用經(jīng)驗的計算表 根據(jù)方法的特點設(shè)計計算表格 注意公式編制 核對計算器說明書,7. 計算-報告,四 評定方法要點,Suxiaoli 2010-5,48,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,49,五、評定中應(yīng)注意的問題,可忽略的不確定度來源 A類評定和B類評定方法的選用 A類評定中標(biāo)準(zhǔn)差的安全因子 合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度應(yīng)注意的問題 包含因子的確定問題 簡化不確定度評定問題 評定結(jié)果的應(yīng)用問題 結(jié)果的合格判定問題,Suxiaoli 2010-5,50,五、評定中應(yīng)注意的問題 (一）可忽略的不確定度來源,對結(jié)果影響不大的來源,判斷方法: 第一方案，CNAS-GL05 2006測量不確定度要求的實施指南3.2.3條:“比最大分量的三分之一還小的分量不必仔細(xì)評估（除非這種分量的數(shù)目較多），通常只對其估計一個上限即可，重點應(yīng)放在識別并仔細(xì)評估那些重要的分量，特別是占支配地位的分量上”。 第二方案，所有來源的不確定度分量合成得到的合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度uc減去忽略其中一個來源的不確定度分量后，余下的分量的合成不確定度uc-1，其差值占原總數(shù)的百分比小于或等于10%，則認(rèn)為此分量影響較小，可以忽略。反之則不可忽略。 （uc -uc-1 ）/ uc 10% ； 可忽略 （uc -uc-1 ）/ uc 10% ；不可忽略,Suxiaoli 2010-5,51,五、評定中應(yīng)注意的問題 (二） A類評定和B類評定方法的選用,A類-B類評定：方法不同 按可靠、簡單、方便原則選取 如：樣品稱量，電子天平，強檢合格，樣品穩(wěn)定，讀數(shù)不因人而異。則A類評定結(jié)果接近零。只按該電子天平的計量檢定證書的信息，采用B類評定方法即可。,Suxiaoli 2010-5,52,五、評定中應(yīng)注意的問題 (三） A類評定中標(biāo)準(zhǔn)差的安全因子,應(yīng)用日常檢驗數(shù)據(jù)。受項目特性、被檢驗樣品、條件等限制，不可能進(jìn)行多次的重復(fù)性試驗。試驗重復(fù)性所引起的分量可靠性很差。 采用“標(biāo)準(zhǔn)差安全因子”增加可靠性。如ISO/TS14253-2:1999（工件和檢測結(jié)果的不確定度）中提出，在按貝塞爾公式計算出標(biāo)準(zhǔn)差s對不確定度進(jìn)行A類評定時，如果自由度較?。从^察的次數(shù)n較?。?，為彌補由此算出的單次測量結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)差s不可靠的缺陷，可將s乘上一個安全因子h。,Suxiaoli 2010-5,53,五、評定中應(yīng)注意的問題 (三）A類評定中標(biāo)準(zhǔn)差的安全因子,標(biāo)準(zhǔn)差 s 與重復(fù)觀測次數(shù) n 的關(guān)系：,Suxiaoli 2010-5,54,五、評定中應(yīng)注意的問題 (四）合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度應(yīng)注意的問題,在測量不確定度評定中，當(dāng)全部輸入量Xi是彼此獨立或不相關(guān)時，檢驗檢測結(jié)果 y（輸出量Y的估計值）的合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度uc（y）可用下式合成，即用各輸入估計值xi的不確定度分量u（xi）的方和根來計算uc（y） ：,Suxiaoli 2010-5,55,五、評定中應(yīng)注意的問題 (五） 評定結(jié)果的應(yīng)用,規(guī)范的實驗室儀器、設(shè)備、人員、方法、環(huán)境、試樣、管理等一切條件均應(yīng)受控 受控條件下評定的不確定度數(shù)據(jù)，在之后的同樣條件下的檢測均適用。 任何條件變化需要重新評定 儀器、設(shè)備、人員、方法、環(huán)境、試樣、管理等與上次評定時的條件不同，即不確定度的來源發(fā)生了變化，則需要重新評定不確定度，在之后的檢測中即應(yīng)使用新的評定結(jié)果。,Suxiaoli 2010-5,56,五、評定中應(yīng)注意的問題 (六） 檢測結(jié)果的合格判定,合格區(qū)和不合格區(qū)因不確定度的存在而減小。 合格區(qū)和不合格區(qū)的大小隨測量不確定度而改變。 CNAS-GL27 聲明檢測或校準(zhǔn)結(jié)果及與規(guī)范符合性的指南（中國合格評定國家認(rèn)可委員會2009-09-28發(fā)布） GB/T 18779.1-2002 eqv ISO 14253-1:1998 產(chǎn)品幾何量技術(shù)規(guī)范（GPS）工件與測量設(shè)備的測量檢驗 第1部分：按規(guī)范檢驗合格或不合格的判定規(guī)則。,Suxiaoli 2010-5,57,(i) 結(jié)果減去擴(kuò)展不確定度 U 仍在限度之上,(iv) 結(jié)果加上擴(kuò)展不確定度U仍在限度之下,(ii) 結(jié)果減去擴(kuò)展不確定度 U 不在限度之上,(iii) 結(jié)果加上擴(kuò)展不確定度U不在限度之下,(ii) & (iii)需要雙方附加條件用于結(jié)果斷定,Suxiaoli 2010-5,58,主要內(nèi)容：,一、什么是不確定度 二、為什么要評定不確定度 三、評定程序及來源分析 四、評定方法要點 五、評定中應(yīng)注意的問題 六、舉例,Suxiaoli 2010-5,59,六、舉例 比色法含量測定 不確定度評定,標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的測量過程： 1 對照品溶液的制備 2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 3 測定法：樣品溶液,Suxiaoli 2010-5,60,六、舉例 A類評定方案設(shè)計 比色法槐花總黃酮含量測定,對照品溶液的制備：精密稱取在120干燥至恒重的蘆丁對照品50mg，置25ml量瓶中，加甲醇適量，置水浴上微熱使溶解，放冷，加甲醇至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。,Suxiaoli 2010-5,61,六、舉例 A類評定方案設(shè)計 比色法槐花總黃酮含量測定,標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密量取對照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分別置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5%亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻，放置6分鐘，加10%硝酸鋁溶液，搖勻，放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘。以相應(yīng)試劑為空白，照紫外-可見分光光度法，在500nm波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。,Suxiaoli 2010-5,62,六 、舉例 A類評定方案設(shè)計 比色法槐花總黃酮含量測定,標(biāo)準(zhǔn)曲線：用6組數(shù)據(jù)(Csi，Asi)計算回歸方程: Asi = a + b Csi WsPsVs2Vs4 Cs=(mg/ml) Vs1Vs3Vs5,Suxiaoli 2010-5,63,六、舉例,測定法：取槐米粗粉約1g，精密稱定，置索氏提取器中，加乙醚適量，加熱回流至提取液無色，放冷，棄去乙醚液。再加甲醇90ml，加熱回流至提取液無色，轉(zhuǎn)至100ml量瓶中，用甲醇少量洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻。精密量取3ml，置25ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項下的方法，自“加水至6.0ml”起，同前操作，在500nm波長處測定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中含無水蘆丁的重量，計算含量。,A類評定方案設(shè)計 比色法中藥總黃酮含量測定,Suxiaoli 2010-5,64,（Ax - a）Vx3Vx1 P(%) = 100% bVx2Wx1000,六 、舉例 A類評定方案設(shè)計 比色法槐花總黃酮含量測定,Suxiaoli 2010-5,65,六、 舉例 因果分析圖,Suxiaoli 2010-5,66,可通過A類評定方法獲得的分量： 1 稱重的重復(fù)性 2 量