復(fù)方丹參滴丸的中藥現(xiàn)代化研究.doc

中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志.2000，7（4）：14-15復(fù)方丹參滴丸的中藥現(xiàn)代化研究郭治昕（天津天土力制藥集團(tuán)有限公司天津300142）通過(guò)考察復(fù)方中藥制劑在美國(guó)的潛在市場(chǎng)需求和FDA對(duì)藥品管理的標(biāo)準(zhǔn)，了解FDA近年起草的天然植物混合制劑藥品申請(qǐng)指南(下稱(chēng)“指南”)的有關(guān)內(nèi)容，一方面看到了現(xiàn)有中藥制劑確實(shí)還存在差距與不足；另一方面，也增強(qiáng)了一定要將國(guó)藥推向國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)的堅(jiān)定信念。在越南、芬蘭、俄羅斯、阿聯(lián)酋、韓國(guó)等國(guó)進(jìn)行的復(fù)方丹參滴丸申報(bào)工作，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行的深入、扎實(shí)的基礎(chǔ)研究，為FDA申報(bào)奠定了基礎(chǔ)。這在戰(zhàn)略上與國(guó)家新藥研究與開(kāi)發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組的“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃”目標(biāo)不謀而合。1組織申報(bào)FDA復(fù)方丹參滴丸作為第1個(gè)向美國(guó)FDA以治療藥身份申報(bào)品種，經(jīng)過(guò)8個(gè)多月的緊張準(zhǔn)備，所提交的項(xiàng)目資料受到了FDA官員的贊許。在1997年12月9日于華盛頓FDA心腎藥品部舉行的申報(bào)答辯討論會(huì)上，F(xiàn)DA以該部主任Lipicky博士為首的十多名官員及專(zhuān)家出席了會(huì)議，提出中肯意見(jiàn)和建議；并表示，對(duì)于草藥的藥政管理，中國(guó)最有發(fā)言權(quán)。這是該部第一次受理植物藥混合制劑。臺(tái)后FDA明確表示，同意接受復(fù)方丹參滴丸按美國(guó)的新藥管理程序，以天然復(fù)方混合制劑的形式直接進(jìn)入新藥期臨床研究。復(fù)方丹參滴丸通過(guò)美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可(IND)審查，邁出了我國(guó)傳統(tǒng)中藥走向國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)的第一步。這是中藥史上零的突破，為中藥以治療藥的身份進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥主流市場(chǎng)打開(kāi)了大門(mén)。因此，我們確立“復(fù)方丹參滴丸進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)與研究”課題，下決心攻克美國(guó)FDA，將復(fù)方丹參滴丸打入以美國(guó)為代表的西方醫(yī)藥主流市場(chǎng)。2市場(chǎng)需求及發(fā)展趨勢(shì)2.1國(guó)際市場(chǎng)的潛在優(yōu)勢(shì)順應(yīng)“天然綠色、回歸自然”的世界潮流；冠心病心絞痛發(fā)病在世界范圍逐年增多，西方發(fā)達(dá)國(guó)家尤甚。多種西藥既無(wú)病因治療作用，又有較明顯的毒副反應(yīng)，且價(jià)格較高(見(jiàn)表1)。從美國(guó)對(duì)冠心病的醫(yī)療費(fèi)用支付方式看，有利于該類(lèi)治療藥物的推廣應(yīng)用(見(jiàn)表2)。從表中可見(jiàn)，排在前3位的醫(yī)療費(fèi)支付構(gòu)成了總數(shù)的95%，即95%以上的治療該病的醫(yī)療費(fèi)用可以得到報(bào)銷(xiāo)補(bǔ)償，需要病人自己支付的費(fèi)用不超過(guò)5%。由此看來(lái)，復(fù)方丹參滴丸一旦通過(guò)FDA的NDA審查，打入美國(guó)主流醫(yī)藥市場(chǎng)，以其療效確切、無(wú)毒副反應(yīng)、價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)即可獲得巨大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)雙重效益。表1目前用于治療穩(wěn)定型心絞痛藥物的不良反應(yīng)及費(fèi)用藥物花費(fèi)（USD/月）不良反應(yīng)及禁忌癥硝酸酯類(lèi)高至50頭痛、眩暈、耐受性、血壓下降-阻斷劑高至80疲乏無(wú)力。禁忌：哮喘、糖尿病、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重左室收縮功能不全鈣通道阻滯劑高至140疲乏無(wú)力、頭痛、血壓下降、性功能不全。禁忌：糖尿病、慢性阻塞性肺疾患，正在使用利尿劑、抗心律失常藥或三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥者表2美國(guó)治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的醫(yī)療費(fèi)開(kāi)支途徑開(kāi)支途徑構(gòu)成比（%）醫(yī)療保險(xiǎn)公司60私人保險(xiǎn)公司30醫(yī)療輔助機(jī)構(gòu)5自費(fèi)及其它522目前的機(jī)遇復(fù)方丹參滴丸是FDA受理的第1例申報(bào)治療心血管疾病的草藥。心腎藥品部的審評(píng)專(zhuān)家對(duì)此表示出極大的興趣和熱情。FDA對(duì)草藥的審批，是一個(gè)不斷修正、完善其“植物藥研究指南”的過(guò)程，他們也想利用對(duì)復(fù)方丹參滴丸的審批，摸索一套經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)以后的審批工作。這是一次歷史的機(jī)遇。23復(fù)方丹參滴丸本身的優(yōu)勢(shì)處方簡(jiǎn)而精；丹參、三七、冰片的基礎(chǔ)與臨床研究已經(jīng)非常深入，有大量的科學(xué)文獻(xiàn)可查；制劑的提取工藝合理，劑型較為先進(jìn)，質(zhì)量基本可控，能滿足FDA對(duì)草藥混合制劑的要求；有國(guó)內(nèi)大量的臨床應(yīng)用實(shí)踐，治療冠心病的療效確切，尚未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)；復(fù)方丹參滴丸對(duì)造成冠心病的多種因素均有對(duì)抗或消除作用，如降血脂、消除早期的粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集及改善血液流變學(xué)等，這些作用均可作為后備，可繼續(xù)向FDA申報(bào)的適應(yīng)癥，前景更似廣闊。3現(xiàn)有的工作基礎(chǔ)天士力制藥集團(tuán)以制藥工業(yè)為主，保健品、天然植物品生產(chǎn)加工為輔，是一個(gè)有著良好發(fā)展態(tài)勢(shì)的高科技企業(yè)集團(tuán)。1997年獲得天津市政府頒發(fā)的“科技興市”突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，上繳利稅在同行業(yè)中排名第二，被列入天津市十三項(xiàng)重大支柱產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目之，是天津市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的龍頭企業(yè)。天士力制藥集團(tuán)有限公司為適應(yīng)社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的需要，建立了技術(shù)力量雄厚的科研、營(yíng)銷(xiāo)、管理三支人才隊(duì)伍。集團(tuán)公司有較強(qiáng)的科研力量及科研帶頭人。通過(guò)采取科研人員入股及實(shí)行新的激勵(lì)機(jī)制等措施促進(jìn)科技創(chuàng)新。公司還逐步加大科研投入，3年累計(jì)投資2600萬(wàn)元，使科研工作逐步進(jìn)入良性循環(huán)。集團(tuán)公司在發(fā)展過(guò)程中大力進(jìn)行體制創(chuàng)新，同時(shí)建立了具有高科技醫(yī)藥企業(yè)特點(diǎn)的現(xiàn)代企業(yè)管理體系，形成與有限公司全方位平衡發(fā)展相適應(yīng)的企業(yè)動(dòng)作模式。復(fù)方丹參滴丸是該公司研制生產(chǎn)的拳頭產(chǎn)品，其產(chǎn)值、銷(xiāo)售額、利稅連續(xù)3年翻番。市場(chǎng)范圍覆蓋了全國(guó)30個(gè)省市、自治區(qū)以及東南亞部分國(guó)家和地區(qū)。復(fù)方丹參滴丸是在復(fù)方丹參片的基礎(chǔ)上進(jìn)行改型研制而來(lái)。治療冠心病有著廣泛的臨床基礎(chǔ)，并已載入歷版藥典。但還有許多不足之處，如制劑工藝落后，缺乏有效的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，生物利用度低，冰片含量高并對(duì)胃刺激大等。復(fù)方丹參滴丸除繼承了復(fù)方丹參片的全部?jī)?yōu)點(diǎn)外，尚有劑型先進(jìn)，生物利用度高，并集速效、高效、長(zhǎng)效于一身，無(wú)胃刺激等優(yōu)點(diǎn)。自1993年底取得新藥證書(shū)以來(lái)，復(fù)方丹參滴丸越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)專(zhuān)家及患者的認(rèn)可與高度評(píng)價(jià)，取得了顯著的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)雙重效益。在國(guó)家科技部的直接組織下，復(fù)方丹參滴丸將按照美國(guó)FDA要求進(jìn)行期臨床研究。為盡快完成這項(xiàng)工作，天士力制藥集團(tuán)有限公司正加大力度進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)方案的組織與研究準(zhǔn)備工作。同時(shí)，積極組織融資合作，提高生產(chǎn)能力和工藝水平，加快新廠區(qū)的建設(shè)，增強(qiáng)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。4研究、開(kāi)發(fā)內(nèi)容雖然復(fù)方丹參滴丸的研制有堅(jiān)實(shí)的傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與大量的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)及成熟的制劑技術(shù)，并且有定的現(xiàn)代科學(xué)研究基礎(chǔ)，但若開(kāi)發(fā)成具有國(guó)際水平的新型草藥復(fù)方制劑產(chǎn)品，符合FDA的要求，則還有相當(dāng)距離，因而需要進(jìn)行系統(tǒng)深入的規(guī)范化研究。該項(xiàng)研究主要按照美國(guó)科文斯公司(Covance)根據(jù)FDA對(duì)草藥的要求規(guī)范為復(fù)方丹參滴丸制訂的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃(PDP)進(jìn)行，待項(xiàng)目全部完成后，通過(guò)FDA的新藥審批(NDA)，最終進(jìn)入美國(guó)藥物市場(chǎng)。根據(jù)計(jì)劃，該項(xiàng)目需要完成的主要內(nèi)容如下。41復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的深化研究復(fù)方丹參滴丸由3種藥材組成，即丹參、三七及冰片。但在目前執(zhí)行的部頒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，只對(duì)其中的丹參素進(jìn)行含量測(cè)定，其它部分只進(jìn)行定性鑒別。根據(jù)FDA的要求，復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要盡可能對(duì)所有己知成分進(jìn)行含量控制。事實(shí)上，中藥復(fù)方制劑中的化學(xué)成分比較復(fù)雜，不可能對(duì)全部成分都進(jìn)行定量分析。除繼續(xù)用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定成藥中丹參素含量外，我們擬增加對(duì)總酚酸含量、三七總皂甙含量(比色法)、人參皂甙Rg1、三七皂甙R1(HPLC)及冰片含量(氣相)測(cè)定。4.2復(fù)方丹參滴丸的臨床試驗(yàn)研究按照Covance制定的PDP計(jì)劃，并在Covance的指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行。4.3復(fù)方丹參滴丸的動(dòng)物毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物亞慢性及慢性毒性試驗(yàn)研究、基因毒理學(xué)研究、胚胎發(fā)育致畸及生殖毒理學(xué)研究、致癌試驗(yàn)。44建立自己專(zhuān)門(mén)的丹參及三七藥源基地向美國(guó)FDA申請(qǐng)藥品生產(chǎn)必須全程符合GMP規(guī)范。對(duì)草藥來(lái)說(shuō)，首先是要求藥材種植的規(guī)范化，即符合GAP規(guī)范要求。這種規(guī)范必須從藥用植物的種子、生長(zhǎng)的環(huán)境(包括水源、土質(zhì)、氣候條件等)、田間管理(化肥、農(nóng)藥等的使用情況)、收獲、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)及運(yùn)輸?shù)扔嘘P(guān)的所有細(xì)節(jié)做起，做到全程控制，以確保藥品質(zhì)量。目前，我們己開(kāi)始著手進(jìn)行丹參藥源的調(diào)查與采集工作，已進(jìn)行的地區(qū)有：陜西商洛、咸陽(yáng)、漢中、河南盧氏、云南、山東等地區(qū)，部分植株己在大連理工大學(xué)移植成活。具體的工作有：植株的基因型鑒定及相應(yīng)植株有效成分含量測(cè)定；優(yōu)良品種的培育；最佳種植條件的優(yōu)化，如水質(zhì)、土質(zhì)檢驗(yàn)、田間管理、病蟲(chóng)害防治等；與基地建立有關(guān)的其它事宜?，F(xiàn)在陜西商洛建立丹參種植基地，在云南文山建立三七種植基地，在湖南新晃建立天然冰片種植基地，并按照GAP規(guī)范要求進(jìn)行種植。4.5復(fù)方丹參滴丸作用機(jī)理的研究目前正在進(jìn)行復(fù)方丹參滴丸的作用機(jī)理的藥理學(xué)研究。結(jié)果初步肯定復(fù)方丹參滴丸在清除氧自由基、拮抗黏附分子和內(nèi)皮素、促進(jìn)一氧化氮合成酶、保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)等方面的作用，提示復(fù)方丹參滴丸可能具有氧自由基消除劑、粘附分子拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、一氧化氮合成酶激動(dòng)劑及鈣拮抗劑等多重功能。46在美國(guó)申請(qǐng)NDA。5結(jié)語(yǔ)復(fù)方丹參滴丸系列研究不僅僅是單一產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)研究，而是代表著中藥的現(xiàn)代化、國(guó)際化研究，集中體現(xiàn)著我國(guó)復(fù)方制劑的現(xiàn)代化研究水平。復(fù)方丹參滴丸是我國(guó)第一個(gè)通過(guò)美國(guó)FDA的IND審查的中藥復(fù)方制劑品種。這個(gè)“第一”客觀