影響甲狀腺功能的藥物.doc

那些影響甲狀腺功能的藥物 2014-10-24 11:41:11國際內(nèi)分泌代謝雜志 在過去的幾十年里，臨床醫(yī)生一直在探尋通過各種手段提高檢測促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺激素和游離T4（FT4）的準確性、可靠性以及敏感性，輔助性的檢測手段諸如頸部超聲以及放射性碘攝取率測定等，使得檢測甲狀腺功能障礙的解剖學和生理學改變成為可能。與此同時，隨著臨床新藥的不斷出現(xiàn)，有些藥物在治療疾病的同時也對甲狀腺功能產(chǎn)生了副作用甚至影響甲狀腺功能的檢測，本文對上述兩類藥物綜述如下。影響甲狀腺功能的藥物1 胺碘酮胺碘酮是抗心律失常的有效藥物，尤其適用于持續(xù)性室性心動過速、心室顫動、心房顫動的患者。胺碘酮的使用常常會引起潛在的全身多器官受損，如肺纖維化、胃腸道不適、眼部及皮膚疾病、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及甲狀腺功能受累。胺碘酮被推出不久，就因其引起甲狀腺功能異常而受到關(guān)注。甲狀腺功能的異常往往會引起一系列臨床癥狀及體征，但最具特點的是其對心臟及心血管系統(tǒng)的影響，雖然甲狀腺功能亢進癥（甲亢）引起的全身癥狀及體征的變化較甲狀腺功能減退癥（甲減）明顯，但如果兩者長期未經(jīng)正規(guī)治療，均會導(dǎo)致心功能異常。1.1 胺碘酮所致甲減（AIH）對于合并有甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺自身抗體陽性的患者，發(fā)生AIH的風險明顯上升，女性患者多于男性（女：男為1.5：1）。有報道指出，有甲狀腺自身抗體陽性的女性患者發(fā)生AIH的風險是甲狀腺自身抗體陽性男性患者的14倍。在甲狀腺激素生物合成過程中，碘被甲狀腺濾泡上皮細胞攝取再被甲狀腺過氧化物酶氧化成活性碘，隨后被酪氨酸有機化。胺碘酮導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細胞中碘增加，從而抑制甲狀腺的聚碘作用及甲狀腺激素的合成、釋放，即Wollf-Chaikoff效應(yīng)，一般會持續(xù)214 d，隨后甲狀腺濾泡上皮細胞攝取碘的過程恢復(fù)正常，即Wollf-Chaikoff效應(yīng)的逃逸現(xiàn)象。對于具有潛在甲狀腺疾病的患者，胺碘酮會干擾wollf-Chaikoff效應(yīng)逃逸現(xiàn)象，導(dǎo)致甲狀腺激素合成及釋放的減少，TSH水平持續(xù)性升高，甲狀腺體積發(fā)生代償性增大，最終發(fā)展成AIH。同時，碘也可以非特異性損害自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺濾泡上皮細胞，導(dǎo)致AIH的加速發(fā)生。AIH的臨床癥狀與原發(fā)性甲減類似，包括疲乏、精神不振、怕冷等。因為上述臨床癥狀的細微性及非特異性，所以不能僅依據(jù)典型的甲減癥狀作出AIH的診斷。AIH的治療同典型的甲減相似，但需要從小劑量的左旋-T4（L-T4）起步（2550g/d），每612周監(jiān)測TSH水平以調(diào)整L-T4劑量，控制TSH在正常范圍之內(nèi)。另外，L-T4替代治療并不影響胺碘酮抗心律失常的藥效。1.2 胺碘酮所致甲亢（AIT）AIT的發(fā)生率隨著人群及基礎(chǔ)疾病的變化波動在5%47%，不同于AIH，AIT相對多發(fā)于男性患者（男：女為3：1）。通常AIT更易發(fā)生在碘相對缺乏的地區(qū)，而AIH往往發(fā)生在碘充足的區(qū)域。AIT相關(guān)癥狀及體征的出現(xiàn)常提示心臟疾病的復(fù)發(fā)，如心律失?；蛐慕g痛。AIT-般可以分為兩種類型，1型AIT與碘誘導(dǎo)的甲亢相似，常發(fā)生在已知的或初治的甲狀腺功能異常及甲狀腺腫的患者中，2型AIT發(fā)生在正常的甲狀腺或者甲狀腺炎破壞甲狀腺組織的患者中，二者均由胺碘酮本身的藥物作用引起。然而因為許多患者為混合型AIT，所以AIT的分型存在諸多困難。但是由于治療方式不同，所以臨床上仍有必要區(qū)分這兩種類型的AIT。1型AIT是一種Jod-Basedow效應(yīng)，即碘所致的甲亢，可以因吞服含碘的造影劑或者口服含碘的藥物（胺碘酮）或是保健品引起。Jod-Basedow效應(yīng)是因為失去了甲狀腺功能的正常調(diào)節(jié)機制從而導(dǎo)致甲狀腺自主調(diào)節(jié)的紊亂，甲狀腺產(chǎn)生及釋放過量的甲狀腺激素（T3、T4）。2型AIT的發(fā)病機制和亞急性甲狀腺炎相似，甲狀腺毒癥的發(fā)生是由于甲狀腺激素通過破損的甲狀腺濾泡上皮細胞大量入血造成，有研究顯示胺碘酮和去乙胺碘酮都對培養(yǎng)的人甲狀腺細胞有直接的毒性作用（和含碘無關(guān)）。24h甲狀腺攝碘率的檢查有助于區(qū)分這兩種類型的AIT。由于增加了全身“冷碘（即無放射性碘）”的含量，使用胺碘酮治療的患者，甲狀腺攝碘率普遍偏低。在1型AIT巾，超過10%的患者甲狀腺攝碘率降低，然而在2型AIT中不超過1%。2型AIT的甲狀腺破壞過程與甲狀腺濾泡的損害、纖維化、淋巴細胞浸潤、炎性因子白細胞介素-6有關(guān)。1型AIT患者一般停藥69個月后依然表現(xiàn)為AIT，而2型患者停藥35個月后可轉(zhuǎn)為正常。2型AIT患者，病程常呈自限性，只要癥狀較輕并且心血管狀態(tài)較好，停藥后無需特殊治療。治療同Graves病一樣，1型AIT患者需要使用硫脲類藥物（甲巰咪唑1030mg/d）抑制甲狀腺激素的合成。對于硫脲類藥物治療無效的患者，可以選擇使用手術(shù)或同位素治療，而對于治療之后繼發(fā)性甲減，可以同時啟用L-T4替代治療。然而因為甲狀腺激素合成過多和甲狀腺破壞共同存在，混合型AIT的診斷及治療具有巨大的挑戰(zhàn)。2 阿侖單克隆抗體（單抗）阿侖單抗是一種人源化針對CD52細胞表面抗原的單體。研究者發(fā)現(xiàn)在使用阿侖單抗治療的216例多發(fā)性硬化患者中，有48例患者發(fā)生了甲狀腺功能異常，15例患者發(fā)生自身免疫性甲減。阿侖單抗可導(dǎo)致Graves病，但機制仍不清楚，可能與大量T細胞凋亡及細胞周期有關(guān)。目前也有研究表明Graves病與基因多態(tài)性有關(guān)，如人白細胞抗原和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4，但尚未被大規(guī)模理論研究所證實。3 鋰鋰是治療雙相性精神障礙最有效的藥物，能夠?qū)箲n郁和躁狂從而降低自殺風險和短期的死亡率。甲狀腺能夠濃縮鋰，鋰能引起甲減和甲狀腺腫。主要通過以下機制對甲狀腺功能產(chǎn)生影響：抑制碘攝取及酪氨酸的耦合，改變甲狀腺球蛋白結(jié)構(gòu)，抑制甲狀腺激素的分泌，雖然鋰相關(guān)性甲狀腺毒癥并不常見，但長期使用鋰可使其發(fā)生風險明顯增加。碳酸鋰也可誘發(fā)亞臨床甲減，這主要發(fā)生在患有自身免疫性甲狀腺炎的患者中。但是鋰是否可以誘發(fā)甲狀腺自身免疫仍然是一個有爭議的話題。治療方面，應(yīng)及時采用L-T4治療，雖然鋰會對甲狀腺功能產(chǎn)生影響，但是應(yīng)依據(jù)患者實際情況，必要時可以繼續(xù)鋰的治療。4 酪氨酸激酶抑制劑2006年酪氨酸激酶抑制劑引起的甲狀腺功能異常被首度報道，即舒尼替尼在治療伊馬替尼耐藥的胃腸道問質(zhì)腫瘤患者的過程中誘發(fā)甲減。有研究證實，酪氨酸激酶抑制劑即索拉菲尼、帕唑帕尼、阿西替尼，均能引起甲狀腺功能的異常。5 干擾素1985年首次有報告稱，在1例乳腺癌患者的治療過程中，細胞因子引起甲狀腺功能紊亂。干擾素儀聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎時，可引起各種常見甲狀腺功能異常，如甲亢、甲減以及雙相甲狀腺炎，目前作用機制仍未有明確的闡述，但是有報道指出，甲減是由于自身的免疫反應(yīng)所致，雙相甲狀腺炎則是由于藥物本身的毒性作用。另外，在干擾素僅引起的甲狀腺功能異常中，甲亢及甲減的雙相甲狀腺炎占大多數(shù)。在干擾素儀治療丙型肝炎的過程中密切監(jiān)測TSH在臨界值的女性患者的甲狀腺功能，從而迅速干預(yù)，改善預(yù)后。影響甲狀腺功能檢測的藥物研究發(fā)現(xiàn)許多藥物會影響甲狀腺功能檢測。已知在血液中T4及T3是由3種載體蛋白轉(zhuǎn)運，以游離或非結(jié)合形式存在的T3只有0.3%，而T4只有0.03%，然而正是游離甲狀腺激素才具有生物活性。臨床上甲狀腺功能檢測主要是測定血漿總T3和T4、血漿TSH基礎(chǔ)濃度以及游離T4的濃度。臨床醫(yī)生必須認識到有些藥物會對甲狀腺功能檢測造成影響，從而避免誤診以及不恰的治療給患者帶來生理上和經(jīng)濟上的負擔，目前發(fā)現(xiàn)影響甲狀腺功能檢測的藥物有以下幾種。1 雌激素甲狀腺結(jié)合球蛋白是由4個亞基構(gòu)成的酸性糖蛋白，在肝內(nèi)合成，而雌激素能增加肝臟Tg的合成，同時，雌激素所致的Tg糖基化可使其代謝清除率減慢、半衰期延長。孕婦、口服避孕藥和急性肝炎患者血漿甲狀腺結(jié)合球蛋白水平可增加，從而升高總T4的濃度，并且該作用與雌激素劑量呈正相關(guān)。2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是下丘腦-垂體-腎上腺軸激活的終產(chǎn)物，受應(yīng)激作用的強烈影響，應(yīng)激時糖皮質(zhì)激素可在下丘腦和垂體水平抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，使TSH分泌減少。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者，TSH的分泌反應(yīng)對促甲狀腺激素釋放激素的敏感性降低，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少，使暴露于寒冷環(huán)境中的機體基礎(chǔ)代謝率降低，御寒能力隨之下降，但一般不引起中樞性甲減。也有研究報道，糖皮質(zhì)激素也可使TSH升高。3 抗癲癇藥物及利福平一些具有肝酶誘導(dǎo)活性的抗癲癇藥物如卡馬西平、苯妥英鈉，可誘導(dǎo)肝P450氧化酶而加速甲狀腺激素的代謝，從而使甲狀腺激素的水平降低。抗結(jié)核藥物利福平也有類似的作用?？R西平也可通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的激素合成，干擾甲狀腺激素與甲狀腺結(jié)合球蛋白的結(jié)合，亦或由于葡萄糖醛酸結(jié)合增加從而導(dǎo)致甲減的發(fā)生。4 非甾體抗炎藥和呋塞米非甾體抗炎藥和大劑量呋塞米（80 mg）可以抑制T3、T4與甲狀腺結(jié)合球蛋白的結(jié)合，從而導(dǎo)致短暫的血漿T4及礬水平升高，但若長期使用該藥物，將導(dǎo)致