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專業(yè)好文檔FDA指導(dǎo)文件證明人用生物制品可比性指南（含治療用生物技術(shù)制品）（FDACBER，CDER，19964）1前言：本指南系FDA目前所致力改革內(nèi)容的一部分，其目的在于為生產(chǎn)廠家提供更多的靈活性，以便使重要的優(yōu)質(zhì)人用生物制品更有效、快捷地投放市場。本指南闡述了產(chǎn)品可比性的概念，描述了FDA關(guān)于產(chǎn)品可比性的現(xiàn)行規(guī)范，這些產(chǎn)品包括CBER管理的人用生物制品、治療用生物技術(shù)產(chǎn)品，CDER管理的治療用生物技術(shù)產(chǎn)品。指南敘述了生產(chǎn)廠家應(yīng)采取的措施，經(jīng)FDA評估，生產(chǎn)廠家無需因生產(chǎn)改變另外進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明產(chǎn)品安全性及有效性。同其他指導(dǎo)性文件一樣，F(xiàn)DA不準(zhǔn)備在本指南中包括所有內(nèi)容，其目的在于提供信息，而不是制定規(guī)程。生產(chǎn)廠家可遵循本指南提出的程序，亦可選擇本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生產(chǎn)廠家應(yīng)就此事與FDA討論，以免后期因FDA未批準(zhǔn)而造成資源損失。本指南將不對任何個人產(chǎn)生或授予任何權(quán)利，本指南的實(shí)施對FDA或公眾均不產(chǎn)生任何約束力，然而，本指南體現(xiàn)了FDA關(guān)于證明產(chǎn)品可比性的意向。當(dāng)本指南所重申的某一要求系法令或法規(guī)的內(nèi)容時，其法律效力和作用將不受本指南結(jié)論的任何影響。背景長期以來，生物制品一直是難以作為單一物體鑒定的各種分子形式的復(fù)雜混合物，在某些情況下，人們難以確定其特異活性部分，或者，活性部分存在于其他成分的周圍，這些成分對他的許多特性具有潛在影響。在另一些情況下，原料具有潛在的傳播傳染因子的可能性。由于鑒定同一性、結(jié)構(gòu)和測定臨床有效成分活性的能力有限，生物產(chǎn)品通常按生產(chǎn)過程進(jìn)行界定。生物制品的生產(chǎn)工藝包括生產(chǎn)方法，設(shè)備及設(shè)施，這就是為什么生物制品需申請生產(chǎn)企業(yè)許可證（ELA）的原因。FDA注意到，生產(chǎn)過程、設(shè)備或設(shè)施的改變可導(dǎo)致生物制品自身的改變，并且，有時需要補(bǔ)充進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證實(shí)產(chǎn)品的安全性、同一性、純度和效力。專業(yè)好文檔對生產(chǎn)方法、生產(chǎn)和質(zhì)控方法以及產(chǎn)品檢定方法的改進(jìn)能導(dǎo)致生物制品管理的進(jìn)步。例如，在FDA批準(zhǔn)某一生物制品生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品之前，但在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)之后，該廠家著手改進(jìn)其生產(chǎn)工藝可不必補(bǔ)充進(jìn)行臨床試驗(yàn)，證明其產(chǎn)品的安全性、純度和效力仍符合要求。發(fā)起人可以通過不同類型的分析和功能性試驗(yàn)，在進(jìn)行或不進(jìn)行臨床前動物試驗(yàn)的情況下，證明生產(chǎn)工藝改變前后產(chǎn)品的可比性。如果可比性試驗(yàn)結(jié)果證明生產(chǎn)工藝的改變不影響產(chǎn)品的安全性、同一性、純度和效力，F(xiàn)DA可做出兩種制品具有可比性的決定。FDA注意到，生產(chǎn)廠家可能因各種原因，尋求改進(jìn)某特定產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，包括提高產(chǎn)品質(zhì)量，收率和生產(chǎn)效率等，F(xiàn)DA根據(jù)具體情況審查對生產(chǎn)工藝提出的改進(jìn)，以確定證明產(chǎn)品可比性所必需的資料，包括臨床資料。FDA的評估部分是根據(jù)改變生產(chǎn)的類型和所涉及生物制品的類別。FDA在1990年制定的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)前細(xì)胞因子和生長因子的資料包中指出：在關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn)和提交產(chǎn)品許可證申請時期之間，如生產(chǎn)工藝改變較大，則有必要補(bǔ)充進(jìn)行驗(yàn)證、動物和體外試驗(yàn)，以及或臨床試驗(yàn)。FDA在1994年制定的人用單抗產(chǎn)品生產(chǎn)和檢定考慮要點(diǎn)中，包括了題為“改變生產(chǎn)的有關(guān)問題（證明產(chǎn)品相當(dāng)性productequivalence）”的章節(jié)，F(xiàn)DA在本文對臨床開發(fā)期間生產(chǎn)變化的討論中注意到這種變化的經(jīng)常性。FDA指出證明產(chǎn)品相當(dāng)性可能不需要擴(kuò)大臨床資料，這取決于體外試驗(yàn)、動物試驗(yàn)的類型及資料的質(zhì)量，生產(chǎn)廠家應(yīng)記錄在產(chǎn)品開發(fā)過程中對生產(chǎn)進(jìn)行的所有改進(jìn)，如此生產(chǎn)工藝和對生產(chǎn)的改進(jìn)或許能在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，并確定上市產(chǎn)品與早期臨床試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系。在過去，F(xiàn)DA在可比性資料能夠繼續(xù)保證產(chǎn)品安全、純度及效力（有效性）的情況下，曾批準(zhǔn)了在臨床研究過程中和結(jié)束后對生產(chǎn)進(jìn)行的改進(jìn)。在產(chǎn)生于產(chǎn)品被批準(zhǔn)前后對生產(chǎn)工藝進(jìn)行的更改，包括從中試到全規(guī)模生產(chǎn)的變化，生產(chǎn)設(shè)施從一個法律實(shí)體遷移到另一個實(shí)體，以及生產(chǎn)過程中不同階段的改動，例如發(fā)酵、純化和配制。在所有情況下，F(xiàn)DA的評審員以他們集體的科學(xué)和管理經(jīng)驗(yàn)，做出與相應(yīng)的法律體系和當(dāng)前認(rèn)識相一致的最佳評價。對于產(chǎn)品批準(zhǔn)前生產(chǎn)的改變，F(xiàn)DA認(rèn)為：非臨床實(shí)驗(yàn)室資料，以及為證明產(chǎn)品符合21CFR6012（a）章中所述的安全、純度及效力標(biāo)準(zhǔn)所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)包括生產(chǎn)改變前原產(chǎn)品的臨床資料，這樣，生產(chǎn)廠家可論證原產(chǎn)品與現(xiàn)產(chǎn)品具有可比性。因此，生產(chǎn)廠家可以證明生產(chǎn)改變前后產(chǎn)品的可比性。如果FDA專業(yè)好文檔認(rèn)為生產(chǎn)廠家有能力證明可比性，F(xiàn)DA可批準(zhǔn)廠家實(shí)施這一改變，并不需補(bǔ)充進(jìn)行臨床試驗(yàn)。FDA注意到，生產(chǎn)方法、工藝、質(zhì)檢方法和產(chǎn)品特性的檢定方法的改進(jìn)，使生產(chǎn)廠家有機(jī)會鑒別和評估生產(chǎn)工藝和設(shè)施變化所產(chǎn)生的影響。例如，近年來，分離大分子、產(chǎn)品和有關(guān)工藝的技術(shù)大大提高，生產(chǎn)廠家有能力建立靈敏度高經(jīng)過驗(yàn)證的鑒別產(chǎn)品和生物活性的方法，也有能力對試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的重大差異做出評價，這種能力為FDA在不重復(fù)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的情況下評定產(chǎn)品可比性奠定了基礎(chǔ)。FDA已審查了現(xiàn)行的指導(dǎo)文件，以便澄清本指南與現(xiàn)行文件的潛在的分歧點(diǎn)。FDA并未發(fā)現(xiàn)本指南與原文件有不一致之處。然而，如生產(chǎn)廠家或其他人對先前指南的解釋在某種程度上與現(xiàn)文件不一致，那個指南已被取代。如果在某種程度上，廠家發(fā)現(xiàn)或認(rèn)為原指南關(guān)于生產(chǎn)變化問題的說明不明確，DDA現(xiàn)在明確指出：本文件中闡述的和FDA當(dāng)前采用的可比性指南是FDA對此類產(chǎn)品的現(xiàn)行政策。參見（1983年）干擾素檢測程序：人用研究性干擾素的生產(chǎn)和檢測的考慮要點(diǎn)；（1990年）關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)前細(xì)胞因子資料包（包括生產(chǎn)廠家應(yīng)采用批準(zhǔn)后相同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)用于關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品的參考材料）；以及（1995年）FDA關(guān)于利用中試設(shè)施開發(fā)生產(chǎn)生物制品的指南（中試生產(chǎn)的某些方面應(yīng)與商品化規(guī)模生產(chǎn)相一致的參考資料）。產(chǎn)品可比性試驗(yàn)本指南強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品批準(zhǔn)前后改變生產(chǎn)的可比性試驗(yàn)。對于現(xiàn)行的適用的法律和法規(guī)項(xiàng)下的產(chǎn)品批準(zhǔn)前的生產(chǎn)變化，生產(chǎn)廠家必須在任何許可證或試驗(yàn)用新藥申請中詳細(xì)闡述該變化。FDA敦促廠家在實(shí)施可能影響可比性試驗(yàn)的改變前，向FDA咨詢，以免延誤對申請的審查。生產(chǎn)的改變可能導(dǎo)致某一產(chǎn)品觀察不到的變化。換言之，在以前無資料證明其影響的情況下，產(chǎn)品一種或多種特性有小的改變，對產(chǎn)品的藥理可能無任何影響，也可能產(chǎn)生顯著影響；同樣，在以前無資料證明其影響的情況下，產(chǎn)品的一種或多種特性有大的改變，對產(chǎn)品的藥理可能不產(chǎn)生或產(chǎn)生顯著作用。FDA評價產(chǎn)品可比性最重要的因素是對這些生產(chǎn)改變能否成為影響臨床安全或有效性的重要因素做出預(yù)測。生產(chǎn)廠家應(yīng)詳細(xì)評價生產(chǎn)的改變，對改變后生產(chǎn)的產(chǎn)品與改變前的產(chǎn)品的可專業(yè)好文檔比性進(jìn)行估價?；瘜W(xué)、物理、生物學(xué)試驗(yàn)以及某種情況下所需的其他非臨床資料，應(yīng)作為確定產(chǎn)品可比性的依據(jù)。如果發(fā)起人能夠證明可比性，那么就不需補(bǔ)充進(jìn)行新產(chǎn)品的安全性或有效性臨床試驗(yàn)。FDA將對可比性資料是否足以證明不需補(bǔ)充進(jìn)行臨床試驗(yàn)做出決定。對產(chǎn)品生產(chǎn)所涉及生產(chǎn)工藝的了解，是確定一個適宜的可比性評定計劃的重要內(nèi)容。在確定所需試驗(yàn)類型中，F(xiàn)DA可考慮生產(chǎn)變化的范圍以及發(fā)生變化的生產(chǎn)階段。可比性試驗(yàn)計劃可包括：分析試驗(yàn)、生物試驗(yàn)（體內(nèi)或外）、藥物動力學(xué)和或藥效學(xué)及動物毒性評估以及臨床試驗(yàn)（臨床藥理學(xué)、安全性、有效性）與從分析動物到人類藥物動力學(xué)、藥效學(xué)及臨床安全性、有效性試驗(yàn)相結(jié)合。然而，可比性試驗(yàn)不是一個簡單的由一種特定試驗(yàn)的結(jié)果決定下一級試驗(yàn)的分層系統(tǒng)。事實(shí)上，有時所進(jìn)行的許多實(shí)驗(yàn)是互相補(bǔ)充的。例如，藥物動力學(xué)分析通常能反映出其他類型試驗(yàn)（體外試驗(yàn)）所不能反映的生物學(xué)現(xiàn)象。生產(chǎn)廠家應(yīng)向FDA提供對老產(chǎn)品和合格的新產(chǎn)品進(jìn)行化學(xué)、物理及生物活性并列對比分析的詳細(xì)資料。在可能的情況下，應(yīng)采用經(jīng)全面鑒定的參比標(biāo)準(zhǔn)和成品容器原料。除為充分評估生產(chǎn)改變對產(chǎn)品影響所進(jìn)行的檢定試驗(yàn)外，還應(yīng)進(jìn)行簽發(fā)半成品和成品前的常規(guī)檢定。補(bǔ)加的檢定內(nèi)容通常包括最可能受生產(chǎn)改變影響工序的中間品檢定。生產(chǎn)廠家可進(jìn)行以下試驗(yàn)：A分析試驗(yàn)：分析試驗(yàn)包括化學(xué)和物理兩種檢測，所選擇的試驗(yàn)方法應(yīng)能靈敏地檢測出由于生產(chǎn)工藝改變可能引起差異的全范圍。分析試驗(yàn)的敏感性和幅度是決定補(bǔ)加試驗(yàn)的性質(zhì)和程度的重要因素。這些試驗(yàn)應(yīng)包括對所有生產(chǎn)批的常規(guī)檢定，還應(yīng)包括為充分鑒定產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、同一性，并證明產(chǎn)品批連續(xù)穩(wěn)定性所進(jìn)行的試驗(yàn)，以及適宜的新試驗(yàn)。B生物試驗(yàn)生物試驗(yàn)是發(fā)起人為評定產(chǎn)品活性效力所進(jìn)行的功能性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)還可用于衡量產(chǎn)品的生物學(xué)完整性（如結(jié)構(gòu)正確）并補(bǔ)充其他分析方法。發(fā)起人應(yīng)對這些試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證并規(guī)定產(chǎn)品活性合格的特定范圍。試驗(yàn)可包括適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)（即：細(xì)胞生長、酶活性、抗病毒試驗(yàn)、感染性試驗(yàn)），或用相關(guān)動物進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)：如產(chǎn)品在體內(nèi)的作用機(jī)理是已知的，則生物試驗(yàn)（可能時）應(yīng)反映該活性。應(yīng)考慮到以體內(nèi)和/或體外動物模型預(yù)測對人體的生物學(xué)效應(yīng)。例如疫苗，專業(yè)好文檔發(fā)起人應(yīng)評估所進(jìn)行的試驗(yàn)（如評估免疫原性）與臨床保護(hù)的相關(guān)程度，并將資料報FDA，以便決定在生產(chǎn)改變后是否應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如果某一產(chǎn)品具有多種不完全相關(guān)的活性或其臨床作用機(jī)理未知時，生產(chǎn)廠家有必要考慮進(jìn)行一項(xiàng)以上功能試驗(yàn)。當(dāng)藥物有一種以上劑型，且生產(chǎn)的變動改變了銷售的劑型時，測定各種劑型的生物活性對于估價生產(chǎn)改變造成的影響可能有意義。分析試驗(yàn)和功能試驗(yàn)的綜合檢測精確度和性能對評估產(chǎn)品的主要特性是至關(guān)重要的。發(fā)起人和FDA均應(yīng)對兩種試驗(yàn)?zāi)Ｊ降慕Y(jié)果進(jìn)行評估，以確定需補(bǔ)加試驗(yàn)的范圍。C臨床前動物試驗(yàn)在可比性評估中，除各種體外試驗(yàn)外可用動物進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，以確定藥物動力學(xué)參數(shù)、藥效活性以及毒性終點(diǎn)。既使在產(chǎn)品的分析試驗(yàn)或功能試驗(yàn)未顯示出差異的情況下，可能仍需要用動物的藥物動力學(xué)資料進(jìn)行可比性評估。這是由于分析試驗(yàn)可能對影響藥物動力學(xué)的變化不敏感，并且體外功能試驗(yàn)可能不反映隨時間變化的分布。由于藥物動力學(xué)差異產(chǎn)生的活體內(nèi)暴露差異可能導(dǎo)致治療活性的不同。因此，藥物動力學(xué)的評估通常被認(rèn)為是對功能性試驗(yàn)的補(bǔ)充。然而對于激素來說，體內(nèi)效力試驗(yàn)通常需考慮動物的潛在的藥物動力學(xué)及藥效分布因素。一旦這類激素制品的生物利用率出現(xiàn)疑問時，可能需要用臨床藥學(xué)研究證明其可比性。充分的藥物動力學(xué)測定可包括平行或交叉研究方式，對Cmax，Tmax，AUC和t進(jìn)行測定，在出現(xiàn)對異種蛋白免疫應(yīng)答引起并發(fā)癥的情況下，交叉設(shè)計可能是不適宜的。在另一情況下，發(fā)起人應(yīng)考慮與結(jié)合蛋白及內(nèi)源蛋白的水平有關(guān)的引起并發(fā)癥因素。在動物試驗(yàn)不相關(guān)的情況下，有必要進(jìn)行臨床藥理學(xué)試驗(yàn)以證明可比性。在產(chǎn)品批準(zhǔn)前，生產(chǎn)廠家一般不必要為證明產(chǎn)品的可比性而重復(fù)進(jìn)行對原生產(chǎn)工藝產(chǎn)品做過的全部毒理學(xué)試驗(yàn)。在某些情況下，若免疫原性是安全性的主要問題，僅需進(jìn)行補(bǔ)加的動物試驗(yàn)。補(bǔ)加的毒性試驗(yàn)的必要性和范圍可取決于原產(chǎn)品的安全性情況、生產(chǎn)工藝變化及對產(chǎn)品影響的大小。如產(chǎn)品的治療范圍很窄，或存在特定的不安全因素，如因生產(chǎn)工藝的改變而出現(xiàn)分析試驗(yàn)檢測不到的毒性雜質(zhì)或外源因子，可能需進(jìn)行補(bǔ)加試驗(yàn)。D臨床試驗(yàn)專業(yè)好文檔臨床試驗(yàn)包括人藥理學(xué)試驗(yàn)、免疫原性、安全性及/或效力試驗(yàn)。雖然可比性試驗(yàn)可包括某些形式的臨床效力試驗(yàn)，但通常可比性試驗(yàn)不包括效力試驗(yàn)，F(xiàn)DA可根據(jù)這類可比性資料，決定是否有必要進(jìn)行補(bǔ)加的臨床效力試驗(yàn)。從總體上講，有必要進(jìn)行人體的藥理學(xué)試驗(yàn)，以評估生產(chǎn)改變可能對產(chǎn)品藥物動力學(xué)或藥效學(xué)（即：產(chǎn)品配方的改變）的影響。一旦生產(chǎn)工藝的改變引起產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和/或生物活性的差異，并/或?qū)е滤幬飫恿W(xué)模式的改變，而這些差異能潛在影響產(chǎn)品安全性、純度、或效力，在這種情況下，一般可能需要進(jìn)行補(bǔ)加的臨床試驗(yàn)，以評估產(chǎn)品的安全性和效力。除此之外，如分析試驗(yàn)和其他臨床前試驗(yàn)的靈敏度及廣度不足以檢測出此類差異時，則有必要進(jìn)行補(bǔ)加的臨床試驗(yàn)。E補(bǔ)充考慮就可比性試驗(yàn)而論，如果半成品藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化，生產(chǎn)廠家一般應(yīng)進(jìn)行深入的分析試驗(yàn)，并輔之以功能試驗(yàn)。此類變化包括：生產(chǎn)廠地的變遷；細(xì)胞或菌毒種的改變，包括主細(xì)胞庫的變更；發(fā)酵及分離或提純中的變化。在某些情況下。還需要補(bǔ)充藥理學(xué)資料或生物應(yīng)答資料（如：疫苗的抗體滴度）。關(guān)于成品的變化，例如貯存容器的改變、劑型（如：由溶液改為重溶凍干粉或分裝場地的變遷，則需要提供簽發(fā)成品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的對比資料及產(chǎn)品穩(wěn)定性資料。但是，如成品的配制發(fā)生改變時，需進(jìn)行比較藥物動力學(xué)試驗(yàn)或其他類型的試驗(yàn)。由于任一生產(chǎn)工藝的改變及任一種產(chǎn)品均牽連著產(chǎn)品的安全性、同一性、純度及效力問題，因此，生產(chǎn)廠家應(yīng)在制定可比性試驗(yàn)計劃時，考慮到生產(chǎn)工藝改變的類別、產(chǎn)品開發(fā)的階段及臨床特征（如：患者人群，臨床終點(diǎn)、用藥途徑，劑量反應(yīng)曲線的斜率、療程及持續(xù)時間）。中間品和成品檢定的重點(diǎn)應(yīng)集中在受到工藝改變影響的工序。生產(chǎn)廠家應(yīng)對改進(jìn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供產(chǎn)品批的認(rèn)證資料。適宜的工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨著工藝改變性質(zhì)的不同而異。生產(chǎn)廠家是否有能力利用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏的檢驗(yàn)方法，證明產(chǎn)品的同一性、結(jié)構(gòu)、生物學(xué)活性及臨床藥理，為確定是否不重復(fù)臨床效力試驗(yàn)證明產(chǎn)品的可比性奠定了基礎(chǔ)。IV產(chǎn)品可比性文件此可比性文件描述了可由許可證申請者、已獲許可證人員、研究用新藥發(fā)起人采納的試驗(yàn)，描述了FDA為決定證明產(chǎn)品安全性、純度、效力有效性的必專業(yè)好文檔要的資料種類應(yīng)進(jìn)行的試驗(yàn)。FDA應(yīng)決定必要的不同類型的可比性試驗(yàn)的范圍，例如：在某些情況下，F(xiàn)DA可決定無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。又如，F(xiàn)DA可根據(jù)可比性資料，決定有必要進(jìn)行臨床效力試驗(yàn)。為提高對申報產(chǎn)品的復(fù)查和審批效率，F(xiàn)DA鼓勵產(chǎn)品的申請者及研究用新藥的發(fā)起人在實(shí)施改變生產(chǎn)工藝前和產(chǎn)品批準(zhǔn)前，就改變事宜向FDA咨詢。申請者可向FDA提供以下資料：生產(chǎn)改變的描述，所進(jìn)行的相應(yīng)的可比性試驗(yàn)研究，可比性試驗(yàn)資料，許可證新藥申請的證明文件，研究用新藥或許可證/新藥申請的修訂，及研究用新藥的效果。對于生物制品而言，F(xiàn)DA要求申請者應(yīng)依照21CFR60112或21CFR3147（g）章節(jié)中的規(guī)定及FDA有關(guān)應(yīng)報告的改變的指南提交生產(chǎn)改變資料。在21CFR601，12一章中，描述了申請者應(yīng)向FDA報告的改變的內(nèi)容，以及在產(chǎn)品批準(zhǔn)前需報告的改變，F(xiàn)DA擬建議修訂此規(guī)定。生產(chǎn)廣家應(yīng)在決定提交報告時，參考現(xiàn)行的規(guī)定以及任何適宜的指南。在各種情況下，均應(yīng)準(zhǔn)備好適當(dāng)?shù)牟牧?，以便使FDA的評審員和調(diào)查員對改變的類型、改變所處的生產(chǎn)階段及涉及的產(chǎn)品有所了解。這種資料包括非臨床及臨床試驗(yàn)的有效證明文件，不同的產(chǎn)品及改變所處的不同生產(chǎn)階段的證明文件應(yīng)不同。V，結(jié)論如果提交FDA的可比性資料可證明產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝改變后的安全性、純度及效力/有效性，F(xiàn)DA可決定該生物制品（包括規(guī)定為生物制品或藥品的治療用生物技術(shù)產(chǎn)品）生產(chǎn)廠家可以執(zhí)行生產(chǎn)工藝的改變，并且無需進(jìn)行補(bǔ)加的臨床效力試驗(yàn)。血液制品生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量保證專業(yè)好文檔（FDA，1995，7）目的本指南旨在協(xié)助血液及血液成分生產(chǎn)設(shè)施（包括血庫、輸血站及血漿單采中心在與公認(rèn)的質(zhì)量保證原則及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）相符的前提下制訂質(zhì)量保證（QA）體系。范圍本指南提供的有關(guān)程序和規(guī)范的一般信息可能對血液機(jī)構(gòu)制訂及執(zhí)行質(zhì)量保證體系有幫助。由于藥品、食品管理局正在修訂21CFR1090（b）文件，本文件末在21CFR1090（b）授權(quán)下頒布，本文件盡管被稱作指南，但并不具有強(qiáng)制性以及不提供或授予任何權(quán)力、特權(quán)，也不受益于任何人。血液機(jī)構(gòu)可以遵照本指南，也可以使用本綱要求提供的其它程序，血液制品生產(chǎn)設(shè)施可以與管理機(jī)構(gòu)深入探討該問題，以防止在藥品食品管理局不能接受的活動上浪費(fèi)資源。用于預(yù)防、治療、處置人類疾病或創(chuàng)傷的血液及血液成分屬于公共衛(wèi)生法351項(xiàng)下（42U.SC262）管理的生物制品。同樣，意在用于診斷、治療、緩解、處置或預(yù)防人類疾病的血液及血液成分分屬于聯(lián)邦食品、藥品及化妝品（FDC）法（21USC321（g）201（g）項(xiàng)下定義的藥品范疇。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）（B）項(xiàng)下陳述，如果“制造商在加工、包裝及貯存過程中所使用的設(shè)施、方法或控制標(biāo)準(zhǔn)其操作及管理過程與保證該藥品符合FDC法要求所制訂的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相悖時”則該藥品應(yīng)定為假冒藥品。因?yàn)檠杭把撼煞衷贔DC法中屬藥品?，F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中21CFR項(xiàng)下的210及211部分均適用于它。此外，F(xiàn)DA在21CFR項(xiàng)下606部分內(nèi)還頒布了適用于血液及血液成分的CGMP規(guī)定。本指南意圖將21CFR項(xiàng)下600至680，210至211部分與適用的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合一起。210.2項(xiàng)下要求210至226，600至680部分的規(guī)程應(yīng)當(dāng)視為補(bǔ)充，不可互為替代。當(dāng)不能遵守210至226，600至680應(yīng)用規(guī)程時，則特別適用于該藥品的法規(guī)應(yīng)當(dāng)被采用并替代通則。有關(guān)21CFR項(xiàng)下互為補(bǔ)充的210至211，600至680部分的例證見附錄A，本指南視需要而定期修改。血液制品生產(chǎn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到在1988年的臨床實(shí)驗(yàn)室改良修正案下（CCLA），凡是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測的血液機(jī)構(gòu)包括血庫、輸血站、血漿單采中心還必須遵守42CFR項(xiàng)下493部分的應(yīng)用規(guī)程，這些規(guī)程自1992年9月1日起正式生效，它確定了實(shí)驗(yàn)人員、質(zhì)量控制、專業(yè)好文檔資格審核，病人檢測管理以及建立在實(shí)驗(yàn)復(fù)雜性和病人危險因素基礎(chǔ)上的質(zhì)量保證等項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。前言一般來講，美國是世界上最安全的血液供應(yīng)國家之一，這主要由于對獻(xiàn)血員及血液制品質(zhì)量制訂并執(zhí)行了相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。自1983年起，進(jìn)