個體化治療在晚期結直腸癌治療的地位和思考ppt課件.ppt

個體化治療在晚期結直腸癌 治療的地位和思考,轉移性結直腸癌中常用的藥物和方案,指南推薦的mCRC一線治療方案,1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2012 2. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010,*僅KRAS 野生型,可耐受高強度治療的患者,FOLFOX/XELOX 貝伐珠單抗,FOLFIRI + 貝伐珠單抗,FOLFIRI 西妥昔單抗*,5-FU/LV 或卡培他濱 貝伐珠單抗,可耐受高強度治療的患者,雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗,雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗,雙藥化療方案+ 貝伐珠單抗,雙藥化療方案+ 西妥昔單抗,KRAS,突變,未知,野生型,ESMO2,NCCN1,衛(wèi)生部結直腸癌診療規(guī)范推薦靶向治療mCRC,FOLFOX和FOLFIRI方案 在mCRC一線和二線治療中的療效相當,Tournigand, et al. JCO 2004,中國一線mCRC治療藥物的選擇狀況,調查顯示，國內一線mCRC治療以奧沙利鉑為基礎 的化療為主,來源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate,基于奧沙利鉑的方案 FOLFOX、XELOX,基于伊利替康的方案 FOLFIRI、 CPT-11單藥,其他化療方案 5FU/L、 FT207/L,靶向+化療,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,靶向藥物的出現(xiàn)，進一步延長了mCRC患者的生存,最佳支持治療,5-FU/LV,卡培他濱,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX/ FOLFIRI序貫,化療+ 靶向藥物,6個月1,16-18個月5,20個月6,24-30個月7-9,16-18個月4,12個月1-3,12個月3,單藥方案,雙藥方案,1. Scheithauer, et al. BMJ 1993; 2. Thirion P, JCO 2004; 3. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 4. Douillard,Lancet 2000; 5. De Gramont, JCO 2000; 6. Tournigand, et al. 2004; 7. Charles S, et al. JCO. 2007; 8. Grothey, et al. JCO 2008; 9. Douillard, et al. ASCO 2011,中位總生存期,靶向藥物選擇考量的因素,對于大部分無法手術的轉移性結直腸癌患者，治療的主要目標是延長生存，并維持生活質量 針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案 生物標記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性,醫(yī)學百事通，醫(yī)生在線咨詢,靶向藥物選擇考量的因素,針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案 生物標記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性,OS PFS,多個III期臨床研究顯示， 安維汀聯(lián)合奧沙利鉑為基礎的方案均有生存獲益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=368)2,NO16966 (n=1,400)1,20.3,24.5,21.3 vs 19.9,MACRO (n=239)4,23.4,中位 OS/PFS (月),XELOX,XELOX,奧沙利鉑 為基礎的化療,XELOX/ FOLFOX4,HORIZON III (n=713)5,21.3,FOLFOX6,10.7,11.4,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,+,30 25 20 15 10 5 0,安維汀 +,+ 與單用化療相比，有顯著差異,OS PFS,多個III期臨床研究顯示， 安維汀聯(lián)合伊利替康為基礎的方案均有生存獲益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=115)3,AVIRI (n=209)7,20.5,22.2,中位 OS/PFS (月),FOLFIRI,伊利替康 為基礎的化療,IFL,AVF2107g (n=813)6,20.3 vs 15.6,BICC-C (n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,11.7,11.0,10.6 vs 6.2,11.2,+,30 25 20 15 10 5 0,安維汀 +,+ 與單用化療相比，有顯著差異,多項觀察性研究驗證 安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的方案的生存獲益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,24.4,23.6,德國研究 (n=312)1,BRiTE (n=1,093)2,BRiTE (n=94)2,First-BEAT (n=552)3,First-BEAT (n=346)3,25.8,24.3,23.7,ARIES (n=739)4,30 25 20 15 10 5 0,26.3,安維汀 +,FOLFOX,FOLFOX,XELOX,XELOX,奧沙利鉑為 基礎的化療方案,FOLFOX,9.8,10.4,中位 OS/PFS (月),27.0,10.5,24.4,9.8,25.9,11.3,24.3,9.9,23.6,11.0,23.0,10.8,多項觀察性研究驗證 安維汀聯(lián)合以伊利替康為基礎的方案的生存獲益,1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011,27.0,24.4,23.0,22.9,德國研究 (n=1,075)1,BRiTE (n=279)2,First-BEAT (n=503)3,30 25 20 15 10 5 0,26.3,ARIES (n=191)4,安維汀 +,FOLFIRI,FOLFIRI,伊利替康為 基礎的化療方案,FOLFIRI,11.0,11.3,10.8,9.5,中位 OS/PFS (月),25.8,10.4,26.3,9.5,22.9,10.8,23.7,10.5,靶向藥物選擇考量的因素,針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案 生物標記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性,醫(yī)學百事通網絡會診,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011,24.5,奧沙利鉑 為基礎的化療,30 25 20 15 10 5 0,中位 OS/PFS (月),對于KRAS 野生型 mCRC 安維汀一線治療獲得一致的OS和PFS獲益,22.4,XELOX,PACCE3 (n=203),CAIRO-22 (n=156),19.8,AGITG MAX5,6 (n=152*),27.7 vs 17.6,AVF2107g1 (n=152),IFL,希羅達 絲裂霉素 C,安維汀 +,19.8,PACCE3 (n=58),伊利替康 為基礎的化療,11.5,10.6,8.8,13.5 vs 7.4,12.5,28.0,10.8,AIO-06044 (n=100),XELOX/ XELIRI,+,OS PFS,+ 與單用化療相比，具有顯著差異,II/III期研究顯示，西妥昔單抗一線治療 KRAS 野生型 mCRC 的OS和PFS獲益結果不一致,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII (n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/ FOLFOX,FOLFIRI,西妥昔單抗 +,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011,中位 OS/PFS (月),+,+ 與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異,+,+,COIN (n=729)3,OPUS (n=179)2,CRYSTAL (n=348)1,NORDIC VII (n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/ FOLFOX,FOLFIRI,OS,PFS,23.5,20,22.8,18.5,17,17.9,20.1,22,9.9,8.4,8.3,7.2,8.6,8.6,7.9,8.7,24.5,西妥昔單抗 + FOLFIRI,CRYSTAL1 (n=666),19.8,安維汀 + oxaliplatin-CT,22.4,AVF2107g6 (n=152),27.7,17.9,FOLFIRI,安維汀 + irinotecan-CT,安維汀 + XELOX,PACCE7 (n=115),PACCE7 (n=404),17.6,OPUS2 (n=179),COIN3 (n=729),西妥昔單抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,17.0,18.5,22.8,20.0,23.5,+,+,NORDIC VII4 (n=194),西妥昔單抗 + FLOX,FLOX,20.1,28.0,安維汀 + XELOX/XELIRI,AIO-06049 (n=100),安維汀一線治療KRAS野生型mCRC 獲得最長的OS獲益28個月,安維汀 + IFL,安慰劑 +IFL,中位 OS (月),30 25 20 15 10 5 0,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,+ 與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異,CAIRO-28 (n=156),22.0,西妥昔單抗,安維汀,安維汀一線治療KRAS野生型mCRC PFS均超過10個月,11.5,14 12 10 8 6 4 2 0,Median PFS (months),11.0,10.6,13.5,8.6,7.4,8.6,7.2,8.3,8.4,9.9,+,+,+,8.7,7.9,10.8,西妥昔單抗 + FOLFIRI,安維汀 + oxaliplatin-CT,FOLFIRI,安維汀 + irinotecan-CT,安維汀 + XELOX,西妥昔單抗 + FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,西妥昔單抗 + FLOX,FLOX,安維汀 + XELOX/XELIRI,安維汀 + IFL,安慰劑 +IFL,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,CRYSTAL1 (n=666),CAIRO-28 (n=156),AVF2107g6 (n=152),PACCE7 (n=115),PACCE7 (n=404),OPUS2 (n=179),COIN3 (n=729),NORDIC VII4 (n=194),AIO-06049 (n=100),+ 與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異,對于KRAS 突變型 mCRC， 安維汀一線治療獲得一致的OS和PFS獲益,PACCE3 (n=125),CAIRO-22 (n=108),AVF2107g1 (n=78),PACCE3 (n=39),AIO-06044 (n=42),OS,PFS,Bev + IFL,Bev + IFL,IFL,IFL,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010,中位 OS/PFS (月),+ 與單用化療相比，具有顯著差異,Bev + oxaliplatin-CT,Bev + irinotecan-CT,Bev + XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,Bev + oxaliplatin-CT,Bev + irinotecan-CT,Bev + XELOX/XELIRI,Bev +XELOX,+,PACCE3 (n=125),CAIRO-22 (n=108),AVF2107g1 (n=78),AIO-06044 (n=42),PACCE3 (n=39),安維汀組 安慰劑組,19.9,13.6,24.9,19.3,20.5,21,9.3,5.5,12.5,11,11.9,9.3,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,對于KRAS突變的mCRC患者， 西妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益,EGFR抑制劑在KRAS突變患者中的匯總分析,在KRAS 12或13密碼子突變患者中，未觀察到任何統(tǒng)計學差異的PFS或OS延長,1. Peeters, et al. ASCO GI 2012 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511).,靶向藥物選擇考量的因素,針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案 生物標記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性,晚期結直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念,11個III期臨床研究（n=5768）結果分析：晚期結直腸癌整個治療過程中用過所有3個有效細胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長,Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,靜滴5-FU/LV + 伊立替康 靜滴5-FU/LV + 奧沙利鉑 靜注5-FU/LV + 伊立替康 伊立替康, + 奧沙利鉑 靜注5-FU/LV LV5FU2 FOLFOXIRI CAIRO,三藥治療患者比例(%),一線治療方案,2007,AVF2107g研究和CRYSTAL研究顯示： KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低進展風險,HR=0.44; p0.0001,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,無進展生存期 (月),安維汀+ IFL (n=85) IFL (n=67),0 5 10 15 20 25,7.4,13.5,AVF2107g KRAS WT人群的PFS,預估無進展生存率,無進展生存期 (月),預估無進展生存率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 4 8 12 16 20,9.9,8.4,西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350),HR=0.70; p=0.0012,CRYSTAL KRAS WT人群的PFS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011,下降 56%,下降 30%,AVF2107g研究和CRYSTAL研究顯示 KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風險,0 5 10 15 20 25 30,17.6,27.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,預估總生存,時間 (月),預估總生存,時間 (月),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54,20.0,23.5,西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350),HR=0.80 p=0.0093,CRYSTAL KRAS WT人群的OS,AVF2107g KRAS WT人群的OS,Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011,安維汀 + IFL (n=85) IFL (=67) HR=0.58 p=0.04,下降 42%,下降 20%,安維汀轉移性結直腸癌III期臨床研究中PFS的風險比,風險比（HR）,ARTIST3,NO169662,E32001,1. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010,一線,二線,安維汀一線、二線應用，顯著提高生存獲益，降低進展風險,AVF21074,*NO16966為進展前持續(xù)治療人群數(shù)據(jù),HR=0.61,HR=0.63,HR=0.44,HR=0.54,三線 無III期臨床研究,EGFR抑制劑用于KRAS野生型轉移性結直腸癌 III期臨床研究中PFS的風險比,風險比（HR）,CRYSTAL4,COIN6,PRIME5,NORDIC VII7,Study 1813,CO.171,Amado2,1. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010,一線,二線,三線以上 （單藥）,EGFR抑制劑越在晚期后線應用越有優(yōu)勢，生存獲益更多,HR=1.07,HR=0.96,HR=0.8,HR=0.7,HR=0.73,HR=0.4,HR=0.45,靶向藥物選擇考量的因素,針對患者個體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案 生物標記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性,安維汀相關不良反應 明確、可預期并可管理,安維汀具有良好的耐受性: 多為1/2級不良反應,Hatake et al, ASCO GI 2009,III期臨床研究顯示安維汀一線治療 3/