17、復(fù)方煙酸緩釋片主要藥效學(xué).doc

主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料一、FDA新藥評價研究中心（CDER）申報資料煙酸藥理學(xué)研究資料煙酸的主要作用為降低VLDL-C，因其煙堿酸在脂解作用方面能起部分的短暫抑制作用，減少FFA轉(zhuǎn)送至肝臟，減少TG合成和VLDL-TG運(yùn)輸。VLDL-C的清除也可能增加，這可能與脂蛋白的脂肪酶升高有關(guān)。升高HDL-C的作用機(jī)制不太清楚，但可能與減少Apo-清除和減少Apo-合成有關(guān)。煙堿酸不能改變膽固醇的合成或膽汁酸的排泄。洛伐他汀藥理學(xué)研究資料洛伐他汀是一種HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑。因此，洛伐他汀能抑制膽固醇的生物合成。洛伐他汀其實是一種內(nèi)酯形式的前體藥物本身無活性。吸收后，內(nèi)酯環(huán)水解成活性成分-hydroxyacid。洛伐他汀能降低正常和升高的LDL-C濃度。主要因其能減少LDL微粒數(shù)，但因肝臟的分泌作用也能輕微減少膽固醇中LDL微粒和輕微降低VLDL-C。TG下降反映了VLDL-C下降的水平。HDL-C會適度上升，但不能降低Lp(a)水平。二、ADVICOR英文說明書資料不同的臨床研究已經(jīng)證實高脂血癥指總膽固醇（TC），低密度膽固醇（LDL-C）升高、和載脂蛋白B-100（ApoB）引起的動脈硬化癥。而且，高密度脂蛋白會伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。流行病學(xué)研究證實該藥能改善心血管疾病的發(fā)病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。高膽固醇和高甘油三酯脂蛋白包括極低密度脂蛋白（VLDL-C）、中密度脂蛋白（IDL），其多余部分能導(dǎo)致動脈硬化癥。因為煙酸和洛伐他汀的各自的作用，因此ADVICOR能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。Advicor的生物利用度研究中，在單劑量口服條件下，煙酸和洛伐他汀的吸收率和含量與NIASPAN和Mevacor片各自相同。口服2片1000mg/20mg 的Advicor，煙酸藥峰在服后約5小時出現(xiàn)，平均濃度約為18mcg/ml。72煙酸通過尿吸收，洛伐他汀藥峰在附后2小時，平均濃度為11ng/ml。Advicor中煙酸吸收量在飯后有增加，低脂或高脂飲食情況下，口服2片Advicor可致煙酸利用率上升2230。洛伐他汀也受飲食影響。低脂或高脂餐后，洛伐他汀最大藥物濃度分別升高48和21，但洛伐他汀的AUC分別下降26和24。藥效學(xué)臨床研究方面，在一項多中心、隨機(jī)、雙盲a和b型高脂血癥病人用藥28周的對比研究中，ADVICOR與其組成成分NIASPAN和洛伐他汀進(jìn)行比較。使用逐步增加劑量設(shè)計，病人接受最初劑量為4周.隨機(jī)開始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人隨機(jī)接受最大劑量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。單獨(dú)使用NIASPAN組劑量劑量從500mg到2000mg。單獨(dú)使用洛伐他汀時12周內(nèi)用20mg，到16周時增加到40mg。三組病人到28周時終止用藥。在這項研究中，ADVICOR呈劑量相關(guān)的減少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（見表2，3，4，5）。研究結(jié)果表明LDL-C基線改變百分比（主要功效）顯示如下：1）用藥20周ADVICOR劑量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要顯著（p0.0001）。2）ADVICOR1000mg/20mg或更高劑量降低LDL-C作用比NIASPAN強(qiáng)（p0.0001），見表2。ADVICOR升高HDL-C的作用優(yōu)于單獨(dú)使用洛伐他汀和NIASPAN（見表3）。另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高劑量降低TG的作用優(yōu)于單獨(dú)使用洛伐他汀和NIASPAN（見表4）。降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均優(yōu)于洛伐他?。ㄒ姳?）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效對冠狀動脈發(fā)生率和死亡率的影響未建立。ADVICOR長期研究一項開放、單項研究，814名病人接受長期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用劑量達(dá)2000mg/40mg。病人保持最大耐受劑量到52周。550名病人（68）完成了研究，56的病人堅持2000mg/40mg的劑量到52周。4周后ADVICOR的脂質(zhì)變化作用使用最大耐受劑量，并保持劑量