2017原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南解讀.ppt

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,一、概述 二、骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制 三、骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 四、骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn) 五、骨質(zhì)疏松癥診斷及鑒別診斷 六、骨質(zhì)疏松癥防治,一、概述,骨質(zhì)疏松癥 Osteoporosis OP是最常見(jiàn)的骨骼疾病, 是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。,骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(型)、老年骨質(zhì)疏松癥(型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后510年內(nèi)；老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因尚未明。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。本章主要針對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,流行病學(xué) 骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病。目前我國(guó)60歲以上人口已超過(guò)2.1億(約占總?cè)丝诘?5.5%)，65歲以上人口近1.4億(約占總?cè)丝诘?0.1%)，是世界上老年人口絕對(duì)數(shù)最大的國(guó)家。隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥已成為我國(guó)面臨的重要公共健康問(wèn)題。早期流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率明顯增高，女性尤為突出。據(jù)估算2006年我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者近7 000萬(wàn)，骨量減少者已超過(guò)2億人。盡管缺乏新近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但估測(cè)我國(guó)骨質(zhì)疏松癥和骨量減少人數(shù)已遠(yuǎn)超過(guò)以上數(shù)字。,骨質(zhì)疏松性骨折(或稱(chēng)脆性骨折)指受到輕微創(chuàng)傷或日常活動(dòng)中即發(fā)生的骨折, 是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果。骨質(zhì)疏松性骨折的常見(jiàn)部位是椎體、髖部、前臂遠(yuǎn)端、肱骨近端和骨盆等，其中最常見(jiàn)的是椎體骨折。國(guó)內(nèi)基于影像學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，50歲以后椎體骨折的患病率隨增齡而漸增，80歲以上女性椎體骨折患病率可高達(dá)36.6%。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性(40%)高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性(13%)高于前列腺癌。,骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)，20%患者會(huì)死于各種并發(fā)癥，約50%患者致殘，生活質(zhì)量明顯下降。而且，骨質(zhì)疏松癥及骨折的醫(yī)療和護(hù)理，需要投入大量的人力、物力和財(cái)力，造成沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。據(jù)2015年預(yù)測(cè)，我國(guó)2015、2035和2050年用于主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)的醫(yī)療費(fèi)用將分別高達(dá)720億元、1320億元和1630億元。,骨質(zhì)疏松癥是可防、可治。需加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)人群的早期篩查與識(shí)別，即使已經(jīng)發(fā)生過(guò)脆性骨折的患者，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委?，可有效降低再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 目前我國(guó)骨質(zhì)疏松癥診療率在地區(qū)間、城鄉(xiāng)間還存在顯著差異，整體診治率均較低。即使患者發(fā)生了脆性骨折(椎體骨折和髖部骨折)，骨質(zhì)疏松癥的診斷率僅為2/3左右，接受有效抗骨質(zhì)疏松藥物治療者尚不足1/4。,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制,骨重建由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等組成的骨骼基本多細(xì)胞單位(basic multicellular unit, BMU)實(shí)施。成年前骨骼不斷構(gòu)建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并達(dá)到骨峰值；成年期骨重建平衡，維持骨量；此后隨年齡增加，骨形成與骨吸收呈負(fù)平衡，骨重建失衡造成骨丟失。,骨細(xì)胞(占骨骼細(xì)胞的90%95%)分布于哈佛管周?chē)目筛惺芄趋赖奈p傷和力學(xué)刺激，并直接與鄰近骨細(xì)胞，或通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式與其他骨細(xì)胞聯(lián)系。力學(xué)刺激變化或微損傷貫通板層骨或微管系統(tǒng)，通過(guò)影響骨細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體的遷移和分化。,破骨細(xì)胞占骨骼細(xì)胞的1%2%，由單核巨噬細(xì)胞前體分化形成，主司骨吸收。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子-B受體活化體配體，RANKL與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK結(jié)合，從而激活NF-B，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。,破骨細(xì)胞的增生和生存有賴于成骨細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞集落刺激因子( M-CSF)與破骨細(xì)胞的受體c-fms相結(jié)合。 。,成骨細(xì)胞由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而成，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1( TGF-1) 的梯度變化而被募集，主司骨形成，并可隨骨基質(zhì)的礦化而成為包埋于骨組織中的骨細(xì)胞或停留在骨表面的骨襯細(xì)胞。成骨細(xì)胞分泌富含蛋白質(zhì)的骨基質(zhì)，包括型膠原和一些非膠原的蛋白質(zhì)(如骨鈣素)等；再經(jīng)過(guò)數(shù)周至數(shù)月，羥基磷灰石沉積于骨基質(zhì)上完成礦化。,成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素(OPG)，也作為可溶性RANKL的受體，與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。RANKL/OPG的比值決定了骨吸收的程度，該比值受甲狀旁腺素(PTH)、1, 25雙羥維生素D1, 25(OH)2D、前列腺素和細(xì)胞因子等的影響,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于絕經(jīng)后雌激素水平降低，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，破骨細(xì)胞的數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長(zhǎng)，導(dǎo)致其骨吸收功能增強(qiáng)。盡管成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成亦有增加，但不足以代償過(guò)度骨吸收，骨重建活躍和失衡致使小梁骨變細(xì)或斷裂，皮質(zhì)骨孔隙度增加，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。 雌激素減少降低骨骼對(duì)力學(xué)刺激的敏感性，使骨骼呈現(xiàn)類(lèi)似于廢用性骨丟失的病理變化。,老年性骨質(zhì)疏松癥一方面由于增齡造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失； 另一方面，增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)。炎性反應(yīng)介質(zhì)腫瘤壞死因子( TNF-)、白介素(IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2(PGE2) 均誘導(dǎo)M-CSF和RANKL的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞，并抑制成骨細(xì)胞，造成骨量減少。 雌激素和雄激素在體內(nèi)均具有對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用，老年人性激素結(jié)合球蛋白持續(xù)增加，使睪酮和雌二醇的生物利用度下降，體內(nèi)的活性氧類(lèi)(ROS)堆積，促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨形成減少。,老年人常見(jiàn)維生素D缺乏及慢性負(fù)鈣平衡，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。 年齡相關(guān)的腎上腺源性雄激素生成減少、生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸功能下降、肌少癥和體力活動(dòng)減少造成骨骼負(fù)荷減少，也會(huì)使骨吸收增加。 此外，隨增齡和生活方式相關(guān)疾病引起的氧化應(yīng)激及糖基化增加，使骨基質(zhì)中的膠原分子發(fā)生非酶促交聯(lián)，也會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低。,三、骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,（一）骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素 骨質(zhì)疏松癥是一種受多重危險(xiǎn)因素影響的復(fù)雜疾病，危險(xiǎn)因素包括遺傳因素和環(huán)境因素等多方面。骨折是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，也有多種骨骼外的危險(xiǎn)因素與骨折相關(guān)。因此，臨床上需注意識(shí)別骨質(zhì)疏松癥及其并發(fā)癥骨折的危險(xiǎn)因素，篩查高危人群，盡早診斷和防治骨質(zhì)疏松癥，減少骨折的發(fā)生。 1. 不可控因素 主要有種族(患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)：白種人高于黃種人，而黃種人高于黑種人)、老齡化、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史。,2. 可控因素 不健康生活方式：包括體力活動(dòng)少、吸煙、過(guò)量飲酒、過(guò)多飲用含咖啡因的飲料、營(yíng)養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過(guò)多或不足、鈣和/或維生素D缺乏、高鈉飲食、體質(zhì)量過(guò)低等。 影響骨代謝的疾?。喊ㄐ韵俟δ軠p退癥等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾病、慢性腎臟及心肺疾病等。 影響骨代謝的藥物：包括糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類(lèi)似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、質(zhì)子泵抑制劑和過(guò)量甲狀腺激素等。,（二）骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具 OSTA基于亞洲8個(gè)國(guó)家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項(xiàng)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行骨密度測(cè)定，從中篩選出11項(xiàng)與骨密度顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素，再經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能較好體現(xiàn)敏感度和特異度的兩項(xiàng)簡(jiǎn)易篩查指標(biāo)，即年齡和體質(zhì)量。計(jì)算方法是： OSTA指數(shù)=體質(zhì)量(kg)-年齡(歲)0.2，結(jié)果評(píng)定見(jiàn)（表3）。也可以通過(guò)簡(jiǎn)圖(圖2)根據(jù)年齡和體質(zhì)量進(jìn)行快速查對(duì)評(píng)估,3. 骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(， FRAX)，根據(jù)患者的臨床危險(xiǎn)因素及股骨頸骨密度建立模型，用于評(píng)估患者未來(lái)10年髖部骨折及主要骨質(zhì)疏松性骨折(椎體、前臂、髖部或肩部)的概率。針對(duì)中國(guó)人群的FRAX可通過(guò)登陸以下網(wǎng)址獲得：http:/www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2,臨床上已診斷骨質(zhì)疏松癥(即骨密度T-值-2.5) 或已發(fā)生脆性骨折者，不必再用FRAX評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)開(kāi)始治療。,4. 跌倒及其危險(xiǎn)因素 跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，跌倒的危險(xiǎn)因素包括環(huán)境因素和自身因素等，應(yīng)重視對(duì)下列跌倒相關(guān)危險(xiǎn)因素的評(píng)估及干預(yù)。 環(huán)境因素：包括光線昏暗、路面濕滑、地面障礙物、地毯松動(dòng)、衛(wèi)生間未安裝扶手等。 自身因素：包括年齡老化、肌少癥、視覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、神經(jīng)肌肉疾病、缺乏運(yùn)動(dòng)、平衡能力差、步態(tài)異常、既往跌倒史、維生素D不足、營(yíng)養(yǎng)不良、心臟疾病、體位性低血壓、抑郁癥、精神和認(rèn)知疾患、藥物(如安眠藥、抗癲癇藥及治療精神疾病藥物)等。,四、骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn),骨質(zhì)疏松癥初期通常沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，因而被稱(chēng)為“寂靜的疾病”或“靜悄悄的流行病”。但隨著病情進(jìn)展，骨量不斷丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，患者會(huì)出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等后果。部分患者可沒(méi)有臨床癥狀，僅在發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥后才被診斷為骨質(zhì)疏松癥。,（一）疼痛 （二）脊柱變形 （三）骨折 （四）對(duì)心理狀態(tài)及生活質(zhì)量的影響,五、骨質(zhì)疏松癥診斷及鑒別診斷,骨質(zhì)疏松癥的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測(cè)定、影像學(xué)檢查及必要的生化測(cè)定。臨床上診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)包括兩方面：確定是否為骨質(zhì)疏松癥和排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。,（一）常用骨密度及骨測(cè)量方法 骨密度是指單位體積(體積密度)或者是單位面積(面積密度)所含的骨量。目前臨床和科研常用的骨密度測(cè)量方法有雙能X線吸收檢測(cè)法(DXA)、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(QCT)、外周QCT(pQCT)和定量超聲(QUS)等。目前公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA測(cè)量的結(jié)果。,（二）胸腰椎X線側(cè)位影像及其骨折判定 椎體骨折常因無(wú)明顯臨床癥狀被漏診，需要在骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)人群中開(kāi)展椎體骨折的篩查。胸腰椎X線側(cè)位影像可作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法。常規(guī)胸腰椎X線側(cè)位攝片的范圍應(yīng)分別包括胸4至腰1和胸12至腰5椎體?；谛匮祩?cè)位X線影像并采用Genant目視半定量判定方法(圖3)，椎體壓縮性骨折的程度可以分為、度或稱(chēng)輕、中、重度。,三）骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers, BTMs), 是骨組織本身的代謝(分解與合成)產(chǎn)物，簡(jiǎn)稱(chēng)骨標(biāo)志物。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物(表7)，前者反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平。這些標(biāo)志物的測(cè)定有助于鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、判斷骨轉(zhuǎn)換類(lèi)型、預(yù)測(cè)骨丟失速率、評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)、了解病情進(jìn)展、選擇干預(yù)措施，監(jiān)測(cè)藥物療效及依從性等。 在以上諸多標(biāo)志物中，推薦空腹血清型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide, P1NP)和空腹血清型膠原C-末端肽交聯(lián)(serum C-terminal telopeptide of type 1 collagen, S-CTX)分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物。,骨質(zhì)疏松癥診斷 骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于DXA骨密度測(cè)量結(jié)果和/或脆性骨折。,1. 基于骨密度測(cè)定的診斷 DXA測(cè)量的骨密度是目前通用的骨質(zhì)疏松癥診斷指標(biāo)。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于DXA測(cè)量結(jié)果(表8)：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以內(nèi)屬正常；降低12.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(或低骨量)；降低等于和超過(guò)2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。,骨密度通常用T-值(T-Score)表示，T-值= (實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。基于DXA測(cè)量的中軸骨(腰椎1-4、股骨頸或全髖)骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度對(duì)骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是T-值-2.5。 對(duì)于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z值表示，Z-值=(骨密度測(cè)定值-同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。將Z-值-2.0視為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量。,2. 基于脆性骨折的診斷 脆性骨折是指受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒?dòng)中即發(fā)生的骨折。如髖部或椎體發(fā)生脆性骨折，不依賴于骨密度測(cè)定，臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥。 而在肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端發(fā)生的脆性骨折，即使骨密度測(cè)定顯示低骨量(-2.5T-值-1.0)，也可診斷骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表9。骨質(zhì)疏松癥診療流程見(jiàn)(圖4)。,六、骨質(zhì)疏松癥防治,骨質(zhì)疏松癥的防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療。,1. 調(diào)整生活方式 (1) 加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，均衡膳食：建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.81.0 g/kg體質(zhì)量，并每天攝入牛奶300 ml或相當(dāng)量的奶制品。 (2) 充足日照：建議上午11：00到下午3：00間，盡可能多地暴露皮膚于陽(yáng)光下曬1530 min(取決于日照時(shí)間、緯度、季節(jié)等因素)，每周兩次，以促進(jìn)體內(nèi)維生素D的合成，盡量不涂抹防曬霜，以免影響日照效果。但需注意避免強(qiáng)烈陽(yáng)光照射，以防灼傷皮膚。 (3) 規(guī)律運(yùn)動(dòng)：建議進(jìn)行有助于骨健康的體育鍛煉和康復(fù)治療。運(yùn)動(dòng)可改善機(jī)體敏捷性、力量、姿勢(shì)及平衡等，減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)還有助于增加骨密度。適合于骨質(zhì)疏松癥患者的運(yùn)動(dòng)包括負(fù)重運(yùn)動(dòng)及抗阻運(yùn)動(dòng)，推薦規(guī)律的負(fù)重及肌肉力量練習(xí)，以減少跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。肌肉力量練習(xí)包括重量訓(xùn)練，其他抗阻運(yùn)動(dòng)及行走、慢跑、太極拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。運(yùn)動(dòng)應(yīng)循序漸進(jìn)、持之以恒。骨質(zhì)疏松癥患者開(kāi)始新的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練前應(yīng)咨詢臨床醫(yī)生，進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。 (4) 戒煙。 (5) 限酒。 (6) 避免過(guò)量飲用咖啡。 (7) 避免過(guò)量飲用碳酸飲料。 (8) 盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。,基礎(chǔ)措施,(3) 規(guī)律運(yùn)動(dòng)：建議進(jìn)行有助于骨健康的體育鍛煉和康復(fù)治療。運(yùn)動(dòng)可改善機(jī)體敏捷性、力量、姿勢(shì)及平衡等，減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)還有助于增加骨密度。適合于骨質(zhì)疏松癥患者的運(yùn)動(dòng)包括負(fù)重運(yùn)動(dòng)及抗阻運(yùn)動(dòng)，推薦規(guī)律的負(fù)重及肌肉力量練習(xí)，以減少跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。肌肉力量練習(xí)包括重量訓(xùn)練，其他抗阻運(yùn)動(dòng)及行走、慢跑、太極拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。運(yùn)動(dòng)應(yīng)循序漸進(jìn)、持之以恒。骨質(zhì)疏松癥患者開(kāi)始新的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練前應(yīng)咨詢臨床醫(yī)生，進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。,2. 骨健康基本補(bǔ)充劑 鈣劑：充足的鈣攝入對(duì)獲得理想骨峰值、減緩骨丟失、改善骨礦化和維護(hù)骨骼健康有益。2013版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(附件表S1) 建議，成人每日鈣推薦攝入量為800 mg(元素鈣)，50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1 0001 200 mg。盡可能通過(guò)飲食攝入充足的鈣，飲食中鈣攝入不足時(shí)，可給予鈣劑補(bǔ)充。營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示我國(guó)居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補(bǔ)充元素鈣約500600 mg/d。 鈣劑選擇需考慮其鈣元素含量、安全性和有效性。不同種類(lèi)鈣劑中的元素鈣含量見(jiàn)附件表S2，其中碳酸鈣含鈣量高，吸收率高，易溶于胃酸，常見(jiàn)不良反應(yīng)為上腹不適和便秘等。枸櫞酸鈣含鈣量較低，但水溶性較好，胃腸道不良反應(yīng)小，且枸櫞酸有可能減少腎結(jié)石的發(fā)生，適用于胃酸缺乏和有腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的患者。高鈣血癥和高鈣尿癥時(shí)應(yīng)避免使用鈣劑。補(bǔ)充鈣劑需適量，超大劑量補(bǔ)充鈣劑可能增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在骨質(zhì)疏松癥的防治中，鈣劑應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。,(3) 維生素D：充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進(jìn)骨骼礦化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。維生素D不足可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨吸收，從而引起或加重骨質(zhì)疏松癥。同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D可降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。維生素D不足還會(huì)影響其他抗骨質(zhì)疏松藥物的療效。 在我國(guó)維生素D不足狀況普遍存在，7個(gè)省份的調(diào)查報(bào)告顯示：55歲以上女性血清25OHD平均濃度為18 g/L，61.0%絕經(jīng)后女性存在維生素D缺乏。 2013版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(附件表S3) 建議，成人推薦維生素D攝入量為400 IU(10 g)/d；65歲及以上老年人因缺乏日照、以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，推薦攝入量為600 IU(15 g)/d；可耐受最高攝入量為2 000 IU(50 g)/d；維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，劑量可為8001 200 IU/d。對(duì)于日光暴露不足和老年人等維生素D缺乏的高危人群，建議酌情檢測(cè)血清25OHD水平，以了解患者維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，指導(dǎo)維生素D的補(bǔ)充。有研究建議老年人血清25OHD水平應(yīng)達(dá)到或高于75 nmol/L(30 g/L)，以降低跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床應(yīng)用維生素D制劑時(shí)應(yīng)注意個(gè)體差異和安全性，定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣濃度。不推薦使用活性維生素D糾正維生素D缺乏，不建議1年單次較大劑量普通維生素D的補(bǔ)充。,抗骨質(zhì)疏松癥藥物 有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本指南推薦抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的適應(yīng)證(表10)：主要包括經(jīng)骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥的患者；已經(jīng)發(fā)生過(guò)椎體和髖部等部位脆性骨折者；骨量減少但具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。,抗骨質(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類(lèi)藥物及傳統(tǒng)中藥(表11) 用藥原則： 通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鈉和迪諾塞麥等)。 對(duì)低、中度骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如年輕的絕經(jīng)后婦女，骨密度水平較低但無(wú)骨折史)首選口服藥物治療。 對(duì)口服不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者)可考慮使用注射制劑(如唑來(lái)膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等)。 如僅椎體骨折高風(fēng)險(xiǎn)，而髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selected estrogen receptor modulators, SERMs)。 新發(fā)骨折伴疼痛的患者可考慮短期使用降鈣素。 迪諾塞麥(denosumab)是RANKL的抑制劑，為單克隆抗體，國(guó)外已經(jīng)廣泛使用，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)完成三期臨床試驗(yàn)，盡管尚未(即將)上市，亦納入本指南。,1. 雙膦酸鹽類(lèi) 雙膦酸鹽(bisphosphonates)是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類(lèi)似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)。是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力差別很大，因此臨床上不同雙膦酸鹽藥物使用劑量及用法也有所差異。目前用于防治骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉(表12)、唑來(lái)膦酸(表13)、利塞膦酸鈉(表14)、伊班膦酸鈉(表15)、依替膦酸二鈉(表16)和氯膦酸二鈉(表17)等。,雙膦酸鹽類(lèi)藥物總體安全性較好，但以下幾點(diǎn)值得關(guān)注： 胃腸道不良反應(yīng) (2) 一過(guò)性“流感樣”癥狀 (3) 腎臟毒性 (4) 下頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw, ONJ) (5) 非典型股骨骨折(atypical femur fracture, AFF),2. 降鈣素類(lèi) 降鈣素(calcitonin)是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類(lèi)藥物的另一突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)骨質(zhì)疏松癥及其骨折引起的骨痛有效。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素類(lèi)制劑有兩種：鰻魚(yú)降鈣素類(lèi)似物(表18)和鮭降鈣素(表19)。 降鈣素總體安全性良好，少數(shù)患者使用后出現(xiàn)面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，偶有過(guò)敏現(xiàn)象，可按照藥品說(shuō)明書(shū)的要求，確定是否做過(guò)敏試驗(yàn)。降鈣素類(lèi)制劑應(yīng)用療程要視病情及患者的其他條件而定。 2012年歐洲藥品管理局人用藥機(jī)構(gòu)委員會(huì)通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用(6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間)鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕微增加相關(guān)，但無(wú)法肯定該藥物與惡性腫瘤之間的確切關(guān)系；鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能，鮭降鈣素連續(xù)使用時(shí)間一般不超過(guò)3個(gè)月。,3. 絕經(jīng)激素治療 絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)類(lèi)藥物(表20)能抑制骨轉(zhuǎn)換，減少骨丟失。臨床研究已證明MHT包括雌激素補(bǔ)充療法(estrogen therapy, ET)和雌、孕激素補(bǔ)充療法(estrogen plus progestogen therapy, EPT)，能減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效措施。,4. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi) 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi)(selective estro-gen receptor modulators, SERMs)，SERMs不是雌激素，而是與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類(lèi)似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。如SERMs制劑雷洛昔芬(表21)在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類(lèi)雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；而在乳腺和子宮則發(fā)揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮，有研究表明其能夠降低雌激素受體陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳癌的發(fā)生率。 雷洛昔芬藥物總體安全性良好。國(guó)外研究報(bào)告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險(xiǎn)性，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長(zhǎng)期臥床和久坐者禁用。對(duì)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性的研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動(dòng)脈疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。 雷洛昔芬不適用于男性骨質(zhì)疏松癥患者。,5. 甲狀旁腺素類(lèi)似物 甲狀旁腺素類(lèi)似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)是當(dāng)前促骨形成的代表性藥物，國(guó)內(nèi)已上市的特立帕肽(表22)是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 患者對(duì)rhPTH1-34的總體耐受性良好。特立帕肽治療時(shí)間不宜超過(guò)24個(gè)月，停藥后應(yīng)序貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。,6. 鍶鹽 鍶(strontium)是人體必需的微量元素之一，參與人體多種生理功能和生化效應(yīng)。,7. 活性維生素D及其類(lèi)似物 目前國(guó)內(nèi)上市用于治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類(lèi)似物(vitamin D analogue)有1羥維生素D3(-骨化醇)(表24)和1, 25雙羥維生素D3(骨化三醇)(表25)兩種，國(guó)外上市的尚有艾迪骨化醇。因不需要腎臟1羥化酶羥化就有活性，故得名為活性維生素D及其類(lèi)似物?；钚跃S生素D及其類(lèi)似物更適用于老年人、腎功能減退以及1羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度，減少跌倒，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。 治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)用上述劑量的活性維生素D總體是安全的。長(zhǎng)期使用時(shí)，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，不宜同時(shí)補(bǔ)充較大劑量的鈣劑，并建議定期監(jiān)測(cè)患者血鈣和尿鈣水平。在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用。,8. 維生素K類(lèi)(四烯甲萘醌) 四烯甲萘醌(menatetrenone)(表26)是維生素K2的一種同型物，是-羧化酶的輔酶，在-羧基谷氨酸的形成過(guò)程中起著重要作用。-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用。,9. RANKL抑制劑 迪諾塞麥(denosumab)(表27)是一種核因子kappa-B受體活化因子配體(RANKL)抑制劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK的結(jié)合，減少破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質(zhì)骨或松質(zhì)骨的強(qiáng)度?，F(xiàn)已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療有較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。,（三）使用抗骨質(zhì)疏松藥物臨床關(guān)注問(wèn)題 1. 關(guān)于療程的建議 抗骨質(zhì)疏松藥物治療的成功標(biāo)志是骨密度保持穩(wěn)定或增加，而且沒(méi)有新發(fā)骨折或骨折進(jìn)展的證據(jù)。對(duì)于正在使用抑制骨吸收藥物的患者，治療成功的目標(biāo)是骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)值維持在或低于絕經(jīng)前婦女水平?；颊咴谥委熎陂g如發(fā)生再次骨折或顯著的骨量丟失，則需考慮換藥或評(píng)估繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因；如果治療期間發(fā)生一次骨折，并不能表明藥物治療失敗，但提示該患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高。 除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質(zhì)疏松藥物一旦停止應(yīng)用，療效就會(huì)快速下降，雙膦酸鹽類(lèi)藥物停用后，其抗骨質(zhì)疏松性骨折的作用可能會(huì)保持?jǐn)?shù)年。另外，由于雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療超過(guò)5年的獲益證據(jù)有限，而且使用超過(guò)5年，可能會(huì)增加罕見(jiàn)不良反應(yīng)(如下頜骨壞死或非典型股骨骨折)的風(fēng)險(xiǎn)，建議雙膦酸鹽治療35年后需考慮藥物假期。目前建議口服雙膦酸鹽治療5年，靜脈雙膦酸鹽治療3年，應(yīng)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如為低風(fēng)險(xiǎn)，可考慮實(shí)施藥物假期停用雙膦酸鹽；如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，可以繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物(如特立帕肽或雷洛昔芬)。特立帕肽療程不應(yīng)超過(guò)兩年。 抗骨質(zhì)疏松藥物療程應(yīng)個(gè)體化，所有治療應(yīng)至少堅(jiān)持1年，在最初35年治療期后，應(yīng)該全面評(píng)估患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，包括骨折史、新出現(xiàn)的慢性疾病或用藥情況、