新版GMP之質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程.docVIP

第 10 頁 共 17 頁 質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程1 目的建立質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程，規(guī)范產(chǎn)品生命周期中質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通、審核的操作行為，降低產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險。2 范圍適用于整個產(chǎn)品生命周期中所有存在風(fēng)險、需要風(fēng)險管理的情形。3 責(zé)任生產(chǎn)、質(zhì)量管理人員及所有相關(guān)人員。4標(biāo)準(zhǔn) 4-1質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）是整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。QRM的運(yùn)用領(lǐng)域如下：（1）文件記錄：文件到期修訂或藥政法規(guī)更新，需要較大規(guī)模的修訂文件記錄時，確定修訂的范圍和深度；（2）質(zhì)量缺陷：確定可疑的質(zhì)量缺陷、投訴趨勢、不合格品、退回、偏差、OOS，以及產(chǎn)品、潔凈室（區(qū)）環(huán)境、工藝用水等定期回顧中不良趨勢對質(zhì)量的潛在影響；（3）審計(jì)/自檢：發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險范圍，制定外部審計(jì)/內(nèi)部自檢的范圍和深度；（4）變更：分析變更產(chǎn)生的風(fēng)險；（5）廠房和設(shè)備：合理化廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝和使用，設(shè)立適當(dāng)?shù)男Ｕ途S護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃；（6）確認(rèn)和驗(yàn)證：確定驗(yàn)證的范圍和程度，以及驗(yàn)證后取樣、監(jiān)測、再驗(yàn)證、關(guān)鍵工藝參數(shù)等；（7）產(chǎn)品研發(fā)：評價是否需要進(jìn)行與擴(kuò)大生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移的附加研究；（8）其他存在風(fēng)險需要風(fēng)險管理的情形。4-2質(zhì)量風(fēng)險管理流程通過啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果/輸出風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受風(fēng)險回顧審核事件不接受風(fēng)險管理工具風(fēng)險溝通4-2-1啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序出現(xiàn)4-1所列的需要進(jìn)行風(fēng)險管理的事件后，事件責(zé)任部門即報告質(zhì)量部，經(jīng)確認(rèn)后，質(zhì)量部指定風(fēng)險管理小組組長及小組成員，即啟動本程序。小組成員至少應(yīng)包括風(fēng)險事件責(zé)任部門負(fù)責(zé)人及QA人員，并根據(jù)需要也可邀請其他相關(guān)部門的專業(yè)人員參加。由QA對風(fēng)險事件進(jìn)行編號，編號方式為：QRA YY- XX，YY為兩位年號，XX為兩位年度流水號，并發(fā)放編號后的質(zhì)量風(fēng)險評估表（見附頁）到風(fēng)險管理小組，同時在質(zhì)量風(fēng)險項(xiàng)目臺賬（見附頁）上進(jìn)行登記。4-2-2風(fēng)險評估：風(fēng)險管理程序啟動后，即對潛在的危害源進(jìn)行識別，對接觸這些危害源造成的風(fēng)險進(jìn)行分析與評價。4-2-2-1風(fēng)險識別風(fēng)險管理小組根據(jù)已有的資料，確定風(fēng)險評估的問題，評估相關(guān)的潛在危害源，選擇風(fēng)險管理工具，制定風(fēng)險管理的進(jìn)程和預(yù)期結(jié)果，并在質(zhì)量風(fēng)險評估表A部分進(jìn)行記錄，具體識別過程如下：（1）確定風(fēng)險評估的問題或風(fēng)險提問，包括風(fēng)險潛在性的相關(guān)假設(shè)。（2）收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源。（4）根據(jù)確定的危害源，針對不同的風(fēng)險事件，選擇不同的風(fēng)險分析工具（見附件），例如，設(shè)備停機(jī)或出現(xiàn)故障等可使用魚骨圖工具進(jìn)行分析，生產(chǎn)工藝出現(xiàn)問題可使用生產(chǎn)流程圖進(jìn)行分析；除正式的工具外，只要能達(dá)到有效管理質(zhì)量風(fēng)險的目的，也可采用非正式的模式。（2）制定風(fēng)險管理的進(jìn)程和預(yù)期結(jié)果，通常一個風(fēng)險事件從啟動到制定出糾正預(yù)防措施應(yīng)在一個月內(nèi)完成。4-2-2-2風(fēng)險分析風(fēng)險管理小組成員依據(jù)自己的專業(yè)，對質(zhì)量風(fēng)險評估表A部分中列出危害源進(jìn)行分析討論，并完成質(zhì)量風(fēng)險評估表B部分。風(fēng)險分析的內(nèi)容包括： 可能的危害及危害事件序列 危害發(fā)生的可能性（概率） 危害的嚴(yán)重性 危害的可預(yù)測性（識別性）以下采用FMEA模式對風(fēng)險進(jìn)行分析，其他的分析工具可參照進(jìn)行。（1）風(fēng)險分析過程：根據(jù)確定的“可能的危害及危害事件序列”，風(fēng)險管理小組分別對危害發(fā)生可能性、嚴(yán)重性及可預(yù)測性進(jìn)行分級和賦值：共分為高、中、低三個等級，對應(yīng)賦值分別為3、2、1，分級和賦值標(biāo)準(zhǔn)可參考表1、2、3進(jìn)行。表1 危害發(fā)生可能性（P）分析危害發(fā)生可能性描述等級賦值經(jīng)常發(fā)生或很可能發(fā)生，某種程度上不可避免，有一定的必然性高3有時候發(fā)生或可能會發(fā)生，發(fā)生幾率不大，有很大的偶然性中2基本上不會發(fā)生低1表2 危害嚴(yán)重性（S）分析危害事件嚴(yán)重性描述等級賦值人員安全可能或已經(jīng)對人員安全造成重大威脅高3可能或已經(jīng)對人員安全威脅不大中2可能或已經(jīng)對人員安全無威脅低1設(shè)備設(shè)施對設(shè)備設(shè)施造成嚴(yán)重?fù)p害高3對設(shè)備設(shè)施損害不大中2對設(shè)備設(shè)施無損害低1產(chǎn)品質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響高3對產(chǎn)品質(zhì)量有間接影響中2對產(chǎn)品質(zhì)量無影響低1法律法規(guī)嚴(yán)重違反法律法規(guī)，有主要的藥政法規(guī)問題高3有顯著的藥政法規(guī)問題中2有次要的藥政法規(guī)問題且可以改正低1生產(chǎn)造成生產(chǎn)完全中斷高3造成生產(chǎn)部分中斷中2不影響生產(chǎn)低1成本導(dǎo)致重大損失，甚至返工或拒收高3產(chǎn)生少量額外費(fèi)用，有部分損失中2無損失低1注：依次對上述6項(xiàng)進(jìn)行分級和賦值，取其賦值之和，按以下數(shù)值段決定危害事件嚴(yán)重性的等級： 賦值之和為“6-8”，危害事件嚴(yán)重性總等級為“低”，對應(yīng)賦值為“1”； 賦值之和為“9-12”，危害事件嚴(yán)重性總等級為“中”，對應(yīng)賦值為“2”； 賦值之和為“13-18”，危害事件嚴(yán)重性總等級為“高”，對應(yīng)賦值為“3”。表3 危害可預(yù)測性（D）分析危害可預(yù)測性描述等級賦值不容易被鑒別且不易采取行動避免低3不容易被鑒別但易采取行動避免或易被鑒別但不易采取行動避免中2很容易被鑒別并可采取行動避免高1（2）風(fēng)險分析結(jié)果：取以上分析得到的危害發(fā)生可能性（P）、嚴(yán)重性（S）和可預(yù)測性（D）的賦值之乘積，得風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（RPN），即RPN=PSD。RPN越高，風(fēng)險越大；RPN越小，風(fēng)險越小。4-2-2-3風(fēng)險評價根據(jù)風(fēng)險分析的結(jié)果，參考表4對風(fēng)險的等級進(jìn)行評價，判斷風(fēng)險的可接受性并得出風(fēng)險結(jié)論，并完成質(zhì)量風(fēng)險評估表B部分。表4 風(fēng)險評估結(jié)果RPN（風(fēng)險優(yōu)先數(shù)）風(fēng)險（定性描述）行動12，18，27高此風(fēng)險必須降低8，9中此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟档椭帘M可能低3，4，6低考慮費(fèi)用和收益，此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟档椭帘M可能低1，2微小通?？梢越邮艿娘L(fēng)險4-2-3風(fēng)險控制在質(zhì)量風(fēng)險管理中，風(fēng)險控制的目的在于將風(fēng)險降低到可接受的水平，風(fēng)險控制重點(diǎn)反映在以下幾個方面：采取什么樣的措施降低、控制或消除風(fēng)險？在控制已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險時會否產(chǎn)生新的風(fēng)險？利益、風(fēng)險和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？風(fēng)險是否在可以承受的范圍？風(fēng)險控制包括風(fēng)險降低和風(fēng)險接受兩個部分：4-2-3-1風(fēng)險降低風(fēng)險管理小組根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果制定糾正預(yù)防措施，包括降低風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的能力，在質(zhì)量風(fēng)險評估表C部分進(jìn)行記錄，同時啟動CAPA程序。可參考以下四個方面采取降低風(fēng)險的糾正預(yù)防措施： 消除風(fēng)險發(fā)生的根本原因； 將風(fēng)險結(jié)果最小化； 減少風(fēng)險發(fā)生的可能性； 風(fēng)險轉(zhuǎn)移或分擔(dān)。4-2-3-2風(fēng)險接受風(fēng)險管理小組制定降低風(fēng)險的糾正預(yù)防措施后，指定相關(guān)部門進(jìn)行審核。相關(guān)部門對風(fēng)險評估的過程進(jìn)行審核，判斷擬采取的糾正預(yù)防措施是否能消除風(fēng)險或降低風(fēng)險至可接受的范圍，在質(zhì)量風(fēng)險評估表E部分簽署審核意見，最終由質(zhì)量部長批準(zhǔn)后組織實(shí)施。4-2-4質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果/輸出按照CAPA程序，實(shí)施糾正預(yù)防措施。如果制定的糾正預(yù)防措施需要延期或變更，需提出正式的書面申請并得到批準(zhǔn)。將延期或變更的內(nèi)容記錄在質(zhì)量風(fēng)險評估表D部分，同時對延期或變更引起的變化進(jìn)行評價，評價是否增加風(fēng)險的危害性或發(fā)生的可能性等，并制定應(yīng)對措施。4-2-5風(fēng)險回顧（1）執(zhí)行糾正預(yù)防措施后，風(fēng)險管理小組對剩余風(fēng)險或可能增加的其他風(fēng)險進(jìn)行評價，確定風(fēng)險的可接受性，再經(jīng)相關(guān)部門審核，若判斷風(fēng)險已消除或降低至可接受的程度，則接受風(fēng)險，否則拒絕風(fēng)險，重新啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序。在質(zhì)量風(fēng)險評估表E部分進(jìn)行記錄。（2）每年末對當(dāng)年的風(fēng)險管理事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并根據(jù)新的知識與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧。（3）所有已完成風(fēng)險管理的事件，若出現(xiàn)新的影響風(fēng)險評估的因素或變更，又或者原采取的糾正預(yù)防措施不適用時，應(yīng)隨時進(jìn)行風(fēng)險回顧，并制定應(yīng)對措施。4-2-6風(fēng)險溝通：在風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和風(fēng)險回顧的過程中，風(fēng)險管理小組應(yīng)與相關(guān)部門及時進(jìn)行交流，其中也包括必要時向公司領(lǐng)導(dǎo)、客戶和官方的報告。交流的信息具體可涉及質(zhì)量風(fēng)險是否存在及其本質(zhì)、形式、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、糾正預(yù)防措施、檢測能力或其他。4-3完成的質(zhì)量風(fēng)險評估表、風(fēng)險項(xiàng)目臺賬及其它支持性文件由質(zhì)量部歸檔長期保存。附件：常用的風(fēng)險管理工具1常用統(tǒng)計(jì)工具用于收集或組織數(shù)據(jù)、構(gòu)建項(xiàng)目管理等，包括：流程圖、圖形分析、魚骨圖、檢查表等。2非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效：質(zhì)量審計(jì)、投訴處理、產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析、偏差處理，CAPA等。3 正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險管理。3-1風(fēng)險排列和過濾（RRF）：是一個用于比較風(fēng)險并將風(fēng)險分級的工具。風(fēng)險評估可以使用風(fēng)險“低”/“中”/“高”分類和簡單的矩陣。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：對管理者或資方人員的檢查審計(jì)來說，風(fēng)險排列和過濾通常可被用于優(yōu)選待檢查/審計(jì)的生產(chǎn)地點(diǎn)。當(dāng)風(fēng)險的組合機(jī)潛在的需處理的后果多樣、且較難用單一工具衡量時，風(fēng)險分級方法尤為有效。當(dāng)管理需要定量和定性地評價同一組織框架內(nèi)的估定風(fēng)險時，風(fēng)險分級也同樣有用。3-2初步危害分析（PHA）：是一種通過利用已有的關(guān)于危害源或失敗的經(jīng)驗(yàn)或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導(dǎo)致危害的事件的分析方法。它也應(yīng)用于評估既定活動、設(shè)施、產(chǎn)品或系統(tǒng)中危害發(fā)生的可能性。3-2-1這種方法包括：1) 確定風(fēng)險事件發(fā)生的可能性；2) 定量評估對健康可能導(dǎo)致的損害或毀壞程度；3) 確定可能的補(bǔ)救方法。3-2-2這個方法基于在給定的條件下對風(fēng)險矩陣的開發(fā)，包括：l 嚴(yán)重性的定義和排列：嚴(yán)重，主要，次要，可忽略；l 發(fā)生頻次（可能性）的定義和排列：頻繁，可能，偶爾，罕見；l 風(fēng)險的水平和定義： 高：此風(fēng)險必須降低； 中：此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟档椭帘M可能低； 低：考慮收益和支出，降低至盡可能低； 微小：通?？梢越邮艿娘L(fēng)險。3-2-3潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：當(dāng)實(shí)際情況不允許使用更進(jìn)一步的技術(shù)來分析現(xiàn)存系統(tǒng)或?qū)ξ：υ催M(jìn)行有限排序時，可應(yīng)用PHA。它可被用于產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的設(shè)計(jì)，也可用于從某一類別的產(chǎn)品，到某一等級的產(chǎn)品，直至某種產(chǎn)品的危害種類。PHA最常用語項(xiàng)目的早期開發(fā)階段，此時在設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)以及運(yùn)行程序方面的信息多比較缺乏，因此，它經(jīng)常成為進(jìn)一步分析的基石。3-3 失效模式與效應(yīng)分析（FMEA）3-3-1 對各工序潛在失效模式，其對結(jié)果或產(chǎn)品表現(xiàn)的可能影響，F(xiàn)MEA都進(jìn)行了評估。一旦失效模式被確定，就可應(yīng)用風(fēng)險控制措施來消除，降低，和控制可能存在的故障。FMEA依賴于對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解。它依步分解復(fù)雜過程，分析其中的可控步驟。這個工具在總結(jié)重要失效模式、失效原因及失效后果方面顯得非常重要。3-3-2 潛在應(yīng)用領(lǐng)域FMEA對風(fēng)險進(jìn)行優(yōu)先排序，監(jiān)控風(fēng)險控制措施。FMEA可被用于設(shè)備和設(shè)施中，分析生產(chǎn)過程以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。FMEA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風(fēng)險性“分?jǐn)?shù)”，這種“分?jǐn)?shù)”被用于評價風(fēng)險模式的等級。3-4 失效模式影響及危害性分析（FMECA）3-4-1 FMEA工具的用途延伸到包括后果嚴(yán)重程度調(diào)查，后果各自發(fā)生機(jī)率及可檢測性分析時，就變成了“失效模式影響及危害性分析”(FMECA)工具。進(jìn)行FMECA分析時，要預(yù)備產(chǎn)品和工序的詳細(xì)說明。FMECA工具能找出需要用附加預(yù)防措施來弱化風(fēng)險的地方。3-4-2 潛在應(yīng)用領(lǐng)域FMECA工具主要是分析生產(chǎn)過程中相關(guān)危險和風(fēng)險，可是它的用途不限于此。FMECA工具給每個失效模式一個相對風(fēng)險分值，再依據(jù)這個分值給各模式排序。3-5 危害操作性分析（HAZOP）3-5-1 HAZOP基于這樣一個理論，它假定風(fēng)險是由于設(shè)計(jì)和操作偏離預(yù)期目標(biāo)引起的，這種系統(tǒng)的，集思廣益的技術(shù)運(yùn)用指導(dǎo)詞匯（無，更多，除之外，部分）來描述危害。指導(dǎo)詞匯應(yīng)用于相關(guān)參數(shù)，確定潛在的對正常使用和設(shè)計(jì)目標(biāo)的偏離。進(jìn)行HAZOP需要許多生產(chǎn)過程或產(chǎn)品設(shè)計(jì)應(yīng)用方面的專家。3-5-2可能用途HAZOP用于生產(chǎn)過程，這些過程包括外源生產(chǎn)和處方，還有供應(yīng)商，藥品生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施。HAZOP在評估工序安全性危害方面也有重要應(yīng)用。和HACCP一樣，HAZOP分析結(jié)果列出了風(fēng)險管理的一系列關(guān)鍵操作，這樣就方便了生產(chǎn)過程關(guān)鍵點(diǎn)的常規(guī)調(diào)控。3-6危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）：是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法。3-6-1 HACCP共有7步，該工具的應(yīng)用需基于對過程或產(chǎn)品有深刻的理解：l 列出過程每一步的潛在危害，進(jìn)行危害分析和控制；l 確定主要控制點(diǎn)；l 對主要控制點(diǎn)建立可接受限度；l 對主要控制點(diǎn)建立監(jiān)測系統(tǒng)；l 確定出線偏差時的正確行動；l 建立系統(tǒng)以確定HACCP被有效執(zhí)行；l 確定所建立的系統(tǒng)被持續(xù)維持。3-6-2 HACCP用于產(chǎn)品的物理、化學(xué)性質(zhì)等危害分析，只有對產(chǎn)品及過程有全面了解和認(rèn)識時方可正確地確定控制點(diǎn)，其輸出結(jié)果可推廣用于不同的產(chǎn)品生命周期階段。3-6-3 潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 它可以用來確定和管理與物理、化學(xué)和生物學(xué)危害源（包括微生物污染）有關(guān)的風(fēng)險。當(dāng)對產(chǎn)品和工藝的理解足夠深刻、足以支持危機(jī)控制點(diǎn)的設(shè)定時，HACCP是最有效地。HACCP分析的結(jié)果是一種風(fēng)險管理工具，有助于監(jiān)控生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵點(diǎn)。3-7過失樹分析（FAT）：是鑒別假設(shè)可能會發(fā)生過失的原因分析方法。3-7-1潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 這種方法可被用于建立一個途徑以找到錯誤的根源。在對投訴或者偏差進(jìn)行調(diào)查時，可以利用FTA充分了解造成錯誤的根本原因，確保針對性的改進(jìn)方法能根本性地解決一個問題，而不引起其他問題。過失樹分析是一個評估多種因素如何影響一個既定結(jié)果的好方法。FTA的分析結(jié)果既包括了對錯誤模式的一種形象化描述，又包括了對每一個錯誤模式發(fā)生可能性的量化評估。它在風(fēng)險評估及評價階段的監(jiān)控程序都十分有用。5變更日期更新編號更新原因2013年1月00新規(guī)程附件 Page 17 of 17質(zhì)量風(fēng)險評估表A編號：QRA YY-XX 序號危險事件描述危害源