糖尿病腎病診治進(jìn)展摘要

糖尿病腎病診治進(jìn)展,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,非洲,美洲,歐洲,亞洲,50,100,世界,150,200,250,300,350,糖尿病的流行病學(xué)特點(diǎn),中國(guó)糖尿病腎病流行病學(xué)特點(diǎn),糖尿病腎病在我國(guó)的流行趨勢(shì)可概括為“三高二低” 三高:患病率高、致殘致死率高、治療費(fèi)用高 二低：知曉率低、有效治療率低,DN的流行病學(xué)研究-國(guó)內(nèi),Wang xl,et al. Diabet Med (2005)22, 332335,2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危險(xiǎn)因素 全球流行病學(xué)研究,Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascular risk in Diabetes,DEMAND,DEMAND研究,目的 通過(guò)對(duì)微量白蛋白尿的流行病學(xué)調(diào)查，提高對(duì)糖尿病腎臟、心血管等并發(fā)癥的認(rèn)識(shí) 方法 多中心研究，對(duì)受試者進(jìn)行單一、隨機(jī)的白蛋白/肌苷比測(cè)定 對(duì)象：32個(gè)國(guó)家、多種族、32,000 余名2型糖尿病患者,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,DEMAND研究結(jié)果,2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50 微量白蛋白尿 39 大量蛋白尿 10 55的亞洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低為40.6% 中國(guó)42個(gè)中心5000余例的結(jié)果與總體結(jié)果極為相似 血壓、種族、視網(wǎng)膜病變、糖尿病病程、體重、吸煙等是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,腎臟損害如果得不到干預(yù),預(yù)測(cè)2030年全球T2DM人數(shù)將增長(zhǎng)到3.6億 近40%發(fā)展成慢性腎病 1020%的糖尿病腎病者會(huì)發(fā)展成ESRD,ADA Nephropathy in Diabetes. Diabetes care, vol 27,suppl1, Jan 2004( 2005 ADR),糖尿病性終末期腎病的臨床花費(fèi)劇增,AMIE T. JOYCE, et al,DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 12, DECEMBER 2004,2829-2835,糖尿病患者如果出現(xiàn)終末期腎病，其臨床花費(fèi) 比心血管并發(fā)癥治療費(fèi)用增加10倍 比其他相關(guān)并發(fā)癥治療費(fèi)用增加15倍,DN與DKD概念的提出,KDOQI糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南提出之前，DM患者出現(xiàn)的腎損害多被定義為DM腎?。―N） DN的診斷主要依靠臨床表現(xiàn) 1型DM患者，經(jīng)腎活檢，臨床診斷的DN中有相當(dāng)部分患者不符合典型的糖尿病腎病的腎損害，不同患者之間的變異很大 這種狀況在2型糖尿病患者中更常見(jiàn) DN是作為臨床診斷，還是病理診斷？ 臨床與病理表現(xiàn)的不相符，往往會(huì)造成DN診斷的混亂,DKD的診斷,2007年美國(guó)KDOQI指南將DKD作為糖尿病腎損害的臨床診斷，糖尿病患者臨床出現(xiàn)以下任何一條應(yīng)考慮： 大量蛋白尿 微量白蛋白尿并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變或1型糖尿病病程超過(guò)10年者 通過(guò)腎活檢病理，明確腎損害由糖尿病本身導(dǎo)致則被定義為糖尿病腎小球病（Diabetic glomerulopathy，DG） 2008年第41屆美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)（ASN）年會(huì)正式應(yīng)用DKD取代了DN，但我國(guó)目前仍然還在沿用糖尿病腎病（DN）這一概念,糖尿病腎病的臨床診斷,510年糖尿病史 臨床有蛋白尿、高血壓、腎功能受損等特征性表現(xiàn) 同時(shí)合并視網(wǎng)膜病變 除外其它腎損害,2型DM患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮并發(fā) 非DM腎病,無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變 腎小球?yàn)V過(guò)率迅速降低 急劇增多的蛋白尿或腎病綜合征 頑固性高血壓 血尿 其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征 ACEI或ARB開(kāi)始治療后23個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超過(guò)30%,CKD的定義,1. 腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）3個(gè)月，可有或無(wú)GFR下降，可表現(xiàn)為下面任意一條： 病理學(xué)檢查異常 腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異常或影像學(xué)檢查異常 2. GFR60ml/min/1.73m2 3個(gè)月，不管有無(wú)腎臟損傷證據(jù),分期 描述 GFR (ml/min/1.73m2) 1 腎臟損傷，正?；騁FR 90 2 腎臟損傷有輕度GFR 6089 3 中度GFR 3059 4 重度GFR 1529 5 腎衰竭 15或透析,CKD的分期,慢性腎臟病臨床行動(dòng)計(jì)劃（K/DOQI）,分期 臨床情況 GFR（ml/min/1.73m2) 采取措施 1 腎損害 90 診斷與治療 GFR正?；蛏?合并癥的治療，延緩 腎病進(jìn)展，控制CVD 發(fā)生危險(xiǎn)因素 2 腎損害，GFR輕度 6089 估計(jì)腎病進(jìn)展的快慢 3 腎損害，GFR中度 3059 評(píng)估和治療并發(fā)癥 4 GFR嚴(yán)重下降 1529 為腎臟替代治療作準(zhǔn)備 5 腎功能衰竭 15或透析 如果存在尿毒癥，則 進(jìn)行腎臟替代治療,糖尿病腎病的自然病程（1）,早期腎病的特點(diǎn)為微量白蛋白尿（30mg/d或20g/min） 約80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄將以每年1020%的速度增加，歷經(jīng)1015年，發(fā)展到臨床蛋白尿（300mg/d或200g/min），同時(shí)伴有高血壓的出現(xiàn)，該期為顯性腎病。 一旦發(fā)生顯性腎病，若未予干預(yù)，腎小球?yàn)V過(guò)率在數(shù)年內(nèi)將逐漸下降，下降速度因人而異（220ml /min / year）。,糖尿病腎病的自然病程（2）,GFR一旦開(kāi)始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者間沒(méi)有顯著差異。 約50%顯性腎病的1型糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)展到ESRD，75%患者在20年內(nèi)發(fā)展到ESRD。 較高比例的2型糖尿病患者診斷糖尿病后不久即發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿和顯性腎病，這與糖尿病在診斷之前多年就已存在有關(guān)。隨著心血管疾病診治水平的不斷提高，越來(lái)越多的2型糖尿病由于生存期延長(zhǎng)而發(fā)展到腎功能衰竭。,功能改變 GFR 可逆性白蛋白尿 腎體積,結(jié)構(gòu)改變 腎小球基底膜厚度 系膜擴(kuò)張,糖尿病腎病的自然病程（3）,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制,多因素綜合作用的結(jié)果 糖代謝紊亂 腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變 多種細(xì)胞因子 遺傳背景,DN的致病途徑-糖代謝異常,多元醇（山梨醇）代謝通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）,DN的致病途徑-血流動(dòng)力學(xué)改變,全身高血壓影響 腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變,DN的致病途徑-細(xì)胞因子的作用,腎小球血流動(dòng)力學(xué) 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子（PDGF） 細(xì)胞肥大 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）、IGF-1 細(xì)胞外基質(zhì)代謝 TGF-、IGF-1、PDGF 細(xì)胞增殖 PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF） 胰島素信號(hào)傳遞 腫瘤壞死因子（TNF-）、IGF-1 細(xì)胞凋亡 TNF-、TGF-1,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制,高血糖,糖化終末產(chǎn)物,腎小球高濾過(guò)/肥厚,氧化應(yīng)激,蛋白激酶C,醛糖還原酶 酶 /山梨醇,脂質(zhì),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,GH/IGF-1,糖尿病腎病,糖尿病腎病的分期（ Mogensen分期）,分期 病理表現(xiàn) 臨床表現(xiàn) 1 高濾過(guò)期 腎小球肥大 GFR 2 無(wú)癥狀期 腎小球基底膜增厚 間斷MAU 系膜擴(kuò)張 GFR較高或正常（活檢） 3 MAU期 GBM明顯增厚 MAU 小動(dòng)脈壁玻璃樣變 輕度高血壓 4 臨床腎病期 部分腎小球硬化 尿常規(guī)蛋白陽(yáng)性 灶狀腎小管萎縮 GFR降低 腎間質(zhì)纖維化 血壓明顯升高 5 腎衰竭期 多數(shù)腎小球硬化 出現(xiàn)腎性貧血 多灶性腎小管萎縮 腎功能異常 腎間質(zhì)廣泛纖維化 血壓明顯升高,糖尿病腎病的病理改變（1）,光鏡下：早期可只表現(xiàn)為腎小球肥大 隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)典型三大病理特征： 彌漫性系膜成分增多：以基質(zhì)增加為主，1型糖尿病患者在糖尿病起病45年后即可出現(xiàn)，而在2型糖尿病患者則無(wú)法預(yù)估 腎小球基底膜增厚：在糖尿病發(fā)病1.52.5年內(nèi)即可出現(xiàn) 滲出性病變：表現(xiàn)為包曼氏囊內(nèi)的滴狀物“腎小囊滴”或腎小球毛細(xì)血管周圍半月形纖維素帽“纖維素冠”或小動(dòng)脈玻璃樣變。,糖尿病腎病的病理改變（2）,特異性病理改變?yōu)槟I小球硬化癥，包括彌漫硬化型和結(jié)節(jié)硬化型，后者可見(jiàn)典型的Kimmelstiel Wilson結(jié)節(jié)，常呈局灶性分布。隨著病情進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。晚期可表現(xiàn)為硬化性腎炎。 電鏡下可見(jiàn)基底膜彌漫性增厚，可達(dá)正常厚度的3倍，系膜基質(zhì)明顯增多。,影像學(xué)在糖尿病腎病的應(yīng)用,影像學(xué)是研究腎臟生理和病理生理的重要手段，越來(lái)越受到腎病學(xué)家的重視，包括： 形態(tài)影像學(xué) B超、X線檢查、CT和MRI、DSA 功能影像學(xué) 斷層顯像、灌注成像、光學(xué)成像 分子影像學(xué),糖尿病腎病的治療（1）,糖尿病腎病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 遺傳背景 糖尿病病程 高血糖 高血壓 脂代謝紊亂 蛋白尿 吸煙,糖尿病腎病的治療（2）,遺傳因素及糖尿病病程是人為無(wú)法干預(yù)的。 因此，對(duì)糖尿病腎病的治療主要集中在對(duì)血糖、血壓、血脂及蛋白尿的控制 當(dāng)然，生活方式的干預(yù)，包括低蛋白飲食及戒煙等也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。,控制血糖（1）,UKPDS、DCCT等證實(shí)，嚴(yán)格的血糖控制可以明顯減少糖尿病腎病的發(fā)生，但是否有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)展還缺乏足夠的證據(jù)。 多數(shù)指南均將HbA1c目標(biāo)值定為6.5%以下，但2008年兩大循癥醫(yī)學(xué)ADVANCE、ACCORD結(jié)果提示，將HbA1c控制在6.5%以下，可以減少DN的發(fā)生，但卻不能減少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。,DCCT 結(jié)果,結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。,控制血糖（2）,因此，2008年美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指出，無(wú)論是否并發(fā)DKD，糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7.0%左右,不宜過(guò)低。 另外，應(yīng)用HbA1c作為血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)，需要注意某些疾病狀態(tài)對(duì)檢測(cè)值的影響，例如貧血或其它紅細(xì)胞壽命縮短疾病可導(dǎo)致HbA1c檢測(cè)值偏低，而尿毒癥（由于酸中毒及氨甲?；挠绊懀┠苁箼z測(cè)值偏高。,控制血壓,高血壓不僅是糖尿病腎病的重要臨床表現(xiàn)之一，而且又加重了腎臟的“高濾過(guò)、高灌注、高壓力”狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。 因此，嚴(yán)格的血壓控制不僅可以有效預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生，而且可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。,2型糖尿病患者高血壓的患病率,蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天) 微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天) 所有患者,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血壓定義為： 血壓 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,降壓藥物的選擇,降壓藥的選擇：ACEI、 ARB、非二氫吡啶類CCB、利尿劑、受體阻斷劑 80年代末期，ACEI類藥物的降壓效果逐漸被認(rèn)識(shí) 1993年，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：卡托普利可以有效延緩1型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，這一結(jié)論被隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響,降壓藥種類 對(duì)血脂影響 對(duì)血糖影響 對(duì)血尿酸影響 利尿藥 ACEI ARB * 受體阻滯劑 受體阻滯劑 注 鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張藥及中樞降壓藥對(duì)上述代謝無(wú)影響,?,CKD應(yīng)用ACEI/ARB的原則,早期 足量 長(zhǎng)期 聯(lián)合?,服用ACEI或ARB的注意事項(xiàng),服用ACEI或ARB期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)SCr及血鉀變化。用藥頭兩月，宜12周檢測(cè)一次；若無(wú)變化，以后酌情延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間 SCr265mol/L(3mg/dl)時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能及血鉀，并及時(shí)處理 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI或ARB；單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI或ARB，但需從小劑量用起，并應(yīng)密切檢測(cè)血壓及SCr變化,血壓達(dá)標(biāo),中國(guó)糖尿病防治指南: 無(wú)腎損害及尿蛋白1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在125/75mmHg 理想目標(biāo)：SBP125mmHg，DBP 75mmHg DBP不宜70mmHg：低于70mmHg，心血管事件發(fā)生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%,調(diào)脂治療,血脂異常是糖尿病腎病常見(jiàn)的并發(fā)癥，它既是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，又是促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展、影響其預(yù)后的重要指標(biāo)。,血脂異常對(duì)CKD患者腎臟病進(jìn)展的影響,直接加速慢性腎臟病進(jìn)展的機(jī)制： 促進(jìn)腎臟內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化 對(duì)腎臟細(xì)胞的直接毒性： 腎小管上皮細(xì)胞對(duì)濾過(guò)的蛋白（白蛋白和載脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和膽固醇的重吸收能促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)、泡沫細(xì)胞形成和組織損傷； 脂蛋白在腎小球系膜區(qū)的積聚能促進(jìn)基質(zhì)生成和腎小球硬化。,高脂血癥的治療,治療高脂血癥需藥療配合食療 高膽固醇血癥為主者 選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，應(yīng)將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）作為首要目標(biāo)，首選他汀類調(diào)脂藥。 高甘油三脂血癥為主者 選用纖維酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超過(guò)4.5mmol/L,應(yīng)首先使用降低TG的貝特類藥物,以避免發(fā)生胰腺炎 一旦LDL達(dá)標(biāo)，如果TG超過(guò)1.5 mmol/L或HDL低于1.1 mmol/L,可考慮使用貝特類藥物,調(diào)脂治療的注意事項(xiàng),無(wú)腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量 伴有腎功能不全患者，注意藥物的蓄積反應(yīng)，警惕“肌毒性”和“肝毒性”,降脂藥物使用展望,目前CKD患者的他汀類使用率較低，只有不到25%的患者接受了他汀類藥物治療 對(duì)占全部腎損害患者的大多數(shù)的輕度或中度CKD 患者應(yīng)增加他汀的使用率 然而，對(duì)那些有嚴(yán)重腎病的患者(GFR30 mL/min)則需要謹(jǐn)慎，而且他汀類藥物對(duì)這類患者是否真正有益，尚需等待大樣本多中心的隨機(jī)研究加以證實(shí)。,調(diào)脂治療的目標(biāo),靶目標(biāo)值如下： TC HDL-C TG LDL-C 理想 1.1 4.5 * 單位：mmol/L,降低尿蛋白,蛋白尿不僅是糖尿病腎病的主要臨床特征之一，而且也是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 雖然我們強(qiáng)調(diào)控制血糖、血壓、血脂，但其控制目標(biāo)都有一個(gè)下限，并非越低越好，而是低些好些（the lower， the better） 惟獨(dú)對(duì)于尿蛋白的控制則是越低越好（the lowest， the best）。,常用的降低尿蛋白治療藥物,ACEI/ARB是公認(rèn)的降蛋白藥物，但其降蛋白效果往往需要應(yīng)用較大劑量 CCB 改善微循環(huán)藥物：如胰激肽原酶等 擴(kuò)血管藥物：如 PGE1、幾酮可可堿等 中藥：如腎炎康復(fù)片、金水寶等 目前，我們開(kāi)始嘗試應(yīng)用免疫抑制劑治療大量蛋白尿，取得一定療效，但尚處在臨床摸索階段,飲食治療,循癥醫(yī)學(xué)證實(shí)：減少蛋白質(zhì)的攝入能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)展。 腎功能正常的臨床糖尿病腎病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR者 ：蛋白0.6g/Kg/d 可同時(shí)服用-酮酸 保證每日30-35Kcal/Kg熱量，防止?fàn)I養(yǎng)不良,食物攝入的選擇,*最好選擇動(dòng)物蛋白，盡量以魚、雞等白色肉代替豬、牛等紅色肉。 *鹽應(yīng)少于6g/d，出現(xiàn)腎功能不全時(shí)應(yīng)降至2g/d。 *食油盡量選擇植物油，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充各種維生素和葉酸,科學(xué)規(guī)律運(yùn)動(dòng),糖尿病腎病早期，可以選擇以快走為主的有氧運(yùn)動(dòng)，每天飯后半小時(shí)左右，避免長(zhǎng)時(shí)間、強(qiáng)度非常大、能持續(xù)升高血壓的運(yùn)動(dòng)。 若出現(xiàn)臨床蛋白尿就不宜進(jìn)行較大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。,其它,抗凝治療 戒煙 避免各種加重腎損害的因素，少用